超早產(chǎn)兒臨床特征及死亡危險因素分析

張 燁 齊 敏 施春燕 楊世炳 姜 舟

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院新生兒科（浙江杭州 310016）

超早產(chǎn)兒（extremely preterm infant，EPI）是指胎齡＜28周的活產(chǎn)新生兒。近年隨著輔助生殖技術(shù)的發(fā)展，EPI 的出生率越來越高。EPI 因為各系統(tǒng)發(fā)育不成熟，導(dǎo)致其死亡率很高。目前隨著產(chǎn)前護(hù)理和新生兒監(jiān)護(hù)水平的進(jìn)步，這部分嬰兒存活率已有所提高，然而不同醫(yī)療中心之間存在差異[1-3]。為進(jìn)一步了解EPI的臨床狀況及影響其出院時臨床結(jié)局的相關(guān)危險因素，本文對本院2018年1月至2021年12月期間收治的EPI的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2018 年1 月1 日至2021 年12 月31日在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院新生兒科住院的EPI的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＜28天；②符合EPI診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①放棄治療并于出生24小時內(nèi)死亡；②臨床資料不完整。

根據(jù)出院時結(jié)局將研究對象分為存活組和死亡組。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 采集母嬰相關(guān)臨床資料。母體因素包括：產(chǎn)婦年齡、分娩方式、有無妊娠期糖尿病、胎膜早破、產(chǎn)前使用糖皮質(zhì)激素、產(chǎn)前使用抗生素等；患兒因素包括：胎齡、出生體重、Apgar評分、新生兒急性生理學(xué)評分圍生期補(bǔ)充Ⅱ（SNAPPE-Ⅱ）（簡稱為SNAPPE-Ⅱ重癥評分）、新生兒呼吸窘迫綜合征（NRDS）、動脈導(dǎo)管未閉（PDA）、呼吸支持、感染性休克、出院時結(jié)局等。

1.2.2 相關(guān)指標(biāo)定義 EPI指出生時胎齡＜28周的活產(chǎn)新生兒。NRDS、PDA、高血糖的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照第5 版《實用新生兒學(xué)》[4]；嚴(yán)重NRDS 定義為胸片改變達(dá)Ⅲ～Ⅳ級[4]；SNAPPE-Ⅱ重癥評分評價內(nèi)容包括出生體重、5分鐘Apgar評分、平均血壓、最低體溫、動脈氧分壓（PO2）/吸入氧濃度百分比（FiO2）、最低pH 值、尿量、抽搐以及小于胎齡兒，評分越高提示病情越重[5]。高齡產(chǎn)婦為年齡≥35 歲的產(chǎn)婦。產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素使用定義：產(chǎn)前為促胎肺成熟而應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，無論是否足療程[6]。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 24.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計量資料符合正態(tài)分布的以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的以中位數(shù)（M）（P25～P75）表示，組間比較采用秩和檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用二分類多因素logistic 回歸分析影響EPI 死亡的危險因素。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

研究期間共收治EPI 118例，排除放棄治療且出生24 小時內(nèi)死亡者4 例，最終納入114 例。其中男性58例（50.9%）；中位胎齡27.0（26.0～27.6）周，最小胎齡23+1周；平均出生體重（921.0±179.0）g，體重最低490 g，最高1 340 g；體外受精和胚胎移植65 例，雙胎57 例。存活組90 例，中位住院時間107.0（84.8～125.3）d，死亡組24 例，中位住院時間17.5（7.5～23.8）d。23～24、24～25、25～26、26～27、27～28 周胎齡組的存活率分別為0%（0/1）、16.7%（1/6）、80.0%（12/15）、71.9%（23/32）、90.0%（54/60）。

2.2 兩組EPI母親臨床情況比較

兩組EPI母親之間高齡產(chǎn)婦、宮頸機(jī)能不全、合并妊娠期糖尿病、胎膜早破、產(chǎn)前使用糖皮質(zhì)激素、產(chǎn)前使用抗生素、剖宮產(chǎn)比例的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組EPI之間母親情況比較[n(%)]

