潘辰慧,張順先,張少言,邱磊,周偉,吳顯偉,吳定中,張惠勇,肖和平,鹿振輝*
1上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院呼吸疾病研究所,上海 200032;2同濟大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院結(jié)核科,上海 200433
耐多藥肺結(jié)核(multi-drug resistant pulmonary tuberculosis,MDR-PTB)已成為全球性的公共衛(wèi)生問題,嚴(yán)重威脅2035年“終止結(jié)核病流行”目標(biāo)的實現(xiàn)[1]。2020 年世界衛(wèi)生組織(world health organization,WHO)報告全球新增肺結(jié)核病患者580 萬例,其中6.3%為MDR-PTB 或利福平耐藥肺結(jié)核(rifampicin resistant tuberculosis,RR-PTB)[1]。2020 年我國新增耐藥結(jié)核病1.63 萬例,其中約77%的RR-PTB 病例為MDR-PTB[2]。MDR-PTB 存在診斷率低、診斷延遲、療程長、治療費用高、藥物不良反應(yīng)多、患者依從性差等諸多臨床難題[3-6],嚴(yán)重影響治療結(jié)果,導(dǎo)致其治療失敗率較高,病死率達(dá)12.60%~15.13%[7-10]。2020 年全球MDR-PTB 患者中接受治療者僅占32%,且平均治愈率僅為50%~75%[7-9,11-13],而我國治療成功率為49.5%~68%[14-16]。雖然近年來結(jié)核病的快速診斷和新藥研究均取得了顯著進(jìn)展[17],但僅少數(shù)國家MDR-PTB 患者治療成功率顯著提高。我國是MDRPTB的高負(fù)擔(dān)國家之一,疫情形勢較為嚴(yán)峻,MDRPTB 的廣泛傳播給我國結(jié)核病防控工作帶來了巨大挑戰(zhàn)。評估影響MDR-PTB治療結(jié)局的危險因素,有助于臨床醫(yī)師早期識別預(yù)后較差的MDR-PTB 患者,盡早改進(jìn)治療方案,促進(jìn)其治愈率和生活質(zhì)量的提高。
1.1 研究對象 選取2013年1月-2017年12月就診于全國23個省(市)的22個結(jié)核病哨點醫(yī)院(重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心、麗水市中醫(yī)院、云南省傳染病醫(yī)院、新疆維吾爾自治區(qū)胸科醫(yī)院、天津海河醫(yī)院、西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院、上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院、陜西省結(jié)核病防治研究所、濰坊市呼吸疾病醫(yī)院、內(nèi)蒙古第四人民醫(yī)院、沈陽市胸科醫(yī)院、江西省胸科醫(yī)院、南京市第二人民醫(yī)院、吉林省結(jié)核病醫(yī)院、長沙市中心醫(yī)院、武漢市肺科醫(yī)院、新鄉(xiāng)醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院、河北省胸科醫(yī)院、貴陽市公共衛(wèi)生救治中心、福州市肺科醫(yī)院、北京市胸科醫(yī)院、合肥市傳染病醫(yī)院)和1個三級綜合醫(yī)院(深圳市人民醫(yī)院)并被確診為MDR-PTB的患者332例進(jìn)行回顧性隊列分析。332 例患者中男226 例,女106例,年齡(39.0±14.0)歲。MDR-PTB 的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2009)》[18]。本研究方案經(jīng)上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查批準(zhǔn)(批準(zhǔn)文號:2012LCSY033)。納入研究的MDR-PTB患者均簽署知情同意書。
