外源性營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)與腸道微生物群-腸-腦軸互作途徑及機(jī)制研究進(jìn)展

楊 雨 肖定福* 邢月騰 王昭喆

(1.湖南農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科學(xué)技術(shù)學(xué)院,長(zhǎng)沙 410128;2.安陽(yáng)工學(xué)院生物與食品工程學(xué)院,安陽(yáng) 455000)

腸道內(nèi)含有數(shù)以萬(wàn)億計(jì)的微生物,包括細(xì)菌、病毒、真菌以及原生生物和古菌等,統(tǒng)稱(chēng)為腸道微生物群[1]。腸道環(huán)境有利于來(lái)自7個(gè)主要分支細(xì)菌的生長(zhǎng),分別是厚壁菌門(mén)、擬桿菌門(mén)、放線菌門(mén)、梭桿菌門(mén)、變形菌門(mén)、疣微菌門(mén)和藍(lán)藻菌門(mén)。在這7個(gè)門(mén)中,擬桿菌門(mén)和厚壁菌門(mén)占總數(shù)的90%以上,對(duì)宿主生命活動(dòng)調(diào)控產(chǎn)生重要作用[2]。腸道中不僅含有大量的腸道微生物群,還存在豐富的神經(jīng)細(xì)胞和免疫細(xì)胞,腸道微生物群、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腸神經(jīng)系統(tǒng)形成交互調(diào)控的新通路,稱(chēng)為腸道微生物群-腸-腦軸,這種交流是雙向的,對(duì)維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)非常重要。腸道微生物可以通過(guò)神經(jīng)[迷走神經(jīng)、腸神經(jīng)系統(tǒng)(enteric nervous system,ENS)和脊神經(jīng)]、免疫(細(xì)胞因子)和代謝[短鏈脂肪酸(short chain fatty acid,SCFA)]等途徑調(diào)節(jié)大腦[3],進(jìn)而影響大腦的結(jié)構(gòu)與功能。外源性營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)已被證明是調(diào)節(jié)腸道微生物群組成,進(jìn)而調(diào)節(jié)大腦和行為的關(guān)鍵因素之一,其對(duì)微生物多樣性以及特定微生物的豐度和代謝能力有顯著影響[4]。除此之外,補(bǔ)充特定營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)可以改變腸道微生物組成和多樣性,積極調(diào)節(jié)腸道與大腦的溝通,為治療精神疾病和代謝性疾病(糖尿病和肥胖癥)開(kāi)辟新的途徑[5-6]。

本文總結(jié)了外源性營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、腸道微生物群和有關(guān)腸-腦軸研究的現(xiàn)狀,討論了腸道微生物群與大腦相互作用的潛在機(jī)制,旨在為開(kāi)發(fā)針對(duì)腸道微生物群的精準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)調(diào)控措施來(lái)預(yù)防或減輕相關(guān)疾病和保護(hù)腸道健康提供參考。

1 腸道微生物群-腸-腦軸的雙向交流

腸道微生物群和大腦之間有許多潛在的溝通途徑,從復(fù)雜和可調(diào)節(jié)的神經(jīng)元途徑,到微妙和難以測(cè)量的小分子信息系統(tǒng),雖然腸道微生物群-腸-腦軸雙向交流的具體機(jī)制還不完全清楚,但主要與以下幾個(gè)途徑相關(guān)。

1.1 神經(jīng)途徑

1.1.1 自主神經(jīng)系統(tǒng)(autonomic nervous system,ANS)

