甲狀腺乳頭狀癌伴橋本甲狀腺炎患者中央淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素及術(shù)前預(yù)測價值

孫甲甲,周廣磊,任含笑

隨著甲狀腺癌患病率升高,甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma, PTC)的規(guī)范化治療越來越受到關(guān)注[1,2]。美國甲狀腺協(xié)會指南提出,對臨床轉(zhuǎn)移陰性的分化型甲狀腺癌患者,淋巴結(jié)不需要做預(yù)防性清掃[3]。該指南中趨于保守的建議得到國內(nèi)外甲狀腺外科醫(yī)師認(rèn)可,建議減少手術(shù)范圍,減少放射性碘,減少監(jiān)測性檢查[3,4]。但對于初始頸部淋巴結(jié)腫大的患者,是否應(yīng)進(jìn)行預(yù)防性淋巴結(jié)清掃的研究較少。值得注意的是,在PTC患者中發(fā)現(xiàn)較高比例合并橋本甲狀腺炎(Hashimoto’s thyroiditis, HT)者[5]。HT是一種慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎,是最常見的自身免疫性甲狀腺疾病。HT患者由于甲狀腺長期慢性炎癥導(dǎo)致中央淋巴結(jié)增大[5]。有研究表明,盡管PTC伴HT患者手術(shù)中清掃的中央淋巴結(jié)數(shù)量增加,但陽性淋巴結(jié)檢出率并未增高[6]。因此,甲狀腺外科醫(yī)師如何在術(shù)前區(qū)分PTC伴HT患者的良、惡性淋巴結(jié)是一個值得研究的問題?；诖?本研究探討PTC伴HT患者中央淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素,旨在利用無創(chuàng)參數(shù)構(gòu)建術(shù)前可預(yù)測中央淋巴結(jié)是否存在轉(zhuǎn)移的模型,以期進(jìn)一步幫助外科醫(yī)師術(shù)前對此類患者是否行中央淋巴結(jié)清掃進(jìn)行合理臨床決策。

1 對象與方法

1.1 對象 回顧性分析2020-01至2022-12武警特色醫(yī)學(xué)中心收治的PTC伴HT患者臨床資料257例。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡>18歲;(2)PTC及HT均經(jīng)過病理組織學(xué)確診[2];(3)存在頸部淋巴結(jié)腫大;(4)無甲狀腺放射治療史;(5)術(shù)前均行甲狀腺超聲、血清甲狀腺功能檢查。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)繼往有甲狀腺手術(shù)史或先天甲狀腺缺如;(2)未行淋巴結(jié)病理檢測;(3)合并其他頭頸部腫瘤;(4)合并垂體疾病。

1.2 資料收集及分組 收集患者的基本資料信息,包括性別、年齡(根據(jù)第8版UICC/AJCC TNM分期系統(tǒng)將患者年齡分為<55歲和≥55歲)、收集患者BRAFV600E突變狀態(tài)情況。收集患者術(shù)前血清甲狀腺功能檢查,包括促甲狀腺激素(TSH)、三碘甲狀腺原氨酸(T3)、甲狀腺素(T4)、游離T3(FT3)、游離T4(FT4)、抗甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)、甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)、甲狀腺球蛋白(TG)。收集患者手術(shù)信息(所有患者均接受了腺葉切除+中央淋巴結(jié)清掃或全甲狀腺切除術(shù)加中央淋巴結(jié)清掃)和甲狀腺外浸潤情況(即術(shù)中發(fā)現(xiàn)周圍肌肉或軟組織浸潤)。收集PTC的病理組織類型,所有手術(shù)標(biāo)本均由病理科檢查?；颊吒鶕?jù)病理結(jié)果中是否存在中央淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分為中央淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組和無中央淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組。

1.3 超聲檢查 術(shù)前彩色多普勒超聲檢查情況:原發(fā)腫瘤大小、多灶性、縱橫比、腫瘤部位、腫瘤縱向位置(甲狀腺上、中和下部),腫瘤性質(zhì)、腫瘤邊界、邊緣、鈣化(分為無鈣化,微鈣化即直徑<1 mm,大鈣化即直徑>1 mm;當(dāng)同時存在微鈣化和大鈣化,僅計入微鈣化例數(shù))、結(jié)節(jié)回聲情況、包膜關(guān)系(侵襲與否)和腫瘤中血管情況(無血管、外周血管、有限血管和條狀血管)。術(shù)前彩色多普勒超聲中央淋巴結(jié)檢查情況:淋巴結(jié)病受累、邊緣情況、淋巴結(jié)皮質(zhì)(變薄,皮質(zhì)厚度小于強(qiáng)回聲區(qū)直徑一半;正常;增厚,皮質(zhì)厚度大于強(qiáng)回聲區(qū)直徑一半)、淋巴門(正常、不清、消失)、鈣化情況。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 最終入組257例,118例(45.91%)為中央淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組,其中男10例,女108例。139例為無中央淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組,其中男3例,女136例。兩組比較,甲狀腺結(jié)節(jié)大小及腫瘤縱向位置分布比例差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。與無中央淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組比較,中央淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組TGAb水平高,TPOAb水平低,甲狀腺外侵襲數(shù)量多,淋巴結(jié)個數(shù)多,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05,表1)。

2.2 超聲檢查 兩組超聲檢查中腫瘤邊緣、腫瘤鈣化、中央淋巴結(jié)邊緣、中央淋巴結(jié)皮質(zhì)、淋巴門、中央淋巴結(jié)鈣化及甲狀腺外侵襲情況差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05,表2)。