1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn):①入組時痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽性;②痰結(jié)核分枝桿菌藥敏試驗(drug sensitivity test,DST)結(jié)果顯示對異煙肼、利福平同時耐藥;③年齡18~70 歲,性別不限;④對本研究方案知情同意。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):①體外藥敏試驗結(jié)果為單一耐藥(利福平或異煙肼)、前廣泛耐藥肺結(jié)核或廣泛耐藥肺結(jié)核;②患精神疾病不能配合治療;③妊娠期、準(zhǔn)備妊娠或哺乳期女性;④因其他疾病存在生存風(fēng)險,不能完成治療;⑤病例資料不全,合規(guī)性差;⑥拒絕簽署知情同意書。
1.3 方法
1.3.1 結(jié)核桿菌培養(yǎng)及體外藥敏試驗 以實驗室痰涂片和結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)檢測結(jié)果作為主要診斷依據(jù)及分組指標(biāo)。參照《WHO耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南——2008 年緊急修訂版》[19],采用羅氏培養(yǎng)法篩選受試者,培養(yǎng)陽性者進(jìn)行菌種鑒定,鑒定為結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群者使用比例法DST 進(jìn)行體外藥物敏感性試驗,明確對異煙肼(isoniazid,INH)、利福平(rifampicin,R)同時耐藥,同時檢測其對乙胺丁醇(ethambutol,EMB)、鏈霉素(streptomycin,SM)、卡那霉素(kanamycin,Km)、氧氟沙星(ofoxacin,Ofx)、對氨基水楊酸(P-aminosalicylic acid,PAS)、吡嗪酰胺(pyrazinamide,PZA)等藥物的敏感性。收集研究對象治療前(第0 個月)及治療第1、2、3、6、9、12 個月末的痰涂片和痰培養(yǎng)(羅氏培養(yǎng)法)檢測結(jié)果。
1.3.2 痰標(biāo)本 在醫(yī)務(wù)人員指導(dǎo)下留取痰標(biāo)本,為患者深呼吸后由肺部深處咳出的分泌物,標(biāo)本量為3~5 ml。痰標(biāo)本的質(zhì)量界定參照《中國結(jié)核病防治規(guī)劃實施工作指南(2008版)》[20]。痰涂片操作參考《中國結(jié)核病防治規(guī)劃·痰涂片鏡檢標(biāo)準(zhǔn)化操作及質(zhì)量保證手冊》[21],采用萋爾-尼爾遜抗酸染色法。痰涂片菌濃度分級標(biāo)準(zhǔn)如下:(1)抗酸桿菌陰性,連續(xù)觀察300 個不同視野,未發(fā)現(xiàn)抗酸桿菌;(2)抗酸桿菌陽性,抗酸桿菌數(shù)為1~8 條/300 個視野;(3)抗酸桿菌陽性(+),3~9 條/100 個視野,連續(xù)觀察300 個視野;(4)抗酸桿菌陽性(++),1~9 條/10 個視野,連續(xù)觀察100 個視野;(5)抗酸桿菌陽性(+++),每個視野1~9條;(6)抗酸桿菌陽性(++++),每個視野≥10條。
1.3.3 治療方案 參考《WHO耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南——2008年緊急修訂版》[19]制定治療方案(6Am-Lfx-P-Z-Pto,18Lfx-P-Z-Pto),服用劑量、頻次等參考指南要求;部分患者因為嚴(yán)重不良反應(yīng)等原因,可適當(dāng)調(diào)整藥品劑量。標(biāo)準(zhǔn)長療程方案治療完成后進(jìn)行為期2年的隨訪。
1.3.4 藥物不良反應(yīng)監(jiān)測 收集患者的嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)事件,治療過程中每個月行血常規(guī)、肝腎功能、尿常規(guī)等檢查。
