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    基于UPLC指紋圖譜及多指標(biāo)成分含量的羅漢果質(zhì)量分析

    2023-10-17 03:46:10張芳平劉曉霞位翠杰馮涌微何民友夏天睿陳向東孫冬梅李振雨
    中國(guó)中醫(yī)藥信息雜志 2023年10期
    關(guān)鍵詞:羅漢果糠醛皂苷

    張芳平,劉曉霞,位翠杰,馮涌微,何民友,夏天睿,陳向東,孫冬梅,李振雨

    廣東一方制藥有限公司,廣東省中藥配方顆粒企業(yè)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,廣東 佛山 528244

    羅漢果為葫蘆科植物羅漢果Siraitia grosvenorii(Swingle)C. Jeffrey ex A. M. Lu et Z. Y. Zhang的干燥果實(shí),有清熱潤(rùn)肺、利咽開(kāi)音、滑腸通便功效[1],是原衛(wèi)生部于2002年公布的我國(guó)首批藥食同源中藥(衛(wèi)法監(jiān)發(fā)〔2002〕51號(hào))。羅漢果是廣西道地藥材之一,多分布于廣西壯族自治區(qū)桂林市、柳州市等地[2]。研究表明,羅漢果含有黃酮類(lèi)、皂苷類(lèi)、多糖類(lèi)、多酚類(lèi)等活性成分,有抗菌、抗炎、抗氧化等作用[3-4],可用于治療腫瘤、肝臟疾病,具有豐富的營(yíng)養(yǎng)價(jià)值與藥用價(jià)值[5-7]。目前,羅漢果應(yīng)用廣泛,2020年版《中華人民共和國(guó)藥典》僅以單一成分羅漢果苷Ⅴ作為羅漢果的質(zhì)量標(biāo)志物(Q-Marker),無(wú)法全面評(píng)價(jià)羅漢果的內(nèi)在質(zhì)量,因此,亟需建立完整的羅漢果質(zhì)量評(píng)價(jià)體系。同時(shí),相關(guān)研究表明,除羅漢果皂苷Ⅴ外,葫蘆烷型四環(huán)三萜類(lèi)羅漢果苷Ⅱe、羅漢果苷Ⅲe、11-O-羅漢果皂苷Ⅴ等,黃酮苷類(lèi)山柰苷等,小分子醛類(lèi)5-羥甲基糠醛等是羅漢果的重要化學(xué)成分[8],具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤等藥理作用。因此,本研究通過(guò)建立羅漢果藥材UPLC指紋圖譜并對(duì)其多指標(biāo)成分進(jìn)行含量測(cè)定,結(jié)合化學(xué)計(jì)量學(xué)分析,全面評(píng)價(jià)羅漢果藥材的質(zhì)量,為完善羅漢果藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供依據(jù)。

    1 儀器與試藥

    U3000超高效液相色譜儀,賽默飛世爾科技(中國(guó))有限公司;ME204E萬(wàn)分之一天平、XP26百萬(wàn)分之一天平,梅特勒-托利多公司;HWS28電熱恒溫水浴鍋,上海一恒科技有限公司。

    15批羅漢果藥材,經(jīng)廣東一方制藥有限公司孫冬梅主任中藥師鑒定,均為葫蘆科植物羅漢果Siraitia grosvenorii(Swingle)C. Jeffrey ex A. M. Lu et Z. Y.Zhang的干燥果實(shí),批號(hào)LHG01~LHG05樣品(編號(hào)L1~L5)產(chǎn)地為廣西壯族自治區(qū)柳州市(廣西柳州),批號(hào)LHG06~LHG15樣品(編號(hào)L6~L15)產(chǎn)地為廣西壯族自治區(qū)桂林市(廣西桂林)。對(duì)照品羅漢果皂苷Ⅴ(批號(hào)111754-201703,含量94.0%,中國(guó)食品藥品檢定研究院),山柰苷(批號(hào)20110503,含量99.63%,成都普菲德生物有限公司),11-O-羅漢果皂苷Ⅴ(批號(hào)DST200903-032,含量99.39%,成都樂(lè)美天生物技術(shù)有限公司),5-羥甲基糠醛(批號(hào)111626-202215,含量99.5%,中國(guó)食品藥品檢定研究院)。甲醇(分析純,西隴科學(xué)股份有限公司),乙腈(色譜純,默克股份有限公司),磷酸(色譜純,天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司),超純水(實(shí)驗(yàn)室自制)。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 指紋圖譜建立

