“通絡(luò)散”聯(lián)合甲鈷胺片治療化療后周圍神經(jīng)損傷55 例臨床研究

丁麗佳 孫文博 張麗曼 劉 娜 劉 愛 孟雙雙 孫 謙

（1.衡水市中醫(yī)醫(yī)院，河北衡水 053000；2.衡水市第三人民醫(yī)院，河北衡水 053099）

化療是治療癌癥的重要方式之一，但化療藥物的細(xì)胞毒性較強(qiáng)，會(huì)引起一系列毒副反應(yīng)，從而影響患者治療依從性及預(yù)后恢復(fù)[1]。周圍神經(jīng)損傷是化療常見的毒副反應(yīng)，有報(bào)道指出，50%的化療患者會(huì)出現(xiàn)不同程度的肢體麻木、疼痛等周圍神經(jīng)損傷癥狀，且部分患者會(huì)出現(xiàn)不可逆性神經(jīng)損傷，導(dǎo)致感覺及功能喪失，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量[2-3]，此時(shí)需要降低藥物劑量或停止用藥，但這又會(huì)影響治療進(jìn)程。如何避免或減輕化療引起的周圍神經(jīng)損傷從而使患者能規(guī)范完成化療一直是臨床研究的重點(diǎn)課題。甲鈷胺是一線神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)劑，可輸送軸索結(jié)構(gòu)蛋白，形成髓鞘，促使軸索修復(fù)與再生，改善神經(jīng)損傷，但是甲鈷胺單藥治療化療后周圍神經(jīng)損傷總體臨床療效欠佳[4]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為化療藥物會(huì)耗陽氣、損正氣，從而導(dǎo)致血虛不榮、氣滯寒凝，無法濡養(yǎng)筋骨末梢，可見四肢麻木、自覺疼痛，故以通絡(luò)、活血、化瘀為主要治療原則[5]?！巴ńj(luò)散”為衡水市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤二科的自擬方，由當(dāng)歸四逆湯合烏頭湯化裁而來，有活血通絡(luò)、散寒止痛、消腫散結(jié)之效，主治手足厥寒、寒凝血瘀之痹證。本研究觀察了在口服甲鈷胺片基礎(chǔ)上加用中藥湯劑通絡(luò)散對化療后周圍神經(jīng)損傷患者疼痛程度評分、周圍神經(jīng)損傷的病情程度評分、神經(jīng)傳導(dǎo)速度、炎癥細(xì)胞因子水平等指標(biāo)的影響，并與單用甲鈷胺片口服治療的對照組進(jìn)行比較，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2020年10月至2022年10月衡水市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科收治的化療后周圍神經(jīng)損傷患者110例，采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為治療組與對照組，每組55例。2組患者性別、年齡、身體質(zhì)量指數(shù)等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。

表1 治療組與對照組患者一般資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《神經(jīng)病學(xué)（第12卷）：神經(jīng)系統(tǒng)中毒及代謝性疾病》[6]174中化療后周圍神經(jīng)損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)：患者四肢肢端出現(xiàn)刺痛、感覺異常、麻木，腱反射及神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，停止化療用藥后癥狀減輕或恢復(fù)，或可長期存在。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南：中醫(yī)病證部分》[7]擬定氣虛血瘀型痹證的診斷標(biāo)準(zhǔn)。主癥：體倦乏力，痛有定處，精神疲憊，脈絡(luò)瘀血，皮下瘀斑。次癥：頭暈?zāi)垦＃つw干澀，納少，氣短，唇甲青紫。舌脈：舌質(zhì)紫暗或有瘀點(diǎn)、瘀斑，苔薄白，脈弦澀。符合主癥1項(xiàng)及以上、次癥2項(xiàng)及以上，結(jié)合舌脈即可診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合化療后周圍神經(jīng)損傷西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及氣虛血瘀型痹證中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；已完成6個(gè)周期化療（21 d為1個(gè)周期），出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變超過14 d，且于本研究期間不再進(jìn)行化療；細(xì)胞學(xué)、病理學(xué)檢查結(jié)果顯示為惡性腫瘤；年齡18～80歲；卡氏評分（KPS）≥60分；預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；患者及家屬知情并自愿參與本研究，簽訂知情同意書。1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 由糖尿病、骨關(guān)節(jié)疾病、中毒、感染或放療等其他原因引起的周圍神經(jīng)病變者；合并原發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；心、肝、腎等重要器官功能障礙者；存在代謝類、血液類疾病者。