ANS由交感神經(jīng)系統(tǒng)、副交感神經(jīng)系統(tǒng)和ENS組成,結(jié)合來(lái)自ENS和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system,CNS)的調(diào)節(jié),ANS負(fù)責(zé)維持宿主的生理穩(wěn)態(tài),以及對(duì)內(nèi)分泌、運(yùn)動(dòng)、血壓和行為區(qū)域的調(diào)節(jié)。ANS與神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌信號(hào)相結(jié)合,可誘導(dǎo)腸道中CNS調(diào)節(jié)的變化[7]。ANS會(huì)影響ENS神經(jīng)回路,改變抗性淀粉等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的傳遞速率,從而影響益生元和益生菌在小腸和結(jié)腸的分布[8]。ANS活動(dòng)可直接或者間接影響微生物群相互作用。微生物可以通過(guò)代謝物相互交流,在腸道通透性增強(qiáng)的情況下(如在炎癥或應(yīng)激期間),微生物信號(hào)分子可以直接與傳入神經(jīng)末梢相互作用[9]。細(xì)菌已被證明產(chǎn)生和消耗多種哺乳動(dòng)物神經(jīng)遞質(zhì),包括多巴胺、去甲腎上腺素、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)或γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)[10]。另外,有研究表明,腸道自主神經(jīng)攜帶的感覺(jué)信息可以在胃腸道微生物代謝產(chǎn)物刺激下直接向大腦發(fā)送信號(hào)[11]。

1.1.2 ENS

ENS由2個(gè)神經(jīng)節(jié)叢組成,即黏膜下叢和肌間叢,其在調(diào)節(jié)包括運(yùn)動(dòng)和液體分泌在內(nèi)的許多胃腸功能中起著重要作用。ENS異常不僅與胃腸道疾病有關(guān),還與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān),如阿爾茨海默病和帕金森病[12]。在腸道與大腦的雙向交流中,ENS能直接或間接地對(duì)微生物群及其代謝物作出反應(yīng),并可直接與其支配的迷走神經(jīng)和脊髓傳入神經(jīng)相互作用,產(chǎn)生的局部信號(hào)可通過(guò)感覺(jué)神經(jīng)回路傳遞到相應(yīng)的大腦區(qū)域;反過(guò)來(lái),迷走神經(jīng)和脊髓傳入神經(jīng)會(huì)傳遞信號(hào)至腸黏膜,直接或間接影響胃腸穩(wěn)態(tài)[13],特別是新出現(xiàn)的證據(jù)表明,微生物群的特定成員有能力合成和調(diào)節(jié)各種已知調(diào)節(jié)神經(jīng)傳遞的神經(jīng)化學(xué)物質(zhì),以及可能直接或間接影響神經(jīng)元活動(dòng)的其他代謝物的大量環(huán)境。微生物群還可以通過(guò)激活模式識(shí)別受體的方式來(lái)影響ENS的發(fā)育和功能,如Toll樣受體(Toll like receptor,TLR),特別是參與微生物分子識(shí)別的TLR2和TLR4,TLR2能促進(jìn)由腸道細(xì)菌調(diào)節(jié)的結(jié)腸神經(jīng)再生,且結(jié)腸微生物群通過(guò)特定的信號(hào)通路幫助維持ENS[14];而TLR4可以在高脂飲食中誘導(dǎo)神經(jīng)變性[15]。

1.1.3 神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)

下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)軸是主要的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng),也是腸道微生物群-腸-腦軸內(nèi)互作的重要途徑之一。在神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi),HPA軸激活后產(chǎn)生的皮質(zhì)醇能影響腸道的通透性,也可以通過(guò)激活ENS的神經(jīng)元,改變腸道環(huán)境和腸道微生物群的組成[16]。在腸道內(nèi),宿主和微生物相互作用會(huì)影響神經(jīng)和免疫信號(hào)分子的釋放,這些物質(zhì)會(huì)影響神經(jīng)內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng),通過(guò)ENS和交感神經(jīng)的信號(hào)傳導(dǎo),影響代謝途徑,從而影響大腦的功能[17]。

