賈欽堯,宋珊,楊麗霞,王濤
1川北醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院,四川 南充 637000;2川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院呼吸與危重癥科,四川 南充 637000;3川北醫(yī)學(xué)院第二臨床學(xué)院/南充市中心醫(yī)院呼吸與危重癥科,四川 南充 637000;4中國科學(xué)院大學(xué)深圳醫(yī)院(光明)呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,廣東 深圳,518106
慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)為臨床常見的以持續(xù)性呼吸道癥狀及氣流受限為表現(xiàn)的呼吸系統(tǒng)疾病[1]。慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)是指出現(xiàn)超越日常狀況的持續(xù)惡化且需改變常規(guī)用藥的COPD[2-3]。肺血栓栓塞癥(pulmonary thrombo embolism,PTE)系指來自靜脈系統(tǒng)或右心的血栓致肺動脈或其分支阻塞所引起的疾病。AECOPD 患者因長期缺氧而致血紅蛋白水平和血液黏度升高,同時因其日常活動量下降、靜脈淤滯而易出現(xiàn)血栓形成,血栓脫落后可沿靜脈血管流動而導(dǎo)致PTE 的發(fā)生[4]。AECOPD 患者并發(fā)PTE 的臨床表現(xiàn)特異性不強,易發(fā)生漏診[5]。CT 肺動脈造影是PTE診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”,但因其檢測費用高、設(shè)備價格高昂而難以在基層醫(yī)院普及,且該方法對段以下血栓栓塞、微栓塞、原位血栓形成的診斷率較低。因此,分析AECOPD 患者并發(fā)PTE 的危險因素對于其早期診斷具有重要意義[6-7]。本研究在多因素分析的基礎(chǔ)上構(gòu)建預(yù)測模型,旨在為AECOPD患者并發(fā)PTE的早期診斷提供可行的技術(shù)方案。
1.1 一般資料 選擇2019年1月-2021年12月在川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院就診的426 例AECOPD 患者進行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合AECOPD 的診斷[8];(2)在該院行CT 肺動脈造影檢查;(3)相關(guān)的臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)在AECOPD確診前已患有PTE;(2)合并支氣管哮喘、間質(zhì)性肺疾病等其他肺部疾?。?3)合并其他血栓相關(guān)性疾??;(4)入組前接受過抗凝治療。將426例患者以6∶4的比例分為模型組256例,驗證組170例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05,表1),具有可比性。
表1 兩組AECOPD患者一般資料比較Tab.1 Comparison of general data between the AECOPD patients in model group and validation group
1.2 方法
1.2.1 收集可能影響AECOPD 患者并發(fā)PTE 的因素 (1)患者一般情況:性別、年齡、病程、巴氏指數(shù)評分、并發(fā)癥(糖尿病、高血壓病、肺動脈高壓、右心功能不全、惡性腫瘤、腦血管意外)、吸煙指數(shù)、下肢腫脹、臥床時間、近1 個月骨折史。(2)入院時檢測指標(biāo):動脈血氣分析指標(biāo)[動脈血二氧化碳分壓(arterial partial pressure of carbon dioxide,PaCO2)、吸氧濃度、動脈血氧分壓(arterial partial pressure of oxygen,PaO2)]、凝血/纖溶指標(biāo)[凝血酶原時間(prothrombin time,PT)、活化部分凝血酶原時間(active partial thromboplastin time,APTT)、纖維蛋白原(fibrinogen,F(xiàn)IB)、D-二聚體]、CD4+/CD8+T 細胞比值、C 反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、GOLD分級、下肢深靜脈血栓。