1.3.5 CT 圖像分析評估 MDR-PTB 患者在治療前(第0個月)及治療第6、12個月各進(jìn)行1次CT檢查隨訪,連續(xù)觀察肺內(nèi)病變的轉(zhuǎn)歸和進(jìn)展趨勢。采用遞進(jìn)讀片法(主要觀察吸收好轉(zhuǎn)病變)和倒溯性讀片法(主要觀察不可逆損傷病變)相結(jié)合的方法,了解諸病灶的演變特點。由3 名副高級或以上職稱的放射科醫(yī)師集中閱片,意見不一致時,以多數(shù)意見作為最終判定結(jié)論。影像學(xué)觀察內(nèi)容:病變范圍、空洞(包括空洞數(shù)量、空洞累及肺葉數(shù)、空洞壁最大厚度、空洞最大內(nèi)徑、空洞壁類型、空洞累及單側(cè)肺還是雙側(cè)肺、空洞內(nèi)壁是否光滑、空洞是否伴液平、空洞壁是否有鈣化、空洞周圍是否有衛(wèi)星病灶)、支氣管病變(包括支氣管是否有擴張、支氣管管壁有無增厚、管腔有無狹窄、支氣管有無閉塞)、肺實變、肺不張、毀損肺、樹芽征、肺門及縱隔淋巴結(jié)腫大、肺氣腫、胸腔積液、胸膜增厚、肺內(nèi)鈣化灶。
1.3.6 治療轉(zhuǎn)歸評估 在療程末MDR-PTB的定義和患者的治療轉(zhuǎn)歸(治愈、完成治療、成功治療、丟失、死亡)參照WHO 發(fā)布的《結(jié)核病定義和報告框架——2013年修訂版》[22]的標(biāo)準(zhǔn)。(1)初治患者:指從未使用過抗結(jié)核藥物或使用抗結(jié)核藥物不超過1個月或首次行標(biāo)準(zhǔn)化療方案規(guī)律用藥而未滿療程,且從未登記過的肺結(jié)核患者。(2)復(fù)治患者:指使用抗結(jié)核藥物治療≥1 個月或初治失敗和復(fù)發(fā)的患者,包括復(fù)發(fā)、初治失敗、復(fù)治失敗、初治2 個月末痰涂片陽性和其他(指由于既往治療情況不明,不能歸屬到上述復(fù)發(fā)等5個類別中的患者)。(3)治愈:按照國家指南完成治療療程,不存在治療失敗的證據(jù),且強化期后間隔至少30 d連續(xù)3次或3次以上培養(yǎng)陰性。(4)完成治療:按照國家指南完成治療療程,不存在治療失敗的證據(jù),但沒有證據(jù)顯示強化期后間隔至少30 d 連續(xù)3 次或者3 次以上培養(yǎng)陰性。(5)治療失?。河捎谝韵略蚪K止治療或需要永久性地更改治療方案中至少2 種抗結(jié)核藥物,包括強化期結(jié)束后沒有出現(xiàn)陰轉(zhuǎn),或陰轉(zhuǎn)后又發(fā)生細(xì)菌學(xué)檢測結(jié)果逆轉(zhuǎn),或證據(jù)顯示對氟喹諾酮類藥物或二線注射劑產(chǎn)生獲得性耐藥,或產(chǎn)生藥物不良反應(yīng)。(6)死亡:治療過程中因為任何原因死亡。(7)失訪:治療中斷連續(xù)2 個月或以上。(8)轉(zhuǎn)診:患者轉(zhuǎn)診到其他醫(yī)療機構(gòu)或不知治療轉(zhuǎn)歸。(9)治療成功:包括治愈和完成治療。
1.4 數(shù)據(jù)收集 由經(jīng)過培訓(xùn)的專業(yè)研究人員從MDR-PTB患者的CRF表中詳細(xì)收集臨床和微生物學(xué)數(shù)據(jù),包括患者基本情況[如年齡、性別、身高、體重指數(shù)(body mass index,BMI)、職業(yè)、教育水平、吸煙史、飲酒史、婚姻狀況、居住地、病例來源等]、病史資料[基礎(chǔ)疾病(包括糖尿病、高血壓、慢性阻塞性肺疾病等呼吸系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤等),有無吸毒史,是否感染HIV/AIDS,是否出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶等異常,是否出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng),是否出現(xiàn)咯血等]、影像學(xué)資料(包括是否有空洞及病變范圍、是否累及雙肺、空洞數(shù)量及大小、是否合并肺外結(jié)核等)、微生物學(xué)資料(痰培養(yǎng)是否轉(zhuǎn)陰、痰涂片菌濃度)和治療相關(guān)資料(包括治療是否為復(fù)治、既往是否有過不規(guī)則治療、治療結(jié)局等)。