另外,腸內(nèi)分泌細(xì)胞(enteroendocrine cell,EEC)對(duì)維持腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定至關(guān)重要,能分泌一系列胃腸激素參與代謝調(diào)節(jié),如胰高血糖素樣肽-1是腸內(nèi)分泌L細(xì)胞響應(yīng)進(jìn)餐分泌的一種促胰島素激素,在血糖控制中起關(guān)鍵作用;它調(diào)節(jié)胰島素和胰高血糖素分泌物、胃排空、食物攝入和血流量[18]。胰高血糖素樣肽-1能局部結(jié)合其受體,通過(guò)旁分泌作用模式,由ENS和迷走神經(jīng),激活腸-腦-外周軸。腸道微生物可以調(diào)節(jié)EEC分泌胰高血糖素樣肽-1和肽YY等神經(jīng)肽,它們可以直接作用于下丘腦中樞,或通過(guò)迷走神經(jīng)-腦干-下丘腦通路間接作用[19]。通過(guò)蛋白質(zhì)組學(xué)分析發(fā)現(xiàn),神經(jīng)肽參與食物攝入、晝夜節(jié)律和記憶的調(diào)節(jié)[20]。

目前,研究較多的腸道微生物代謝物是SCFA,SCFA能通過(guò)多種局部效應(yīng)改善腸道健康[21],包括維持腸道屏障的完整性、黏液生成和防止炎癥等。此外,SCFA可以調(diào)節(jié)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(神經(jīng)生長(zhǎng)因子、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子)或神經(jīng)遞質(zhì)合成(谷氨酸、谷氨酰胺和GABA),從而調(diào)節(jié)CNS中神經(jīng)元和突觸的生長(zhǎng)、存活和分化[22-23]。且SCFA是位于CNS的組織巨噬細(xì)胞——小膠質(zhì)細(xì)胞功能和成熟的重要因素,研究表明,SCFA可促進(jìn)組蛋白乙?；?且高濃度SCFA可抑制小膠質(zhì)細(xì)胞增殖并促進(jìn)其活化[24],因此腸道微生物能對(duì)CNS產(chǎn)生影響。SCFA誘導(dǎo)的迷走神經(jīng)信號(hào)能激活CNS中的各種神經(jīng)元[25],通過(guò)直接相互作用影響大腦生理活動(dòng)[26]。

1.2 免疫通訊

腸道微生物群與腸道免疫系統(tǒng)之間有著密切的關(guān)系。腸道微生物與局部免疫細(xì)胞相互作用,可引起胃腸道功能的變化,如改變進(jìn)入體循環(huán)的細(xì)胞因子的釋放。除了激活先天免疫系統(tǒng),許多腸道微生物代謝產(chǎn)物包括神經(jīng)調(diào)節(jié)劑、細(xì)菌素、膽汁酸、膽堿和SCFA都具有免疫調(diào)節(jié)作用[27],如SCFA可以介導(dǎo)免疫細(xì)胞的分化和激活,如細(xì)胞因子、樹(shù)突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞[28],腸道微生物群與宿主相互作用會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞因子、趨化因子、神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽及內(nèi)分泌信使的釋放,這些物質(zhì)可以滲透到血液和淋巴系統(tǒng),或影響迷走神經(jīng)和脊髓傳入神經(jīng)元攜帶的神經(jīng)信息,從而與大腦溝通,更新健康狀態(tài),并有可能以此調(diào)節(jié)大腦和行為[29]。

2 營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)通過(guò)腸道微生物群-腸-腦軸調(diào)節(jié)腸道生理

外源性營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)在腸道生態(tài)系統(tǒng)的微生物多樣性產(chǎn)生、成熟和保護(hù)中發(fā)揮著重要作用,如今已被證明外源性營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)是調(diào)節(jié)腸道微生物群組成,進(jìn)而調(diào)節(jié)大腦和行為的關(guān)鍵因素之一[30]。不同的飲食來(lái)源能顯著影響腸道微生物群的組成,從而影響腸-腦軸的反應(yīng)和功能。微生物-大腦通信的多種機(jī)制已經(jīng)被提出,其中一些機(jī)制容易受到營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)調(diào)節(jié),部分機(jī)制見(jiàn)圖1[31-32]。

5-HT:5-羥色胺 5-hydroxytryptamine;SCFA:短鏈脂肪酸 short-chain fatty acid;HPA:下丘腦-垂體-腎上腺 hypothalamic-pituitary-adrenal。

