歸芍地黃丸聯(lián)合氫氯噻嗪治療慢性腎功能衰竭臨床研究

鮑朝利，許賀娟，李宇鵬

1. 洛陽市第一人民醫(yī)院腎內(nèi)科，河南 洛陽 471000；2. 洛陽市中醫(yī)院內(nèi)科，河南 洛陽 471000

慢性腎功能衰竭（CRF）是由多種原因引起的腎臟調(diào)節(jié)和排泄功能受損，導致臨床癥狀、生化、內(nèi)分泌等代謝紊亂，并最終發(fā)展為尿毒癥和腎功能完全喪失的疾病，嚴重影響患者生活質(zhì)量及健康[1-2]。氫氯噻嗪是臨床治療CRF 的常規(guī)藥物之一，能抑制腎小球?qū)λ外c的重吸收，改善CRF 癥狀，但單用治療效果欠佳，會產(chǎn)生惡心、嘔吐等不良反應[3-5]。中醫(yī)將CRF 歸屬于溺毒、關格范疇，以滋補肝腎、益陰清熱為治療原則。歸芍地黃丸出自《景岳全書》，具有滋肝腎、清虛熱、補陰血的作用。本研究觀察歸芍地黃丸聯(lián)合氫氯噻嗪治療CRF 的臨床療效。

1 臨床資料

1.1 診斷標準患者尿檢提示蛋白尿、血尿、管型尿等異常；血肌酐（SCr）＞133 μmol/L，結(jié)合腎組織活體檢查等病理檢查確診[6]。

1.2 辨證標準參照文獻[7]中肝腎陰虛證的辨證標準擬定?？诟裳试?，潮熱盜汗，頭暈耳鳴，目睛干澀，腰膝酸軟，舌紅少苔，脈細數(shù)。

1.3 納入標準符合上述標準；依從性好，積極配合治療；精神、語言交流無障礙；患者知情同意。

1.4 排除標準有心腦肝嚴重功能異常；妊娠或哺乳期婦女；有藥物過敏史。

1.5 一般資料選取2017 年6 月—2021 年6 月洛陽市第一人民醫(yī)院收治的CRF 患者82 例，按隨機數(shù)字表法分為對照組與治療組，每組41 例。對照組男25 例，女16 例；年齡28～66 歲，平均（63.52±7.35）歲；病程2～10 年，平均（3.52±1.38）年；慢性腎小球腎炎22 例，糖尿病腎病19 例。治療組男23 例，女18 例；年齡27～67 歲，平均（63.45±7.23）歲；病程2～9 年，平均（3.53±1.42）年；慢性腎小球腎炎21 例，糖尿病腎病20 例。2 組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。本研究獲得洛陽市第一人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準（EC-2023-學0301）。

2 治療方法

2 組均接受低鹽、低脂、優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食，積極糾正電解質(zhì)紊亂，維持酸堿平衡，控制血壓，積極控制原發(fā)疾病。

2.1 對照組給予氫氯噻嗪片（云鵬醫(yī)藥集團有限公司，國藥準字H14020796）治療，每次50 mg，每天2 次，1 個月為1 個療程，共治療2 個療程。

2.2 治療組在對照組基礎上加用歸芍地黃丸（北京同仁堂科技發(fā)展股份有限公司制藥廠，國藥準字Z11020879）治療，每次9 g，每天3 次，連續(xù)治療2 個月。

3 觀察指標與統(tǒng)計學方法

3.1 觀察指標①中醫(yī)證候積分。評估2 組治療前后口干咽燥、潮熱盜汗、頭暈耳鳴和腰膝酸軟中醫(yī)證候，依據(jù)癥狀的無、輕、中、重程度分別計0、1、2、3 分，得分越高則癥狀越重[7]。②腎功能指標。抽患者肘靜脈血10 mL，采用全自動生化分析儀（美國Beckman-AN2700 全）檢測2 組治療前后血清尿素氮（BUN）、SCr、內(nèi)生肌酐清除率（CCr）水平。③炎癥因子。采集患者靜脈血4 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測2 組治療前后血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）和C-反應蛋白（CRP）水平，試劑盒由上海桑戈生物科技有限公司提供，嚴格按照說明書操作步驟進行。④不良反應。記錄2 組食欲減退、皮膚瘙癢、惡心嘔吐、頭暈頭疼等不良反應發(fā)生情況。

3.2 統(tǒng)計學方法采用SPSS23.0 軟件分析。計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，采用獨立樣本t檢驗與配對樣本t檢驗進行組間及組內(nèi)比較；計數(shù)資料以百分比（%）表示，行χ2檢驗比較。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

4 療效標準與治療結(jié)果

4.1 療效標準參考文獻[7]擬定。顯效：CCr 上升≥20%或SCr 下降≥20%，中醫(yī)證候積分降低≥60%；有效：10%≤CCr 上升＜20%或10%≤SCr 下降＜20%，30%≤中醫(yī)證候積分降低＜60%；穩(wěn)定：CCr上升＜10%或SCr 下降＜10%，中醫(yī)證候積分降低＜30%；無效：CCr 無上升或SCr 無下降，中醫(yī)證候積分無改善或加重。

4.2 2 組臨床療效比較見表1。治療組總有效率95.12%，高于對照組78.05%（P＜0.05）。

表1 2 組臨床療效比較 例（%）

4.3 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較見表2。2 組治療前中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。2 組治療后口干咽燥、潮熱盜汗、頭暈耳鳴和腰膝酸軟中醫(yī)證候積分均較治療前降低（P＜0.05），且治療組治療后中醫(yī)證候積分低于對照組（P＜0.05）。