    2.1.1 色譜條件

    采用Waters Cortecs T3 C18色譜柱(2.1 mm×100 mm,1.6 μm),流動(dòng)相為乙腈(A)-0.1%磷酸溶液(B),梯度洗脫(0~6 min,2%~7%A;6~17 min,7%~15%A;17~19 min,15%~19%A;19~28 min,19%~22%A;28~35 min,22%~27%A;35~40 min,27%~90%A),流速0.30 mL/min,檢測(cè)波長(zhǎng)0~25 min為300 nm、25.1~40 min為203 nm,柱溫43 ℃,進(jìn)樣量1 μL。

    2.1.2 對(duì)照品溶液制備

    取5-羥甲基糠醛、山柰苷、11-O-羅漢果皂苷Ⅴ、羅漢果皂苷Ⅴ對(duì)照品適量,精密稱(chēng)定,置25 mL量瓶中,加甲醇制成每1 mL含5-羥甲基糠醛51.614 μg、山柰苷22.914 μg、11-O-羅漢果皂苷Ⅴ 31.656 μg、羅漢果皂苷Ⅴ 52.230 μg的溶液,即得混合對(duì)照品溶液。

    2.1.3 供試品溶液制備

    取羅漢果藥材粉末(過(guò)四號(hào)篩)約1.0 g,精密稱(chēng)定,置具塞錐形瓶中,精密加入甲醇50 mL,稱(chēng)定質(zhì)量,加熱回流2 h,放冷,再稱(chēng)定質(zhì)量,用甲醇補(bǔ)足減失的質(zhì)量,搖勻,過(guò)濾,取續(xù)濾液,即得。

    2.1.4 方法學(xué)考察

    2.1.4.1 精密度試驗(yàn)

    取羅漢果藥材(編號(hào)L2)供試品溶液,按“2.1.1”項(xiàng)下色譜條件連續(xù)進(jìn)樣6次,以峰15羅漢果皂苷Ⅴ為參照峰S,計(jì)算各共有指紋峰與S峰的相對(duì)保留時(shí)間RSD為0.32%~1.53%,相對(duì)峰面積RSD為0.65%~1.59%,均小于3.00%,表明儀器精密度良好。

    2.1.4.2 重復(fù)性試驗(yàn)

    取羅漢果藥材粉末(過(guò)四號(hào)篩,編號(hào)L2)約1.0 g,平行6份,按“2.1.3”項(xiàng)下方法制備供試品溶液6份,按“2.1.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣分析,以峰15羅漢果皂苷Ⅴ為參照峰S,計(jì)算共有指紋峰與S峰的相對(duì)保留時(shí)間RSD為0.52%~1.75%,相對(duì)峰面積RSD為0.75%~1.85%,均小于3.00%,表明該方法重復(fù)性良好。

    2.1.4.3 穩(wěn)定性試驗(yàn)

    取“2.1.4.2”項(xiàng)下羅漢果藥材供試品溶液,分別于制備后0、3、6、10、16、24 h,按“2.1.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣分析,以峰15羅漢果皂苷Ⅴ為參照峰S,計(jì)算各共有指紋峰與S峰的相對(duì)保留時(shí)間RSD為0.01%~0.05%,相對(duì)峰面積RSD為0.18%~1.94%,均小于3.00%,表明供試品溶液在24 h內(nèi)穩(wěn)定性良好。

    2.1.4.4 共有指紋峰確定及相似度評(píng)價(jià)