其中,巴氏指數(shù)評分表為臨床常用的日常生活能力評估指標(biāo),該評分表包含10 個項目,總分100分,得分越低提示日常生活能力障礙越明顯[9]。吸煙指數(shù)=每日吸煙支數(shù)×吸煙年數(shù)。臥床時間≥3 d 指連續(xù)3 d 以上臥床時間≥12 h[10]。肺動脈高壓指靜息狀態(tài)下右心導(dǎo)管測量平均壓≥25 mmHg。右心功能采用二維超聲進行檢查,符合以下項目中的1 項即可判斷為右心功能不全:(1)三尖瓣環(huán)收縮期位移(tricuspid annular plane systolic excursion, TAPSE)<16 mm;(2)組織多普勒三尖瓣環(huán)的收縮期峰值速度(S')<10 cm/s;(3)右心室面積變化分?jǐn)?shù)(right ventricular fractional area change,RVFAC)<35%。
1.2.2 PTE 的診斷 參照《急性肺血栓栓塞癥診斷治療中國專家共識》[11]對AECOPD 患者并發(fā)PTE 的情況進行診斷。
1.2.3 AECOPD 患者并發(fā)PTE 的危險因素分析及列線圖預(yù)測模型的構(gòu)建與驗證 根據(jù)有無并發(fā)PTE 將模型組患者分為PTE 亞組與非PTE 亞組,比較兩亞組患者的各項指標(biāo),并以多因素logistic 回歸分析篩選AECOPD 患者并發(fā)PTE 的獨立危險因素,以此構(gòu)建列線圖預(yù)測模型。以Bootstrap 法對構(gòu)建的列線圖預(yù)測模型進行內(nèi)部驗證,再采用驗證組AECOPD 患者的資料進行外部驗證,并繪制校正曲線對該列線圖模型進行評價。
1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 22.0 軟件進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以例(%)表示,組間比較采用χ2檢驗;計量資料均符合正態(tài)分布,以x±s表示,組間比較采用獨立樣本t檢驗。采用多因素logistic 回歸評估AECOPD 患者并發(fā)PTE 的危險因素。采用R4.1.3 軟件構(gòu)建列線圖模型。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
2.1 AECOPD 患者并發(fā)PTE 的單因素分析 模型組256 例AECOPD 患者中共有39 例(15.2%)并發(fā)PTE。兩亞組AECOPD 患者巴氏指數(shù)評分、臥床時間、下肢深靜脈血栓、肺動脈高壓、右心功能不全、PaO2、FIB、CRP 及GOLD 分級等指標(biāo)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05,表2)。
表2 PTE亞組與非PTE亞組AECOPD患者臨床資料比較Tab.2 Comparison of clinical data between the AECOPD patients in PTE subgroup and non-PTE subgroup
2.2 AECOPD 患者并發(fā)PTE 的多因素logistic 回歸分析 將單因素分析中兩亞組差異明顯的指標(biāo)作為協(xié)變量,以有無并發(fā)PTE 作為因變量行多因素logistic回歸分析,結(jié)果顯示,巴氏指數(shù)評分、臥床時間、下肢深靜脈血栓、右心功能不全、PaO2、FIB、CRP為AECOPD患者并發(fā)PTE的獨立危險因素(P<0.05,表3)。
