34 周以下早產(chǎn)兒促甲狀腺激素延遲升高及影響因素

盧曉燕 陳紹紅 陳影影 周文俊 周 嬋 宋 燕 李祿全 唐文燕

1.江西省婦幼保健院新生兒科（江西南昌 330006）；2.江西省婦幼保健院兒童保健科（江西南昌 330006）；3.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院江西醫(yī)院（江西南昌 330006）

先天性甲狀腺功能減退癥（congenital hypothyroidism，CH）可導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)育異常，發(fā)病率為1/3000～1/2000，早產(chǎn)兒及多胞胎發(fā)病率更高[1-2]。CH延遲治療會(huì)導(dǎo)致不可逆的神經(jīng)功能缺損。早期診斷有助于改善CH患兒的預(yù)后，CH早期診斷依賴于生后足跟采血濾紙片測(cè)定甲狀腺素（總T4）和/或促甲狀腺素（thyroid-stimulating hormone，TSH）進(jìn)行的CH篩查[3]。但由于受疾病及發(fā)育等影響，早產(chǎn)兒、低出生體重兒和患病新生兒原發(fā)性CH在出生后的最初幾周內(nèi)可能無法產(chǎn)生足夠的TSH應(yīng)答，因而產(chǎn)生假陰性[4]，并在后期出現(xiàn)促甲狀腺激素延遲升高（delayed thyroid stimulating hormone elevation，dTSH）。

dTSH是指最初篩查TSH水平正常而2周后TSH升高[5]。近年來，早產(chǎn)兒dTSH 病例逐漸增多[6-8]，dTSH 的發(fā)生可能與下丘腦-垂體-甲狀腺（hypothalamic-pituitary-thyroid，HPT）軸發(fā)育不成熟[9]及非甲狀腺炎癥綜合征等有關(guān)[10]，故建議對(duì)即使第一次篩查結(jié)果在正常范圍內(nèi)的入住新生兒重癥監(jiān)護(hù)室危重兒、＜37周早產(chǎn)兒或極低出生體重兒、多胎新生兒等特殊人群進(jìn)行二次CH篩查，復(fù)篩時(shí)間為生后約2周或第一次篩查試驗(yàn)后2周，以便發(fā)現(xiàn)dTSH現(xiàn)象，減少CH 的漏診[3,5,11-13]。然而，并非所有醫(yī)院均常規(guī)進(jìn)行重新篩查，同時(shí)各指南判定結(jié)果時(shí)沒有年齡對(duì)應(yīng)臨界值，也無統(tǒng)一切值[13]。因此，本研究擬通過回顧性分析34周以下早產(chǎn)兒CH篩查數(shù)據(jù)及臨床復(fù)測(cè)等資料，探尋早產(chǎn)兒dTSH發(fā)生情況及危險(xiǎn)因素，為早產(chǎn)兒CH復(fù)篩提供臨床依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析2020年3月—2021年9月江西省婦幼保健院出生并入住新生兒重癥監(jiān)護(hù)室的441例＜34周早產(chǎn)兒的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①在本院出生，胎齡＜34周；②生后1周內(nèi)CH篩查TSH＜8.2 mIU/L（本院實(shí)驗(yàn)室切值為8.2 mIU/L）；③生后15～28 d完成靜脈血TSH 檢測(cè)者[12,14-15]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并唐氏綜合征、先天畸形者、遺傳代謝性疾病者；②初始TSH 升高，出生后1 周內(nèi)新生兒疾病篩查中TSH≥8.2 mIU/L或靜脈血TSH≥20.0 mIU/L。

依據(jù)15～28 d靜脈血TSH值進(jìn)行分組：≥20.0 mIU/L 為dTSH 組；＜20.0 mIU/L 為正常組[6]。本研究已獲醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意（No.ECKY-202010）。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 通過電子病案管理系統(tǒng)查閱病例，收集母源性疾?。谞钕偌膊?、皮質(zhì)醇激素使用、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、胎膜早破、宮內(nèi)窘迫）；新生兒一般情況（性別、出生體重、胎齡、Apgar 評(píng)分、多胎、分娩方式、小于胎齡兒）；合并癥和治療方案（機(jī)械通氣、碘劑、多巴胺、咖啡因等）。