    按上述方法對(duì)15批羅漢果藥材進(jìn)行測(cè)定,并將指紋圖譜CDF格式導(dǎo)入國(guó)家藥典委員會(huì)《中藥色譜指紋圖譜相似度評(píng)價(jià)系統(tǒng)》(2012版)進(jìn)行處理。以L1樣品指紋圖譜為參照,進(jìn)行多點(diǎn)校正和峰匹配,并生成對(duì)照指紋圖譜,15批樣品指紋圖譜疊加圖見(jiàn)圖1,對(duì)照指紋圖譜見(jiàn)圖2。15批樣品指紋圖譜與對(duì)照指紋圖譜的相似度計(jì)算結(jié)果見(jiàn)表1。采用對(duì)照品比對(duì)結(jié)合紫外-可見(jiàn)光3D光譜分析對(duì)共有峰進(jìn)行指認(rèn),結(jié)果見(jiàn)圖3。15批樣品共呈現(xiàn)16個(gè)共有色譜峰,峰2為5-羥甲基糠醛,峰12為山柰苷,峰14為11-O-羅漢果皂苷Ⅴ,峰15為羅漢果皂苷Ⅴ。除L9樣品指紋圖譜相似度為0.894,其余14批樣品指紋圖譜的相似度均大于0.900,表明指紋圖譜能夠作為共性特征用于羅漢果藥材的質(zhì)量控制。

    表1 15批羅漢果藥材指紋圖譜相似度評(píng)價(jià)

    圖2 羅漢果藥材對(duì)照指紋圖譜

    圖3 羅漢果藥材指紋圖譜共有色譜峰指認(rèn)

    2.2 化學(xué)計(jì)量學(xué)分析

    2.2.1 聚類(lèi)分析

    為進(jìn)一步分析不同產(chǎn)地羅漢果藥材是否存在差異,采用SPSS25.0軟件對(duì)15批羅漢果藥材的16個(gè)共有峰進(jìn)行系統(tǒng)聚類(lèi)分析,結(jié)果見(jiàn)圖4。當(dāng)組間聯(lián)接距離為17~25時(shí),15批羅漢果藥材聚為2類(lèi):編號(hào)L1~L5樣品為一類(lèi),編號(hào)L6~L15樣品為另一類(lèi)。聚類(lèi)結(jié)果顯示出明顯的產(chǎn)地相關(guān)性,廣西柳州樣品和廣西桂林樣品分別聚為一類(lèi)。

    圖4 15批羅漢果藥材聚類(lèi)樹(shù)狀圖

    2.2.2 主成分分析

    采用SIMCA14.1軟件,以16個(gè)共有峰的峰面積為變量進(jìn)行主成分分析(PCA),15批羅漢果藥材PCA得分圖見(jiàn)圖5。15批樣品基本分為2類(lèi),其中廣西柳州樣品為一類(lèi)(L1~L5),廣西桂林樣品(L6~L8、L10~L15)為另一類(lèi),與聚類(lèi)分析結(jié)果基本一致。

    圖5 15批羅漢果藥材PCA得分圖

    2.2.3 正交偏最小二乘-判別分析

    采用SIMCA14.1軟件,以16個(gè)共有峰的峰面積為變量進(jìn)行正交偏最小二乘-判別分析(OPLS-DA),結(jié)果模型R2X=0.998,Q2=0.694,其中Q2>0.5表明模型有效。15批羅漢果藥材OPLS-DA得分圖見(jiàn)圖6。以變量重要性投影(VIP)>1.0為條件對(duì)差異成分進(jìn)行篩選,共得到6個(gè)差異標(biāo)志物,按VIP值排序?yàn)椋悍?3>峰9>峰5>峰7>峰15(羅漢果皂苷Ⅴ)>峰2(5-羥甲基糠醛),見(jiàn)圖7。