2 治療方法

2.1 對照組 采取常規(guī)西藥治療，予甲鈷胺片（杭州康恩貝制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：H20060921，規(guī)格：0.5 mg/片）口服，1片/次，3次/d。

2.2 治療組 在對照組治療的基礎(chǔ)上加用中藥湯劑通絡(luò)散口服。藥物組成：透骨草15 g，制川烏1.5 g，老鸛草15 g，淫羊藿15 g，細(xì)辛2 g，生甘草2 g。中藥飲片由衡水市中醫(yī)醫(yī)院中藥房統(tǒng)一提供并煎制，每日1劑，水煎300 mL，分早晚溫服。

2組均以治療30 d為1個(gè)療程，連續(xù)治療2個(gè)療程。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo)

3.1.1 疼痛程度評分 治療前后采用全球疼痛量表（global pain scale，GPS）[8]評估2組患者疼痛程度，該量表涉及臨床表現(xiàn)、情緒感受、日常行為、疼痛4個(gè)維度，共20個(gè)項(xiàng)目，每個(gè)項(xiàng)目均采用0～10分評分法，0分表示癥狀最輕，10分表示癥狀最嚴(yán)重，每個(gè)維度最高總分為50分。

3.1.2 病情程度評分 治療前后參照美國國家癌癥研究所通用毒性標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTC）v3.0[9]對2組患者周圍神經(jīng)損傷的病情程度進(jìn)行分級并評分，分級標(biāo)準(zhǔn)包括感覺神經(jīng)障礙分級和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)障礙分級。感覺神經(jīng)障礙分級及評分：0級，四肢肢端無麻木、刺痛，計(jì)0分；1級，四肢肢端輕度麻木、刺痛，日?；顒?dòng)不受影響，計(jì)1分；2級，四肢肢端中度麻木、刺痛，日?；顒?dòng)輕微受影響，但仍能開展日?；顒?dòng)，計(jì)2分；3級，四肢肢端中重度麻木、刺痛，影響日?；顒?dòng)，計(jì)3分；4級，四肢肢端嚴(yán)重麻木、刺痛，無法進(jìn)行大部分日?；顒?dòng)，計(jì)4分。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)障礙分級及評分：0級，四肢未出現(xiàn)無力感，計(jì)0分；1級，四肢出現(xiàn)輕度無力感，正常生活不受影響，計(jì)1分；2級，四肢出現(xiàn)中度無力感，正常生活輕微受影響，仍能正常活動(dòng)，計(jì)2分；3級，四肢出現(xiàn)中重度無力感，影響正常生活，計(jì)3分；4級，四肢出現(xiàn)重度無力感，大部分日?；顒?dòng)受限，計(jì)4分。

3.1.3 神經(jīng)傳導(dǎo)速度 治療前后采用肌電圖誘發(fā)電位儀（邁康科技有限公司，M8000C）測定2組患者正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、腓總神經(jīng)、橈神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度（MNCV）和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度（SNCV）。

3.1.4 炎癥細(xì)胞因子水平 治療前后采集2組患者晨起空腹靜脈血4 mL，常規(guī)離心取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清核因子κB（NF-κB）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素（IL）-6水平，試劑盒均購自上海江萊生物科技有限公司。

3.1.5 不良反應(yīng) 觀察2組患者治療期間是否出現(xiàn)皮膚瘙癢、頭痛、腹瀉、惡心嘔吐等與本研究治療藥物相關(guān)的不良反應(yīng)。

3.2 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參考《神經(jīng)病學(xué)（第12卷）：神經(jīng)系統(tǒng)中毒及代謝性疾病》[6]175以肌電圖檢查結(jié)果為依據(jù)制定療效判定標(biāo)準(zhǔn)。治愈：肌電圖檢查顯示神經(jīng)電位無異常，感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度（SNCV）、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度（MNCV）改善程度≥95%；顯效：肌電圖檢查無或存在少許失神經(jīng)電位，可見再生電位，MNCV、SNCV改善程度≥70%、＜95%；有效：肌電圖檢查存在失神經(jīng)電位與再生電位，MNCV、SNCV仍減慢，改善程度≥30%、＜70%；無效：未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)者?？傆行剩?）=[（治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)]×100%。