1.2.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) TSH 延遲升高：出生后1 周內(nèi)NBS中TSH＜8.2 mIU/L或靜脈血TSH＜20.0 mIU/L，15～28 d 靜脈血TSH 值≥20.0 mIU/L。CH 定義為TSH＞20.0 mIU/L，F(xiàn)T4低于本院實(shí)驗(yàn)室正常參考值（15～28 d＜0.7 ng/dL）；高TSH血癥定義為TSH＞20 mIU/L，F(xiàn)T4正常范圍[6,12,14-15]。新生兒合并癥（如呼吸窘迫綜合征、敗血癥、壞死性小腸結(jié)腸炎、支氣管肺發(fā)育不良、腦室周圍白質(zhì)軟化、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病等）的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考第五版《實(shí)用新生兒》[16]。

1.2.3 CH 檢測(cè)方法 所有入組新生兒根據(jù)新生兒CH篩查規(guī)范[4]，在生后3～7天足跟采血濾紙片，采用解離增強(qiáng)氟乙烷熒光免疫分析測(cè)定法檢測(cè)干血斑濾紙片。甲狀腺功能測(cè)定：所有研究對(duì)象在生后15～28 d采集靜脈血采用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定甲狀腺功能；儀器和試劑：美國(guó)雅培i-2000 全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及其配套試劑盒。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布的以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的以M（P25～P75）表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用多因素logistic回歸分析dTHS發(fā)生的危險(xiǎn)因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料

研究期間共收治胎齡＜34 周早產(chǎn)兒508 例，排除未完善甲狀腺功能檢測(cè)46例、初始TSH升高16例、先天畸形5例，最終納入441例，男253例、女188例，平均胎齡（30.0±2.0）周。dTSH 17例（3.9%），其中暫時(shí)性高TSH 血癥7 例，CH 10 例。CH 患兒均口服左甲狀腺片（5～10 μg·kg-1·d-1），用藥后2周復(fù)查甲狀腺功能；暫時(shí)性高TSH血癥暫未用藥，2周復(fù)查甲狀腺功能。見表1。

表1 dTSH 17例甲狀腺功能及復(fù)測(cè)結(jié)果

≤28 周患兒dTSH 患病率為8.2%（7/85），28+1～30 周為3.2%（4/124），30+1～32 周為2.7%（4/147），32+1～33+6周為2.4%（2/85）。不同胎齡之間dTSH患病率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Fisher 精確概率法，P=0.196）?！? 000g 患兒dTSH 患病率為12.1%（8/66），1 001～1 200 g 為4.8%（4/84），1 201～1 500 g 為2.8%（3/108），1 501～2 000 g 為1.4%（2/147），＞2 000 g為0%（0/36）。不同出生體重之間dTSH 患病率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Fisher 精確概率法，P=0.006）。

初篩時(shí)TSH 檢測(cè)值，正常組為2.6（1.5～3.9）mIU/L，dTSH組為4.0（2.3～5.8）mIU/L，兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.31,P=0.021）。15～28天TSH檢測(cè)值，正常組為3.7（2.4～5.4）mIU/L，dTSH組為28.5（23.2～67.8）mIU/L。兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=7.00，P＜0.001）。

2.2 dTSH相關(guān)因素分析

與正常組相比，dTSH組胎齡、出生體重以及使用多巴胺的比例較低，5 分鐘Apgar 評(píng)分＜7、禁食≥48h、支氣管肺發(fā)育不良的比例較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組新生兒臨床特點(diǎn)比較

多因素logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)，使用多巴胺、低出生體重、5 分鐘 Apgar 評(píng)分＜7 是dTSH 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。見表3。

表3 多因素logistic回歸分析dTHS發(fā)生危險(xiǎn)因素

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)低出生體重是dTSH 發(fā)生的獨(dú)立高危因素，其他研究也有此發(fā)現(xiàn)[8]?？紤]原因?yàn)镠PT軸發(fā)育不成熟。在正常生理情況下，HPT 軸調(diào)節(jié)TSH在生后1 h內(nèi)激增，在1～4日齡時(shí)更高，超低出生體重嬰兒因發(fā)育不成熟，導(dǎo)致下丘腦促甲狀腺素釋放激素（TRH）釋放不足和/或垂體前葉TSH釋放不足[12]，同時(shí)超低出生體重兒早期常合并如呼吸窘迫綜合征、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉等非甲狀腺疾病綜合征，非甲狀腺素疾病綜合征可引起TSH降低[17]。因此，隨日齡增加和疾病恢復(fù)，TSH的激增延后。