表3 AECOPD 患者并發(fā)PTE 危險因素的logistic 回歸分析結(jié)果Tab.3 Logistic regression analysis of the risk factors for AECOPD patients complicated by PTE
2.3 AECOPD患者并發(fā)PTE風(fēng)險預(yù)測模型的建立根據(jù)表3 中各因素β 值構(gòu)建AECOPD 患者并發(fā)PTE的預(yù)測模型:Prob=1/(1+e-Y),Y=-2.746+1.606 臥床時間+2.781 下肢深靜脈血栓+1.257 右心功能不全-0.033 PaO?+0.473 FIB+0.063CRP;根據(jù)該公式采用R4.1.3軟件的rms包構(gòu)建列線圖預(yù)測模型(圖1)。
圖1 AECOPD患者并發(fā)PTE風(fēng)險預(yù)測模型的建立Fig.1 The risk prediction model on AECOPD patients complicated by PTE
2.4 驗證組AECOPD 患者資料分布情況 驗證組170 例AECOPD 患者共出現(xiàn)23 例PTE(13.5%)。驗證組的臨床資料分布情況見表4。
表4 驗證組AECOPD患者的臨床資料Tab.4 Clinical data of AECOPD patients in validation group
2.5 AECOPD患者并發(fā)PTE風(fēng)險預(yù)測模型的驗證(1)內(nèi)部驗證:所構(gòu)建AECOPD并發(fā)PTE風(fēng)險預(yù)測模型的ROC 曲線下面積(area under the curve,AUC)為0.863,95%CI 為0.798~0.927,敏感度為82.94%,特異度為74.36%。采用Bootstrap 法對模型進行內(nèi)部驗證,以原始數(shù)據(jù)重復(fù)抽樣1000次,結(jié)果顯示平均絕對誤差為0.02,預(yù)測模型與理想模型基本擬合(圖2);(2)外部驗證:采用驗證組AECOPD 患者數(shù)據(jù)對列線圖預(yù)測模型進行外部驗證,結(jié)果顯示其AUC為0.892,95%CI為0.803~0.942,與內(nèi)部驗證結(jié)果相近(圖3)。
圖2 預(yù)測AECOPD患者并發(fā)PTE風(fēng)險的列線圖預(yù)測模型校準(zhǔn)曲線Fig.2 Calibration curve of the nomogram model for predicting AECOPD patients complicated by PTE
圖3 AECOPD患者并發(fā)PTE風(fēng)險預(yù)測的ROC曲線Fig.3 ROC curve of risk prediction on AECOPD patients complicated by PTE
COPD 是常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病。近年來隨著空氣污染的加重等,COPD 發(fā)病率持續(xù)升高。世界衛(wèi)生組織預(yù)測,到2030 年COPD 將成為僅次于缺血性心臟病和腦血管疾病的第三大死因[12-13]。AECOPD 患者因長期缺氧、靜脈血液淤滯、內(nèi)皮損傷等原因?qū)е聶C體長期處于高凝狀態(tài),易出現(xiàn)PTE等并發(fā)癥而致死亡風(fēng)險增高[14]。AECOPD 并發(fā)PTE者缺乏典型表現(xiàn),誤診、漏診時有發(fā)生。因此,明確AECOPD 并發(fā)PTE 的危險因素,構(gòu)建相關(guān)的預(yù)測模型,有助于提高早診率,降低死亡風(fēng)險。
本研究模型組256 例AECOPD 患者中共有39 例(15.2%)并發(fā)PTE。研究報道AECOPD 患者PTE 的發(fā)生率為12.3%~29.1%,可能與不同研究中AECOPD患者的病情嚴(yán)重程度、種族等存在差異有關(guān)[15-16]。本研究多因素分析結(jié)果顯示,巴氏指數(shù)評分、臥床時間、下肢深靜脈血栓、右心功能不全、PaO2、FIB、CRP 為AECOPD 患者并發(fā)PTE 的獨立危險因素。巴氏指數(shù)評分分值越高表明患者日常生活能力越強,本研究中PTE 亞組患者巴氏指數(shù)評分分值較低,提示其日常生活能力較弱,臥床時間也相應(yīng)延長,導(dǎo)致運動量下降而使血液更易處于高凝或淤滯狀態(tài)[17]。下肢深靜脈血栓為PTE 的主要血栓來源,尤其是腘靜脈上端至髂靜脈段是AECOPD 患者靜脈血栓的好發(fā)部位,該部位血栓脫落后可沿靜脈血管上行至心臟,引起PTE。