1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用Excel 2020 軟件建立數(shù)據(jù)庫,采用SPSS 28.0 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料符合正態(tài)分布時以xˉ±s表示,組間比較采用t檢驗;計量資料為偏態(tài)分布時則以M(Q1,Q3)表示,組間比較采用Wilcoxon 秩和檢驗。計數(shù)資料采用構(gòu)成比或率(%)表示,組間比較采用χ2檢驗。使用非條件多因素 logistic 回歸模型分析MDR-PTB治療結(jié)局的影響因素,變量選擇采用逐步法,剔除和入選的標(biāo)準(zhǔn)均為α=0.05。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
2.1 MDR-PTB 患者的一般情況和治療結(jié)果 332 例MDR-PTB 患者的身高為(168.4±7.8) cm,體重為(57.9±10.1) kg,吸煙126例(38.0%),居住地區(qū)為農(nóng)村192例(57.8%),已婚234例(70.5%),教育水平為初中及以下203例(61.1%);結(jié)核病(tuberculosis,TB)病程(從TB 初診到接受MDR-PTB 治療的時間)為440.5(131.0,1515.0) d,MDR-PTB病程(從MDR-PTB初診到治療的時間)為35.5(17.3,82.8) d;初治185 例(55.7%),不規(guī)則治療69 例(20.8%);合并糖尿病15例(4.5%),合并慢性阻塞性肺疾病25例(7.5%),合并惡性腫瘤3 例(0.9%);痰涂片菌濃度≥+++者116 例(34.9%);入組治療前肺部有空洞者195 例(58.7%),其中空洞數(shù)量≥3個者56例(16.9%)。
332 例MDR-PTB 中,治愈188 例(56.63%),治療完成8 例(2.41%),治療失敗76 例(22.89%),失訪33例(9.94%),死亡12 例(3.61%),轉(zhuǎn)診15 例(4.52%)。最終治療成功196例(59.04%,圖1)。
圖1 本研究納入與排除的耐多藥肺結(jié)核(MDR-PTB)患者及治療結(jié)果流程圖Fig.1 Flowchart of inclusion and exclusion of MDR-PTB patients and their treatment outcomes in this study
2.2 MDR-PTB 預(yù)后的影響因素分析 納入MDRPTB 患者的社會人口學(xué)特征、生活習(xí)慣、疾病相關(guān)情況、臨床表現(xiàn)等42 個變量,單因素分析結(jié)果顯示,與MDR-PTB 治療結(jié)局有關(guān)聯(lián)(P<0.05)的變量包括年齡(χ2=14.129,P<0.001)、 體重(χ2=6.24,P=0.012)、TB 病程(從TB 初診到接受MDR-PTB 治療的時間間隔)(χ2=6.349,P=0.012)、MDR-PTB 病程(從MDR-PTB 初診到治療的時間間隔)(χ2=11.353,P=0.001)、不規(guī)則治療(χ2=22.648,P<0.001)、復(fù)治(χ2=8.79,P=0.003)、第2 個月末痰培養(yǎng)(χ2=7.799,P=0.005)、第3 個月末痰培養(yǎng)(χ2=36.212,P<0.001)、第6 個月末痰培養(yǎng)(χ2=20.817,P<0.001)、第9 個月末痰培養(yǎng)(χ2=5.917,P=0.015)、第12 個月末痰培養(yǎng)(χ2=7.279,P=0.007)、治療前空洞數(shù)量≥3 個(χ2=4.398,P=0.036)、第6 個月末空洞閉合(χ2=9.391,P=0.002)(表1)。