本研究發(fā)現(xiàn)5分鐘低Apgar評(píng)分為dTSH的高危因素。缺氧后炎癥細(xì)胞因子釋放，炎癥因子導(dǎo)致下垂體神經(jīng)元受抑制[18]。隨腦缺氧改善，下丘腦-垂體功能恢復(fù)，繼發(fā)TSH 分泌升高。研究發(fā)現(xiàn)窒息新生兒可能繼發(fā)中樞性甲狀腺功能減退，血清TSH水平生后18～24 小時(shí)降至正常范圍下限，96 小時(shí)后、出院時(shí)血清TSH水平接近正常范圍[19]，但因?yàn)樵绠a(chǎn)兒HPT軸發(fā)育不成熟，其升高可能延后。

本研究發(fā)現(xiàn)使用多巴胺為dTSH 的危險(xiǎn)因素。TSH分泌受下丘腦分泌的TRH調(diào)控，多巴胺可抑制下丘腦垂體糖蛋白分泌，抑制TSH脈沖分泌幅度和頻率、抑制TRH刺激的TSH和基礎(chǔ)的TSH釋放[20]。輸注多巴胺可誘發(fā)或加重危重嬰兒垂體功能減退和非甲狀腺疾病綜合征[21]。極低出生體重兒靜脈使用多巴胺可使TSH的分泌出現(xiàn)一過性減少[17,22]，而停止治療后可以逆轉(zhuǎn)，故有可能出現(xiàn)dTSH。嚴(yán)重疾病狀態(tài)時(shí)，HPT軸重置使機(jī)體代謝率降低，dTSH可能在危重疾病或非甲狀腺疾病后的恢復(fù)階段短暫升高，是嬰兒HPT 軸隨疾病改善的反應(yīng)，隨HPT 軸成熟或恢復(fù)，TSH在出生后2～6周分泌增加[7,13]。

本研究中dTSH組禁食≥48h的比例高于正常組。禁食期間，為了維持空腹情況下的機(jī)體穩(wěn)態(tài)，甲狀腺激素受體磷酸化受抑制，中樞和外周水平的HPT軸顯著下調(diào)，甲狀腺激素濃度下降，分解代謝減少[23]。同時(shí)腦室旁核中TRH 基因表達(dá)減少，導(dǎo)致TRH 分泌到門靜脈血液中減少，進(jìn)一步導(dǎo)致TSH 分泌減少[24-25]。早產(chǎn)兒禁食期間HPT軸下調(diào)，減少機(jī)體分解代謝，隨腸內(nèi)喂養(yǎng)及靜脈營(yíng)養(yǎng)的逐步建立，營(yíng)養(yǎng)及熱卡得到進(jìn)一步的提升，HPT 軸回調(diào)，故可檢測(cè)到TSH延遲性上升。本研究dTSH組胎齡小于正常組。HPT軸在妊娠27周左右才充分激活，妊娠36～40周發(fā)育才逐漸成熟，但直到出生后1～2 個(gè)月才能完全成熟，形成正常的反饋調(diào)節(jié)關(guān)系。出生后TSH 峰值與胎齡相關(guān)，早產(chǎn)兒有生后TSH持續(xù)不升高的現(xiàn)象，有明顯的生后HPT軸反應(yīng)減弱或無反應(yīng)的特征，胎齡越小的早產(chǎn)兒反饋功能越不完善。多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)禁食≥48h、低胎齡并非dTSH發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，考慮與本研究dTSH組樣本量較小有關(guān)。其他研究發(fā)現(xiàn)dTSH的發(fā)生與碘造影劑[5]和小于胎齡兒[26]有關(guān)。本研究并未發(fā)現(xiàn)兩組間有顯著差異，分析原因?yàn)閮山M患兒均使用碘造影劑，且納入對(duì)象均為胎齡＜34周患兒，也可能與本研究樣本量不大有關(guān)，有待進(jìn)一步進(jìn)行大規(guī)模、多中心研究證實(shí)。

綜上所述，＜34周早產(chǎn)兒dTSH患病率較高，臨床工作中在生后15～28 d 對(duì)早產(chǎn)兒進(jìn)行甲狀腺功能的檢測(cè)可幫助發(fā)現(xiàn)dTSH這一現(xiàn)象，幫助判斷甲狀腺功能。低出生體重、5 分鐘低Apgar 評(píng)分、使用多巴胺為dTSH發(fā)生的高危因素，對(duì)于極低出生體重兒以及低Apgar評(píng)分的早產(chǎn)兒早期進(jìn)行甲狀腺功能監(jiān)測(cè)，臨床上使用多巴胺藥物、禁食≥48小時(shí)后評(píng)估甲狀腺功能非常必要。