本研究中PTE 亞組與非PTE 亞組AECOPD 患者肺動脈高壓的發(fā)生率差異不明顯,但PTE 亞組右心功能不全發(fā)生率較高。AECOPD 患者因長期缺氧,易引起肺血管收縮并誘發(fā)肺動脈高壓,而發(fā)生PTE時肺動脈及其分支被血栓阻塞,也可致肺動脈壓迅速增高及心臟負荷過大而繼發(fā)右心功能不全。因此,AECOPD 疾病本就可引起肺動脈高壓,難以通過肺動脈高壓推斷患者有無并發(fā)PTE,而右心功能不全則多由肺動脈及其分支被血栓栓塞所致[18]。
通常PaO2的正常值為80~100 mmHg,當(dāng)PaO2<80 mmHg 時,提示機體處于缺氧狀態(tài)[19]。AECOPD患者因長期的呼吸道癥狀及氣流受限,易引起組織缺氧并導(dǎo)致PaO2下降。本研究中PTE亞組患者PaO2水平較低,可能與嚴(yán)重缺氧引起血清凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物、凝血酶原片段1+2 水平升高而致凝血功能出現(xiàn)改變,增加了PTE 的發(fā)生風(fēng)險有關(guān)[20]。本研究中PTE 亞組FIB 水平較高,意味著機體處于高凝狀態(tài),血流速度下降,血液黏滯性升高,從而致血栓風(fēng)險增高[21]。除高凝狀態(tài)外,AECOPD 患者機體長期處于炎癥反應(yīng)狀態(tài),可導(dǎo)致CRP 等炎性因子水平升高,刺激血管內(nèi)皮細胞而致其結(jié)構(gòu)及功能出現(xiàn)紊亂,增加血栓的發(fā)生風(fēng)險[22]。
目前臨床上尚無專門用于預(yù)測AECOPD 患者合并PTE 的預(yù)測模型,多采用Caprini 風(fēng)險評估模型、修正的 Geneva 量表等靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism,VTE)風(fēng)險評估工具[23],Wells 評分則為PTE 診斷的可能性評分。上述工具的指標(biāo)多采用臨床癥狀,實驗室指標(biāo)涉及較少,難以全面反映患者的病情,對于AECOPD合并PTE的專屬性不強;本研究在臨床表現(xiàn)的基礎(chǔ)上增加了實驗室指標(biāo),建立的預(yù)測模型區(qū)分度相對較好。采用列線圖模型這一可視化模型,使結(jié)果專屬性更強且解釋更方便、快捷。同時,列線圖模型更具針對性,患者也更容易理解,醫(yī)護人員可將列線圖模型計算結(jié)果向患者展示,有助于患者了解自身病情,提高其治療依從性。另外,本研究結(jié)果顯示,GOLD 分級與CD4+/CD8+T 細胞比值對AECOPD 患者發(fā)生PTE 影響不明顯。GOLD 分級為COPD 患者常用的肺功能評估工具,CD4+/CD8+T 細胞比值則為臨床常用的免疫功能指標(biāo),二者可有效反映患者的肺功能及免疫狀況,但從本研究結(jié)果來看,上述兩個指標(biāo)與AECOPD 患者PTE的發(fā)生未見明顯的聯(lián)系。
綜上所述,AECOPD 患者并發(fā)PTE 主要受巴氏指數(shù)評分、臥床時間、下肢深靜脈血栓、右心功能不全、PaO2、纖維蛋白原、CRP 等因素的影響,以此構(gòu)建的列線圖模型具有較高的特異度與敏感度。但本研究為單中心研究,樣本量有限,取得的結(jié)果有待相關(guān)多中心研究的驗證;其次,本研究的影響因素選擇尚顯單一,有待于在后續(xù)研究中繼續(xù)增加風(fēng)險因素,豐富列線圖模型,以進一步提高診斷效能;再者,CT肺動脈造影對段以下血栓栓塞、微栓塞的診斷率較低,若能夠增加通氣血流灌注掃描,可增強對此類患者的鑒別,但因本研究為回顧性分析,無法增加該檢查項目,后續(xù)將采取前瞻性隊列研究并增加血流灌注掃描,以進一步驗證本研究的結(jié)果。