表2 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較（）分

表2 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較（）分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

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4.4 2 組治療前后腎功能指標水平比較見表3。2 組治療前腎功能指標水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。2 組治療后血清SCr、BUN 水平均較治療前降低（P＜0.05），CCr 水平升高（P＜0.05）；治療組治療后血清SCr、BUN 水平低于對照組（P＜0.05），CCr 高于對照組（P＜0.05）。

表3 2 組治療前后腎功能指標水平比較（）

表3 2 組治療前后腎功能指標水平比較（）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

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4.5 2 組治療前后血清炎癥因子水平比較見表4。2 組治療前血清炎癥因子水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。2 組治療后血清TNF-α、IL-6、CRP水平較治療前降低（P＜0.05），且治療組治療后血清炎癥因子水平低于對照組（P＜0.05）。

表4 2 組治療前后血清炎癥因子水平比較（）

表4 2 組治療前后血清炎癥因子水平比較（）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

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4.6 2 組不良反應發(fā)生率比較治療組出現(xiàn)食欲減退、皮膚瘙癢各1 例；對照組出現(xiàn)惡心嘔吐3 例、頭暈頭疼5 例。治療組不良反應率4.88%，低于對照組19.51%（P＜0.05）。

5 討論

CRF 是各類慢性腎臟病不可逆性進展階段，因原發(fā)性腎病引起的實質(zhì)性損傷，最終引起機體內(nèi)離子紊亂、酸堿失衡等內(nèi)環(huán)境紊亂的代謝功能失調(diào)臨床綜合征[8]。中醫(yī)將CRF 歸屬于溺毒、關格等范疇，該病特點是本虛標實、虛實夾雜。本虛是指肝、脾、腎三臟虛損，肝失宣肅、脾失運化、腎失閉藏；標實主要是指風邪外襲，濕熱內(nèi)蘊，疲血內(nèi)阻。肝腎陰虛證是CRF 常見證型之一，以滋肝腎、補陰血、清虛熱為治療原則。歸芍地黃丸是一種中成藥制劑，由六味地黃丸加當歸、白芍制成，方中當歸補血活血、化瘀，白芍滋陰柔肝止痛，熟地黃補血、滋陰益腎，牡丹皮清熱涼血、清退虛熱，山茱萸補益肝腎，山藥益氣養(yǎng)陰、補脾益腎，茯苓、澤瀉健脾、利水滲濕。全方合用，起補益肝腎、清熱涼血之功。本研究結(jié)果顯示，治療組總有效率高于對照組，頭暈耳鳴、口干咽燥、腰膝酸軟、潮熱盜汗中醫(yī)證候積分低于對照組，提示歸芍地黃丸聯(lián)合氫氯噻嗪治療CRF，能提高臨床療效，改善患者臨床癥狀。

SCr、BUN、CCr 是臨床評估患者腎功能的常用指標，敏感度高[9-10]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療組SCr、BUN水平較對照組降低，CCr 水平升高，提示聯(lián)合歸芍地黃丸治療能改善患者腎功能。現(xiàn)代藥理學研究發(fā)現(xiàn)，山茱萸的有效成分山茱萸新苷能夠抑制腎臟纖維化，改善腎功能[11]；山藥中的總皂苷能顯著抑制Wnt 信號通路，下調(diào)轉(zhuǎn)化生長因子-β1 的表達，減輕腎臟細胞損傷[12]；茯苓中的茯苓素具有明顯利尿作用，能促進機體水液代謝，改善腎臟循環(huán)功能[13]；澤瀉粗提物能直接作用于腎小管細胞，影響鈉、鉀交換和酸吸收的受體部位的競爭性結(jié)合，產(chǎn)生除濕、促進水代謝的作用[14]。

CRF 時，機體內(nèi)代謝平衡紊亂，炎癥因子水平升高[15]。研究發(fā)現(xiàn)IL-6 能介導炎癥和應激反應，刺激系膜細胞增殖，引起腎功能損害；TNF-α 是一種促炎細胞因子，參與機體正常免疫反應和炎癥反應；TNF-α、IL-6、CRP 三者均在CRF 進展、惡化中起著重要作用[16-17]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組TNF-α、IL-6、CRP 水平均低于對照組，提示加用歸芍地黃丸能更有效地降低患者炎癥因子水平。藥理研究發(fā)現(xiàn)，熟地黃能調(diào)節(jié)免疫及炎癥反應，改善系膜細胞及足細胞的增殖、凋亡水平，提高腎功能[18]；當歸的主要成分阿魏酸鈉能減輕腎臟細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激、抑制腎臟炎癥反應，減輕腎臟損傷[19]；白芍成分芍藥苷可調(diào)控人類蛋白質(zhì)去乙?；?/核因子E2 相關因子2/核因子-κB（SIRT1/Nrf2/NF-κB）信號通路，抑制腎臟組織炎性反應及氧化應激來改善大鼠腎功能[20]；牡丹皮中苷/酚組分能夠有效拮抗轉(zhuǎn)化生長因子-β1 的活性，下調(diào)其誘導的細胞外基質(zhì)中纖連蛋白和Ⅳ膠原蛋白的表達，對抗腎小球基底膜增厚，發(fā)揮腎臟保護作用[21]。同時，本研中治療組不良反應發(fā)生率低于對照組，提示聯(lián)合歸芍地黃丸治療能夠減少氫氯噻嗪治療產(chǎn)生的不良反應，安全性較高。

綜上所述，歸芍地黃丸聯(lián)合氫氯噻嗪治療CRF療效較佳，可提高患者腎功能，減輕炎癥反應，安全性高。