表1 MDR-PTB患者治療結(jié)果影響因素的單因素分析[例(%)]Tab.1 Univariate analysis of prognostic factors in MDR-PTB patients [n(%)]
將上述單因素分析結(jié)果中P<0.05 的變量納入多因素分析,包括年齡、體重、TB 病程、MDR-PTB病程、不規(guī)則治療、復(fù)治、治療前空洞數(shù)量≥3 個、第2個月末痰培養(yǎng)、第3個月末痰培養(yǎng)、第6個月末痰培養(yǎng)、第9 個月末痰培養(yǎng)、第12 個月末痰培養(yǎng)、第6個月末空洞閉合。變量賦值見表2。
表2 MDR-PTB患者治療結(jié)果影響因素的多因素分析賦值Tab.2 Multifactorial assignment table of prognostic factors in MDR-PTB patients
多因素logistic 回歸分析結(jié)果顯示,年齡、MDRPTB病程、不規(guī)則治療、治療前空洞、第3個月末痰培養(yǎng)、第6個月末空洞閉合情況是影響MDR-PTB 患者治療結(jié)局的重要因素(P<0.05,表3);其中年齡≥50歲、MDR-PTB病程≥1年、不規(guī)則治療、治療前有空洞、第3個月末痰培養(yǎng)陽性是MDR-PTB 患者治療失敗的預(yù)測因素,第6 個月末空洞閉合是MDR-PTB患者治療成功的預(yù)測因素。
表3 MDR-PTB患者治療結(jié)果影響因素的多因素logistic回歸分析Tab.3 Multivariate logistic regression analysis of prognostic factors in MDR-PTB patients
整體多因素分析判斷MDR-PTB患者預(yù)后的受試者工作曲線下面積為0.866(95%CI 0.818~0.914)。各預(yù)測因素的曲線下面積分別為:年齡0.617(95%CI 0.540~0.694), MDR-PTB 病程0.568(95%CI0.489~0.647),不規(guī)則治療0.633(95%CI 0.555~0.710),治療前有無空洞0.587(95%CI 0.513~0.661),第3個月末痰培養(yǎng)0.703(95%CI 0.637~0.769),第6 個月空洞閉合0.603(95%CI 0.529~0.676,圖2)。
圖2 MDR-PTB治療結(jié)局預(yù)測的ROC曲線Fig.2 ROC curves of MDR-PTB treatment outcome predictive model
MDR-PTB是我國結(jié)核病防控工作中面臨的艱巨挑戰(zhàn),對公眾健康危害較大。本研究通過評估MDR-PTB 患者治療轉(zhuǎn)歸的影響因素,建立基于多個變量的預(yù)測模型,準(zhǔn)確率可達(dá)85%以上,具有一定的應(yīng)用價值。本研究結(jié)果顯示,治療期間痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰延遲是早期識別MDR-PTB患者預(yù)后不良的關(guān)鍵指標(biāo)之一;此外,胸部CT動態(tài)征象變化顯示,在治療第6個月末空洞未閉合是治療失敗的重要預(yù)測因素。
本研究結(jié)果顯示,第3 個月末痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)預(yù)測MDR-PTB患者治療結(jié)局的準(zhǔn)確度較高。目前,病原學(xué)檢查是MDR-PTB診斷及治療轉(zhuǎn)歸、疾病復(fù)發(fā)評價的主要手段[23],在MDR-PTB的監(jiān)測中發(fā)揮著重要作用,痰菌轉(zhuǎn)陰被認(rèn)為是失去傳染性的一個可靠指標(biāo);患者治療隨訪過程中的痰菌改變是預(yù)測治療轉(zhuǎn)歸的重要指標(biāo),定期的痰培養(yǎng)監(jiān)測對于早期發(fā)現(xiàn)治療失敗的MDR-PTB 患者至關(guān)重要[24]。Gadallah 等[25]報道痰培養(yǎng)延遲轉(zhuǎn)化時間為2 個月或更長時間是治療失敗的預(yù)測因素。本研究結(jié)果還顯示,痰培養(yǎng)的預(yù)測能力高于痰涂片,提示痰培養(yǎng)法檢出耐藥結(jié)核分枝桿菌的能力高于痰涂片法;在MDR-PTB患者開始用藥后,耐藥結(jié)核分枝桿菌的活性降低,此時容易出現(xiàn)痰培養(yǎng)陰性而痰涂片陽性的現(xiàn)象,這往往預(yù)示良好的治療結(jié)局。