3.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對不同數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，建立Excel數(shù)據(jù)庫。本研究計(jì)量資料均符合正態(tài)分布，用均值±標(biāo)準(zhǔn)差（x-±s）表示，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，等級資料采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.4 治療結(jié)果

3.4.1 2組患者臨床療效比較 治療后治療組患者總有效率為96.36%，明顯高于對照組的83.64%（P＜0.05）。見表2。

表2 治療組與對照組患者臨床療效比較

3.4.2 2組患者治療前后疼痛程度評分比較 治療前2組患者臨床表現(xiàn)、情緒感受、日常行為、疼痛4個(gè)維度分值比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后2組患者上述各維度分值均明顯低于治療前（P＜0.05），治療組明顯低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 治療組與對照組患者疼痛程度評分比較（x-±s） 單位：分

3.4.3 2組患者治療前后病情程度評分比較 治療前2組患者感覺神經(jīng)障礙評分、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)障礙評分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后2組患者上述各項(xiàng)評分均明顯低于治療前（P＜0.05），治療組明顯低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 治療組與對照組患者病情程度評分比較（x-±s） 單位：分

3.4.4 2組患者治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較 治療前2組患者正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、腓總神經(jīng)、橈神經(jīng)MNCV和SNCV比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后上述各神經(jīng)MNCV和SNCV均明顯高于治療前（P＜0.05），治療組明顯高于對照組（P＜0.05）。見表5。

表5 治療組與對照組患者神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較（x-±s） 單位：m/s

3.4.5 2組患者炎癥細(xì)胞因子水平比較 治療前2組患者血清NF-κB、TNF-α、IL-6水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后2 組患者上述指標(biāo)均明顯低于治療前（P＜0.05），治療組明顯低于對照組（P＜0.05）。見表6。

表6 治療組與對照組患者炎癥細(xì)胞因子水平比較（x-±s）

3.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況 治療組患者治療期間發(fā)生皮膚瘙癢2例、惡心嘔吐4例、腹瀉1例、頭痛2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為16.36%；對照組患者治療期間發(fā)生皮膚瘙癢1例、惡心嘔吐1例、腹瀉2例、頭痛3例，不良反應(yīng)發(fā)生率為12.73%。2組患者與本研究治療藥物相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

4 討論

化療后周圍神經(jīng)損傷會(huì)使得周圍神經(jīng)組織發(fā)生粘連，阻礙神經(jīng)再生，其治療是一個(gè)緩慢的修復(fù)過程。甲鈷胺是臨床用于治療該病的常用藥物之一，通過介導(dǎo)核酸、蛋白質(zhì)等合成路徑發(fā)揮刺激神經(jīng)突觸、傳遞信號并刺激神經(jīng)遞質(zhì)再生的作用，但長期用藥會(huì)導(dǎo)致惡心嘔吐、腹痛腹瀉、皮膚過敏等不良反應(yīng)的發(fā)生率增加，部分患者癥狀改善有限[10]。

根據(jù)化療后周圍神經(jīng)損傷的臨床癥狀表現(xiàn)，可將其歸于中醫(yī)學(xué)“筋傷”“麻木”“痿證”“絡(luò)病”“痹證”等范疇。患者因元陽虧損、筋脈失養(yǎng)而懼寒涼，且陰血內(nèi)虛、營血凝滯，無法濡養(yǎng)經(jīng)絡(luò)，癥見肌膚麻木不仁，發(fā)為痹證、痿證[11]。痹證多因機(jī)體氣血虧虛，易受風(fēng)寒濕侵襲而致，化療會(huì)損傷機(jī)體精血、氣機(jī)，日久導(dǎo)致體虛，氣血運(yùn)行受阻，經(jīng)絡(luò)瘀滯，津液生化無源，筋骨失于濡養(yǎng)，風(fēng)寒外邪因虛侵襲，遇寒涼而病情加重，經(jīng)絡(luò)、筋脈收縮而攣急，出現(xiàn)痹痛。治療之根本在于驅(qū)寒邪、通經(jīng)絡(luò)，故以溫陽散寒、通絡(luò)止痛為治療大法[12]。通絡(luò)散方中透骨草有通經(jīng)絡(luò)、消腫散瘀之效，可祛風(fēng)濕、活血、止痛；制川烏性熱，溫經(jīng)止痛、除濕祛風(fēng)，在治療風(fēng)寒濕痹、肢體關(guān)節(jié)疼痛等方面作用較好，配伍生甘草可減輕毒性；淫羊藿味辛性溫，為補(bǔ)虛要藥，強(qiáng)壯筋骨、溫補(bǔ)腎陽；細(xì)辛味辛性溫，有止痛、散寒、祛風(fēng)、溫肺之效；老鸛草味苦性平，有通經(jīng)絡(luò)、祛風(fēng)濕、清熱毒之功。諸藥合用，共奏散寒溫陽、暢通血脈、搜經(jīng)通絡(luò)、散瘀止痛之功。本研究結(jié)果顯示，治療組總有效率明顯高于對照組，且治療組在改善化療后周圍神經(jīng)損傷患者的疼痛程度評分以及神經(jīng)損傷病情程度評分等方面明顯優(yōu)于對照組，表明在甲鈷胺片口服的基礎(chǔ)上加用中藥湯劑通絡(luò)散可有效緩解化療后周圍神經(jīng)損傷患者的疼痛和周圍神經(jīng)損傷程度，提高臨床療效。