2.3 兩組EPI臨床特征比較

與存活組相比，死亡組胎齡、出生體重較低，出生體重≤750 g，1 分鐘和5 分鐘Apgar 評分≤7 分，嚴(yán)重NRDS，生后第1 天機(jī)械通氣，生后1 周內(nèi)肺出血、高血糖、使用胰島素，感染性休克比例較高，SNAPPE-Ⅱ重癥評分較高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 影響EPI死亡的單因素分析

2.4 影響EPI死亡的多因素logistic回歸分析

將單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義的變量納入多因素logistic 回歸模型，結(jié)果顯示出生體重≤750g、嚴(yán)重NRDS、生后1周內(nèi)肺出血、生后1周內(nèi)使用胰島素、感染性休克是EPI死亡的獨立危險因素（P＜0.05）。見表3。

表3 影響EPI死亡的多因素logistic回歸分析

3 討論

隨著新生兒重癥監(jiān)護(hù)技術(shù)的開展及推廣應(yīng)用，EPI 存活率明顯提高。美國新生兒研究網(wǎng)（neonatal research network，NRN）對2013—2018年的EPI進(jìn)行統(tǒng)計，顯示其存活率為78.3%，其中胎齡23～27 周的存活率分別為55.8%、71.4%、79.9%、88.1%和90.8%[3]。加拿大的多中心研究顯示，EPI在2010—2017 年的存活率為82.1%，其中胎齡23～27 周的存活率分別為47.0%、68.0%、81.0%、88.0%和94.0%[7]。我國近些年EPI的存活率較前有所提高，但仍低于發(fā)達(dá)國家，研究顯示我國EPI 的在院存活率為60.0%～78.6%，＜25周胎齡EPI的存活率更是低于30.0%[8-10]。本研究中EPI的存活率為78.9%，但≤24周胎齡者存活率明顯低于發(fā)達(dá)國家，≥25周胎齡者存活率和發(fā)達(dá)國家相似，提示對于胎齡≤24周患兒的管理仍需繼續(xù)努力。

EPI死亡率和其出生體重相關(guān)[8,11]。本研究中死亡組的出生體重明顯低于存活組，對出生體重進(jìn)一步分層發(fā)現(xiàn)出生體重≤750g是EPI死亡的獨立危險因素，提示出生體重對EPI預(yù)后十分重要。另外胎齡是影響EPI 死亡的重要危險因素[3,11]。本研究中死亡組的中位胎齡明顯低于存活組，但并非獨立危險因素，考慮本研究對象的胎齡主要集中在26～27周，而這部分患兒的存活率高，也可能與樣本量較小有關(guān)，未來需要納入更多樣本進(jìn)行研究。

嚴(yán)重NRDS 是早產(chǎn)兒早期死亡的重要危險因素[8,12]。本研究中嚴(yán)重NRDS是EPI住院期間死亡的危險因素，但因病例數(shù)有限并未將早期及晚期死亡病例分開分析，因此并不能確定NRDS在EPI早期及晚期死亡中的作用，今后將繼續(xù)收集病例作進(jìn)一步研究。本研究發(fā)現(xiàn)生后1周內(nèi)發(fā)生肺出血是EPI死亡的獨立危險因素，生后1 周發(fā)生肺出血患兒的死亡率高達(dá)55.0%，和其他研究結(jié)果相近[13-14]。肺出血常發(fā)生于極早產(chǎn)兒，可增加其死亡率，肺出血高危因素包括缺氧窒息、NRDS、PDA及感染等[13]，提示在EPI的早期管理中需及時處理并避免這些高危因素。