影像學(xué)檢查在評價肺結(jié)核病變范圍、嚴(yán)重程度等方面可發(fā)揮重要作用。本研究顯示CT征象可在一定程度上預(yù)測MDR-PTB的治療結(jié)局,治療前有無空洞和第6個月末空洞閉合程度都能預(yù)測MDR-PTB 的結(jié)局,提示初篩時和第6個月末是影像學(xué)評價MDRPTB患者治療轉(zhuǎn)歸較好時間節(jié)點,這也提示CT檢查對MDR-PTB患者治療結(jié)果具有重要預(yù)測價值,與其他研究結(jié)果基本一致[26]。有研究顯示MDR-PTB患者治愈組與治療失敗組的CT征象評分在療程第2個月開始出現(xiàn)差異,且在此后的所有治療階段均有差異[27]。本研究顯示,第6 個月末時未閉合空洞多屬于厚壁空洞,而厚壁空洞患者更容易治療失敗,其機制可能為厚壁有屏障作用,可顯著減少抗結(jié)核藥物的滲透,同時空洞周圍血管少,缺乏血供,通過血流向空洞內(nèi)滲透的抗結(jié)核藥物量更少,空洞壁血藥濃度維持在較低水平,難以有效抑菌及殺菌??斩磧?nèi)大量隱匿的MTB得以存活,從而使空洞內(nèi)反復(fù)持續(xù)排菌,導(dǎo)致MDR-PTB 患者的療程增加,復(fù)發(fā)率、耐藥性和治療失敗率增高[27]。但也有研究顯示,MDR-PTB患者是否獲得治愈與初始影像學(xué)特征并無關(guān)聯(lián),這可能是由于化療效果與化療方案、依從性、耐受性以及是否伴有喹諾酮類或氨基糖苷類藥物耐藥有關(guān);同時,隨著抗結(jié)核新藥如貝達(dá)喹啉、德拉馬尼、利奈唑胺等應(yīng)用于臨床,治療成敗更取決于患者對這些藥物的耐受性、依從性及是否耐藥等因素[27]。
MDR-PTB患者治療轉(zhuǎn)歸的影響因素在不同地區(qū)的研究報道中存在較大差異。我國學(xué)者Liu等[28]報道吸煙、飲酒或痰涂片級別是MDR-PTB治療效果的影響因素。本研究顯示,年齡較大、不規(guī)則治療、從MDR-PTB初診到治療的時間間隔等是影響MDR-PTB治療轉(zhuǎn)歸的因素。印度的一項回顧性隊列研究顯示,影響MDR-PTB 治療效果的危險因素有藥物不良反應(yīng)、BMI<18 kg/m2、強化期與持續(xù)期的不規(guī)則用藥、肺空洞、更長的持續(xù)時間等;一些社會經(jīng)濟因素也與MDR-PTB治療失敗有關(guān),如受教育水平低、收入低、酗酒、失業(yè)和缺乏醫(yī)療保險[26]。Alemu 等[7]報道,HIV 狀態(tài)、是否存在非HIV 并發(fā)癥或合并感染、臨床并發(fā)癥、肺外受累、BMI<18.5 kg/m2、貧血、治療延遲是治療結(jié)果不良的預(yù)測因素。
本研究存在一定局限性:(1)為觀察性研究,收集到的研究對象信息和實際情況可能存在偏差,導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)偏倚;(2)亞組分析時由于某些亞組的樣本量較少,導(dǎo)致異質(zhì)性較高,結(jié)果可能存在偏倚。未來將繼續(xù)擴大樣本量,以減少偏倚,使所得結(jié)果更加準(zhǔn)確,為臨床提供可靠性更高的循證依據(jù)。
綜上所述,本研究結(jié)果顯示,年齡、MDR-PTB患者確診后到納入治療的時間、第3 個月末痰培養(yǎng)結(jié)果、治療前有無空洞等是MDR-PTB治療轉(zhuǎn)歸的主要影響因素,臨床醫(yī)師可據(jù)此早期鑒別并采取有針對性的個體化措施,促進(jìn)精準(zhǔn)治療,提升患者的治愈率,為MDR-PTB的防控提供技術(shù)支撐。