    圖6 15批羅漢果藥材OPLS-DA得分圖

    圖7 羅漢果藥材指紋圖譜共有峰VIP圖

    2.3 含量測(cè)定

    2.3.1 線性關(guān)系考察

    取5-羥甲基糠醛、山柰苷、11-O-羅漢果皂苷V和羅漢果皂苷Ⅴ對(duì)照品適量,加甲醇制成每1 mL含5-羥甲基糠醛101.56 μg、山柰苷56.23 μg、11-O-羅漢果皂苷Ⅴ 1 011.90 μg、羅漢果皂苷Ⅴ 2 204.50 μg的混合對(duì)照品母液。分別精密量取混合對(duì)照品母液3、2、1.5、0.5、0.3 mL,轉(zhuǎn)移至5 mL量瓶中,加甲醇定容至刻度,搖勻,即得系列混合對(duì)照品溶液。分別取上述對(duì)照品溶液,按“2.1.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣,記錄色譜峰面積。以峰面積為縱坐標(biāo)、對(duì)照品濃度為橫坐標(biāo),繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線,結(jié)果見(jiàn)表2。5-羥甲基糠醛、山柰苷、11-O-羅漢果皂苷Ⅴ和羅漢果皂苷Ⅴ的相關(guān)系數(shù)均大于0.999 0,表明峰面積與對(duì)照品濃度在相應(yīng)范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。

    表2 羅漢果中4種成分線性關(guān)系考察結(jié)果

    2.3.2 精密度試驗(yàn)

    取“2.1.2”項(xiàng)下混合對(duì)照品溶液,按“2.1.1”項(xiàng)下色譜條件連續(xù)進(jìn)樣6次,記錄5-羥甲基糠醛、山柰苷、11-O-羅漢果皂苷Ⅴ和羅漢果皂苷Ⅴ對(duì)照品峰面積,并計(jì)算RSD為0.15%~0.20%,均小于3.00%,表明儀器精密度良好。

    2.3.3 重復(fù)性試驗(yàn)

    取羅漢果藥材粉末(過(guò)四號(hào)篩,編號(hào)L2)1.0 g,按“2.1.3”項(xiàng)下方法平行制備6份供試品溶液,按“2.1.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣。結(jié)果羅漢果藥材中5-羥甲基糠醛、山柰苷、11-O-羅漢果皂苷Ⅴ和羅漢果皂苷Ⅴ平均含量分別為1.339、0.241、2.785、11.745 mg/g,且RSD為0.04%~1.31%,均小于3%,表明該方法重復(fù)性良好。

    2.3.4 穩(wěn)定性試驗(yàn)

    取羅漢果藥材粉末(過(guò)四號(hào)篩,編號(hào)L2)1.0 g,按“2.1.3”項(xiàng)下方法制備供試品溶液,分別于制備后0、3、6、10、16、24 h,按“2.1.1”項(xiàng)下色譜條件測(cè)定,結(jié)果表明,羅漢果藥材中5-羥甲基糠醛、山柰苷、11-O-羅漢果皂苷Ⅴ和羅漢果皂苷Ⅴ的峰面積RSD為0.15%~1.23%,均小于3.00%,表明供試品溶液在24 h內(nèi)穩(wěn)定性良好。

    2.3.5 加樣回收率試驗(yàn)

    精密稱(chēng)取已知含量的羅漢果藥材粉末(過(guò)四號(hào)篩,編號(hào)L2)0.5 g,共9份,分為3組,每組平行3份,按對(duì)照品與樣品中待測(cè)成分含量為0.5∶1、1∶1、1.5∶1比例分別加入5-羥甲基糠醛、山柰苷、11-O-羅漢果皂苷Ⅴ和羅漢果皂苷Ⅴ對(duì)照品,按“2.1.3”項(xiàng)下方法制備9份供試品溶液,按“2.1.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測(cè)定,結(jié)果5-羥甲基糠醛、山柰苷、11-O-羅漢果皂苷Ⅴ和羅漢果皂苷Ⅴ平均加樣回收率分別為96.36%、98.13%、99.51%、96.37%,RSD為1.84%~2.43%,均小于3.00%,表明加樣回收率良好,見(jiàn)表3。