高血糖是EPI 生后1 周常見表現(xiàn)，發(fā)生率波動于30.0%～80.0%[15]，本研究中的高血糖發(fā)生率為40.0%。多項研究顯示生后1 周高血糖是早產(chǎn)兒死亡的獨立危險因素[15-16]。本研究中死亡組的高血糖發(fā)生率高于存活組，但并不是獨立危險因素。高血糖可能影響早產(chǎn)兒長期代謝和神經(jīng)發(fā)育，在高血糖持續(xù)存在、葡萄糖輸注速率受到限制時需要胰島素治療[12]。然而胰島素的作用和影響目前仍存在爭議[15]，有研究顯示在發(fā)生高血糖的EPI中，使用胰島素治療可降低其死亡率[16]，而另外的研究則顯示生后1周內(nèi)使用胰島素增加了死亡率[17]。本研究顯示生后1周內(nèi)使用胰島素增加了EPI的死亡風(fēng)險，分析原因可能和胰島素使用的時機(jī)、劑量及治療閾值存在差異有關(guān)。

感染性休克是引起早產(chǎn)兒死亡的重要原因[18]，致死率可高達(dá)70.0%。由于EPI住院時間長、需要長期靜脈置管、腸道發(fā)育不成熟等原因，其感染發(fā)生率及病死率顯著高于足月兒[18]。本研究顯示感染性休克是引起EPI 死亡的重要危險因素，出現(xiàn)感染性休克的EPI死亡風(fēng)險是無感染性休克患兒的10倍左右，提示臨床上需盡量預(yù)防感染發(fā)生，盡早發(fā)現(xiàn)感染性休克并給予及時有效的治療。

Apgar評分對早產(chǎn)兒預(yù)后有重要意義，研究顯示生后5分鐘以及10分鐘仍有重度窒息的早產(chǎn)兒預(yù)后更差[19]。本研究發(fā)現(xiàn)死亡組1分鐘、5分鐘 Apgar評分≤7分比例顯著高于存活組，但并不是影響EPI死亡的獨立危險因素，考慮原因為本研究中EPI在生后5分鐘時基本復(fù)蘇成功，減少了其死亡風(fēng)險，另一方面由于生后5分鐘仍重度窒息的患兒很少，限制了進(jìn)一步分析其對EPI死亡的影響；并且由于EPI的特殊性，Apgar評分并不能很好判斷該部分新生兒的預(yù)后[20]。

多項研究證實產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素使用是改善早產(chǎn)兒預(yù)后的有效方法[21-23]。本研究中并未發(fā)現(xiàn)產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素應(yīng)用是EPI 死亡的保護(hù)因素，考慮和其應(yīng)用率高有關(guān)，本研究中產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素使用率高達(dá)91.0%，明顯高于國內(nèi)其他研究中的使用率[14,23]，和發(fā)達(dá)國家接近[22,24]。結(jié)合本研究中的產(chǎn)前激素的高使用率及相對較低的死亡率，提示按照循證依據(jù)進(jìn)行臨床管理，可更好改善患兒結(jié)局。

SNAPPE-Ⅱ重癥評分可預(yù)測新生兒預(yù)后情況，本研究中死亡組EPI的評分明顯高于存活組，但并非EPI 死亡的獨立危險因素，考慮原因為SNAPPE-Ⅱ重癥評分系統(tǒng)納入的為出生12小時內(nèi)的情況，對于EPI 的早期死亡預(yù)測能力更佳[25-26]。本研究加入了出生后的情況如有無嚴(yán)重NRDS，出生1周內(nèi)有無肺出血、有無應(yīng)用胰島素，以及有無感染性休克，結(jié)合SNAPPE-Ⅱ重癥評分可以更好幫助臨床醫(yī)師進(jìn)行EPI的管理，提高其存活率。

本研究局限性在于：①為單中心研究，病例數(shù)偏少，且胎齡主要集中在26～27周，存在偏倚誤差；②研究中納入病例約一半為雙胎及體外受精和胚胎移植的新生兒，人群存在特異性。因此未來需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行更深入研究，為臨床精細(xì)化管理EPI提供依據(jù)。

綜上所述，EPI 的死亡危險因素是出生體重≤750 g、嚴(yán)重NRDS、生后1 周內(nèi)肺出血、生后1 周內(nèi)使用胰島素及感染性休克。在EPI的臨床管理中，需高度警惕這些情況，并進(jìn)行及時有效地治療，進(jìn)一步提高EPI的存活率。