2.3 PTC伴HT患者發(fā)生中央淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的Logistic回歸分析 將表1和表2中兩組具有統(tǒng)計學(xué)差異項納入多因素logistic回歸分析,結(jié)果可見,腫瘤位置、中央淋巴結(jié)邊緣不規(guī)則、中央淋巴結(jié)微鈣化、血清TGAb水平升高是PTC伴HT患者中央淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生的獨立危險因素(表3)。

表1 兩組甲狀腺乳頭狀癌伴橋本甲狀腺炎患者一般資料比較 (n;%)

表2 兩組甲狀腺乳頭狀癌伴橋本甲狀腺炎患者甲狀腺結(jié)節(jié)超聲檢查 (n;%)

(續(xù)表)

表3 甲狀腺乳頭狀癌伴橋本甲狀腺炎患者中央淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生的多因素logistic回歸分析

3 討 論

PTC是一種起源于甲狀腺濾泡的惡性腫瘤,近年來隨著PTC患病率的增高,接受手術(shù)治療的患者也不斷增加。對于PTC患者的過度診療趨勢也引起了一定關(guān)注。盡管國外已經(jīng)主張對cN0狀態(tài)的PTC患者僅行甲狀腺葉切除術(shù),不再進(jìn)行預(yù)防性中央淋巴結(jié)清掃[1,3,7]。我國對于中央淋巴結(jié)的治療一直是甲狀腺外科領(lǐng)域爭議的話題,尤其當(dāng)PTC伴有HT時,手術(shù)醫(yī)師如何在術(shù)前區(qū)分良性增生淋巴結(jié)與惡性淋巴結(jié)是決定中央淋巴結(jié)精確手術(shù)方案的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

盡管已經(jīng)有研究探討了PTC患者中央淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測風(fēng)險因素[8,9],但關(guān)于PTC伴HT這一特殊患者群體研究較少。本研究綜合了患者術(shù)前的甲狀腺功能檢查、超聲特征或基因檢測等多種臨床因素,探討此類患者中央淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的潛在危險因素。本研究共納入PTC伴HT患者257例,其中118例(45.91%)發(fā)生了中央淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,這與既往研究類似[10,11]。本研究結(jié)果顯示,與無中央淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組比較,中央淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組TGAb水平更高,TPOAb水平更低,甲狀腺外侵襲數(shù)量更高,淋巴結(jié)個數(shù)更多。TGAb和TPOAb是HT的標(biāo)志性診斷物,既往已有研究報道TGAb、TPOAb變化趨勢對甲狀腺術(shù)癌轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)具有一定預(yù)測價值[5]。

本研究納入了無創(chuàng)超聲檢查分析甲狀腺和腫大淋巴結(jié)特征。術(shù)前甲狀腺超聲檢查對PTC較小轉(zhuǎn)移灶敏感性有限,診斷的準(zhǔn)確性也受限于操作者的經(jīng)驗[12,13]。本研究發(fā)現(xiàn),中央淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組術(shù)前超聲檢查僅發(fā)現(xiàn)57%患者淋巴結(jié)受累,超40%患者術(shù)前超聲并未被檢出,其中發(fā)生中央淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者超聲下中央淋巴結(jié)邊緣不規(guī)則、中央淋巴內(nèi)微鈣化比例相對更高。

本研究logistic回歸分析結(jié)果發(fā)現(xiàn),腫瘤位置低、TGAb高(>1150 U/ml)、中央淋巴結(jié)邊緣不規(guī)則、中央淋巴內(nèi)微鈣化是PTC伴HT患者發(fā)生中央淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素。關(guān)于PTC生長位置與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移關(guān)系也得到驗證[13]。有研究顯示,甲狀腺上方的PTC具有更高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險[14]。Meta分析結(jié)果顯示,原發(fā)腫瘤位于中央和下極是cN0患者發(fā)生中央淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素[15]。高水平TGAb也是中央淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素。TGAb是自身免疫性甲狀腺病患者血清常見抗體,一定程度上與HT患者甲狀腺組織損傷關(guān)系密切。TGAb與PTC合并HT患者中央淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移關(guān)系繼往較少報道,但部分研究證實,血清TG水平與PTC患者的遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和跳躍轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)[16,17]。TG是TGAb的靶抗原,但本研究并未發(fā)現(xiàn)TG水平與PTC伴HT患者中央淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有較強(qiáng)相關(guān)性。這可能與患者體內(nèi)TGAb較高影響TG水平有關(guān)。另一方面,在術(shù)后隨訪期間,TG水平升高常用于預(yù)測PTC患者的復(fù)發(fā),具有合理的敏感性和特異性[18]。對于TGAb是否在PTC伴HT患者中具有類似作用值得今后進(jìn)一步研究。

本研究存在一定不足。首先,本研究為單中心研究,本中心為當(dāng)?shù)剌^高水平醫(yī)學(xué)中心,收治患者相對復(fù)雜,因此與不同地區(qū)和醫(yī)院中PTC伴HT患者發(fā)生中央淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的比例可能存在差異,這值得進(jìn)行繼續(xù)探討。其次,超聲檢查結(jié)果一定程度上受限于檢查操作者經(jīng)驗,可能存在一定偏倚,未來超聲檢查規(guī)范化的操作、診斷和報告有助于減少這種偏倚。此外,受限于納入患者疾病的特殊性和發(fā)病率,納入患者數(shù)量相對有限。未來需要更多前瞻性多中心研究進(jìn)一步驗證我們的結(jié)論。

綜上,PTC伴HT患者的腫瘤位置較低、高水平TGAb、術(shù)前超聲顯示中央淋巴結(jié)邊緣不規(guī)則和微鈣化是中央淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響因素。這可在一定程度上幫助外科醫(yī)師術(shù)前更好地識別中央淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高風(fēng)險患者,以進(jìn)行分層診療。