    表3 羅漢果藥材中4種成分加樣回收率試驗(yàn)結(jié)果

    2.3.6 樣品測(cè)定

    分別取15批羅漢果藥材粉末1.0 g,按“2.1.3”項(xiàng)下方法制備供試品溶液,平行2份,并按“2.1.1”項(xiàng)下色譜條件測(cè)定,采用外標(biāo)法計(jì)算5-羥甲基糠醛、山柰苷、11-O-羅漢果皂苷Ⅴ和羅漢果皂苷Ⅴ含量,結(jié)果見(jiàn)表4。15批羅漢果藥材5-羥甲基糠醛、山柰苷、11-O-羅漢果皂苷Ⅴ和羅漢果皂苷Ⅴ平均含量分別為0.402、0.195、3.543、15.339 mg/g。其中廣西柳州和廣西桂林樣品山柰苷和11-O-羅漢果皂苷Ⅴ含量無(wú)明顯差異,廣西柳州樣品5-羥甲基糠醛含量(1.009 mg/g)高于廣西桂林樣品(0.235 mg/g),廣西柳州樣品羅漢果皂苷Ⅴ含量(13.224 mg/g)低于廣西桂林樣品(16.397 mg/g),可知,廣西柳州和廣西桂林產(chǎn)地的羅漢果藥材質(zhì)量存在一定差異。2020年版《中華人民共和國(guó)藥典》羅漢果項(xiàng)下規(guī)定羅漢果皂苷Ⅴ含量不得少于0.5%。15批羅漢果藥材羅漢果皂苷Ⅴ含量均符合規(guī)定,藥材質(zhì)量較好。

    表4 15批羅漢果藥材中4種成分含量測(cè)定結(jié)果(mg/g)

    3 討論

    PDA檢測(cè)器全波長(zhǎng)掃描結(jié)果顯示,羅漢果藥材中極性較大的酚酸類(lèi)和黃酮類(lèi)成分在25 min內(nèi)被洗脫,且在波長(zhǎng)300 nm處有較高的紫外吸收;25 min后,極性較小的葫蘆烷型萜類(lèi)成分被洗脫,該類(lèi)物質(zhì)在波長(zhǎng)203 nm處有較弱的紫外吸收。因此,本研究采用波長(zhǎng)切換方式建立羅漢果藥材指紋圖譜,從而獲得更多的指紋峰信息,即檢測(cè)波長(zhǎng)0~25 min為300 nm、25.1~40 min為203 nm。

    本研究以總峰面積/稱(chēng)樣量值和分離度為評(píng)價(jià)指標(biāo),考察不同溶劑(甲醇、50%甲醇、70%甲醇、乙醇、50%乙醇、70%乙醇)及提取方式(超聲、加熱回流)對(duì)羅漢果藥材提取效果的影響。結(jié)果表明,當(dāng)提取溶劑為甲醇時(shí),其總峰面積/稱(chēng)樣量值最大且分離度好,即提取效果最佳。采用加熱回流提取方式,各指紋峰的總峰面積/稱(chēng)樣量值大于超聲提取且分離度最佳。

    本研究利用超高效液相色譜儀建立15批羅漢果藥材指紋圖譜,結(jié)果表明,15批樣品指紋圖譜呈現(xiàn)16個(gè)共有峰;除L9以外,其余14批樣品指紋圖譜相似度大于0.900,可能由于樣品均采自廣西,故相似度較高,質(zhì)量較為一致。