近年來，肌電圖因其敏感的神經(jīng)肌肉測定功能在臨床上廣泛應(yīng)用。正常狀態(tài)下，機(jī)體受正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、腓總神經(jīng)、橈神經(jīng)等的相互協(xié)作產(chǎn)生感覺并維持運(yùn)動(dòng)功能，而化療后周圍神經(jīng)損傷會(huì)導(dǎo)致信號傳遞受阻，打破中樞神經(jīng)運(yùn)動(dòng)調(diào)控平衡，使得神經(jīng)傳導(dǎo)速度明顯減慢[13]。MNCV、SNCV分別表示神經(jīng)沖動(dòng)在運(yùn)動(dòng)神經(jīng)纖維和感覺神經(jīng)纖維中的傳導(dǎo)速度，測定其神經(jīng)傳導(dǎo)速度是評估治療效果的有效方式。本研究結(jié)果顯示，治療后2組患者的正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、腓總神經(jīng)、橈神經(jīng)MNCV、SNCV均較治療前明顯升高，且治療組明顯高于對照組，表明治療組在提高患者神經(jīng)傳導(dǎo)速度方面明顯優(yōu)于對照組。

研究認(rèn)為，化療誘導(dǎo)細(xì)胞因子水平改變從而引起的一系列炎癥及過度應(yīng)激反應(yīng)是周圍神經(jīng)損傷的始動(dòng)因素，NF-κB信號通路相關(guān)炎癥因子在神經(jīng)損傷的發(fā)生發(fā)展過程中起到重要作用[14]。NF-κB是細(xì)胞凋亡過程的重要轉(zhuǎn)錄因子，可被致炎因子及反應(yīng)性氧介導(dǎo)物質(zhì)激活，繼而啟動(dòng)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)損傷[15]。且在神經(jīng)損傷急性期，巨噬細(xì)胞及單核細(xì)胞被激活，造成TNF-α、IL-6等炎癥因子大量釋放，并促使NF-κB水平升高，加重神經(jīng)損傷程度[16]。本研究結(jié)果顯示，治療后2組患者NF-κB、TNF-α、IL-6水平均較治療前明顯降低，治療組明顯低于對照組，表明通絡(luò)散可能通過調(diào)控上述炎癥因子分泌，抑制促炎細(xì)胞因子活性，從而介導(dǎo)神經(jīng)修復(fù)過程。本研究結(jié)果還顯示，2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示加用中藥湯劑通絡(luò)散并未增加不良反應(yīng)發(fā)生率，較為安全。

綜上，在甲鈷胺片口服的基礎(chǔ)上加用中藥湯劑通絡(luò)散可有效緩解化療后周圍神經(jīng)損傷患者的疼痛和周圍神經(jīng)損傷程度，提高患者神經(jīng)傳導(dǎo)速度，抑制炎癥細(xì)胞因子水平，從而提高治療有效率，且安全性較高。但本研究仍存在以下不足：（1）本研究僅針對氣虛血瘀型這一單一證型進(jìn)行研究，未來還將探索對其他證型的治療方案；（2）中醫(yī)學(xué)講究多靶點(diǎn)作用以整體調(diào)理機(jī)體狀態(tài)，通絡(luò)散的確切治療機(jī)制還需進(jìn)一步分析；（3）本次研究樣本量較小，后期將繼續(xù)開展多中心、大樣本試驗(yàn)研究。