    本研究應(yīng)用化學(xué)計(jì)量學(xué)方法評(píng)價(jià)羅漢果藥材質(zhì)量,聚類(lèi)分析及PCA表明,除L9以外,廣西柳州樣品基本聚為一類(lèi),廣西桂林樣品聚為一類(lèi),表現(xiàn)出明顯的產(chǎn)地相關(guān)性。L9分布顯示異常,與其他批次差異較大,可能是由于藥材的生長(zhǎng)年限、產(chǎn)地加工或者采收后的貯藏環(huán)境不同導(dǎo)致。通過(guò)VIP>1篩選出峰2(5-羥甲基糠醛)、峰5、峰7、峰9、峰13、峰15(羅漢果皂苷Ⅴ)為羅漢果藥材質(zhì)量控制的差異標(biāo)志物,表明本研究可能為羅漢果整體質(zhì)量評(píng)價(jià)系統(tǒng)的建立提供依據(jù)。

    羅漢果所含黃酮苷類(lèi)成分山柰苷具有鎮(zhèn)痛、消炎、抗糖尿病、抗腫瘤等作用[4];葫蘆烷型萜類(lèi)成分羅漢果苷Ⅲe、11-O-羅漢果苷Ⅴ等具有利咽開(kāi)嗓等功效[5];羅漢果皂苷V具有抗氧化、抗腫瘤、止咳潤(rùn)肺、降血糖等作用[5],是2020年版《中華人民共和國(guó)藥典》規(guī)定的含量測(cè)定指標(biāo);5-羥甲基糠醛是小分子醛類(lèi)化合物,具有抗氧化、抗炎、抗腫瘤、延緩記憶功能衰退等作用,但也有一定的細(xì)胞毒性,過(guò)量食用可能造成中毒,致內(nèi)臟損害[9]。當(dāng)5-羥甲基糠醛含量高于0.02%時(shí),中藥材會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的變質(zhì)現(xiàn)象[10]。羅漢果中5-羥甲基糠醛含量與色澤、貯藏年份之間未見(jiàn)明顯相關(guān)性[11]。羅漢果經(jīng)高溫加工,其內(nèi)部糖分發(fā)生Maillard反應(yīng)生成較多的5-羥甲基糠醛,常溫貯藏其含量不會(huì)發(fā)生明顯變化[9],5-羥甲基糠醛含量是影響羅漢果藥材質(zhì)量的重要因素之一。

    由于羅漢果富含多種有效化學(xué)成分,單一指標(biāo)成分難以對(duì)羅漢果藥材質(zhì)量進(jìn)行整體評(píng)價(jià),多指標(biāo)含量測(cè)定對(duì)羅漢果質(zhì)量評(píng)價(jià)具有重要作用?;诖耍狙芯窟x擇5-羥甲基糠醛、山柰苷、11-O-羅漢果皂苷Ⅴ、羅漢果皂苷Ⅴ作為羅漢果藥材的含量測(cè)定指標(biāo)。結(jié)果表明,廣西柳州和廣西桂林羅漢果藥材中山柰苷、11-O-羅漢果皂苷Ⅴ含量相差不大,表明廣西羅漢果藥材質(zhì)量較為一致;廣西柳州樣品5-羥甲基糠醛含量高于廣西桂林樣品,這可能與產(chǎn)地加工方式相關(guān),具體原因有待進(jìn)一步研究;廣西柳州樣品羅漢果皂苷Ⅴ含量略低于廣西桂林樣品,表明廣西桂林羅漢果藥材質(zhì)量可能優(yōu)于廣西柳州。廣西不同產(chǎn)地羅漢果藥材質(zhì)量存在一定差異,表明除羅漢果皂苷Ⅴ以外,5-羥甲基糠醛很可能成為羅漢果的Q-maker,進(jìn)而為羅漢果整體質(zhì)量評(píng)價(jià)系統(tǒng)的建立提供依據(jù)。

    綜上,羅漢果作為廣西的道地藥材之一,其質(zhì)量評(píng)價(jià)體系有待進(jìn)一步完善,本研究可為全面評(píng)價(jià)羅漢果藥材質(zhì)量提供依據(jù)。同時(shí),本研究存在一定不足,如樣品批次較少、未考慮加工處理對(duì)藥材質(zhì)量的影響等,有待進(jìn)一步深入研究。

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