2.1 常量營(yíng)養(yǎng)素

腸道微生物參與未消化的常量營(yíng)養(yǎng)素的消化、吸收、代謝和轉(zhuǎn)化,為宿主提取有益的生物活性化合物。由于微生物群的特殊功能,每種常量營(yíng)養(yǎng)素都以不同的方式影響微生物的分布。特定微生物選擇性依靠常量營(yíng)養(yǎng)素繁衍生息,從而增加其豐度。

2.1.1 碳水化合物

碳水化合物是動(dòng)物和人體的主要能量來(lái)源,在調(diào)節(jié)和塑造腸道微生物群方面發(fā)揮著重要作用,不能被消化道消化的植物源碳水化合物被歸類(lèi)為膳食纖維,例如果膠、低聚果糖和低聚半乳糖等。纖維的不同化學(xué)性質(zhì)(例如聚合、溶解性和黏度)決定了胃腸道內(nèi)代謝的位置,從而導(dǎo)致特定的微生物變化,以響應(yīng)其攝入。例如,給予大鼠高膽固醇飲食,含低分子量的大麥β-葡聚糖可影響盲腸中雙歧桿菌的數(shù)量,而中等分子量的大麥β-葡聚糖減少了盲腸中的擬桿菌屬/普氏菌屬的比例和乳酸桿菌的數(shù)量[33]。除了改變微生物組成外,膳食纖維能結(jié)合并調(diào)節(jié)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和膽汁酸的吸收與代謝,并且不同的膳食纖維能影響微生物酶活性和代謝物的類(lèi)型和濃度[34]。膳食纖維干預(yù)導(dǎo)致雙歧桿菌豐度更高,果聚糖和低聚半乳糖導(dǎo)致雙歧桿菌屬和乳酸桿菌屬的豐度顯著提高,產(chǎn)生SCFA,即醋酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽[35]。其中,特別是丁酸酯,與胃腸道(結(jié)腸細(xì)胞的主要能量來(lái)源,支持腸道屏障功能)和代謝(葡萄糖內(nèi)穩(wěn)態(tài),脂質(zhì)氧化)健康有關(guān),具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)特性,并可影響中樞功能[36]。因此,在飼糧中添加膳食纖維有利于腸道結(jié)構(gòu)完整以及腸道功能的改善,進(jìn)而提升營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的利用率,促進(jìn)仔豬生長(zhǎng)[37]。研究表明,SCFA對(duì)大腦功能的潛在影響可能有助于某些神經(jīng)系統(tǒng)疾病的癥狀學(xué)[38]。例如,在動(dòng)物試驗(yàn)中,丙酸鹽可誘發(fā)自閉癥樣行為[39]。

除此之外,4種不同的結(jié)腸擬桿菌門(mén)成員(包括腸道擬桿菌門(mén))在復(fù)合阿拉伯木聚糖上的生長(zhǎng)導(dǎo)致阿魏酸的積累,而阿魏酸是一種已知具有抗氧化和免疫調(diào)節(jié)特性的化合物[40]。研究表明,阿魏酸抑制豬細(xì)小病毒在PK-15細(xì)胞中的增殖,降低豬細(xì)小病毒感染細(xì)胞激活炎癥因子的表達(dá)水平,具有較好的抗炎和抗病毒活性[41]。阿魏酸還可以通過(guò)調(diào)節(jié)磷酸化糖原合成酶激酶-3和抑制促凋亡蛋白如半胱天冬酶的表達(dá)來(lái)發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用,對(duì)阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病具有一定的治療作用[42]。

2.1.2 脂質(zhì)

雖然總膳食脂肪中只有很小一部分(<5%)能到達(dá)結(jié)腸[43],但食物中的脂質(zhì)對(duì)微生物分布有顯著影響。脂肪酸不同的飽和度對(duì)微生物組成有不同的影響。例如,在人類(lèi)營(yíng)養(yǎng)干預(yù)中,多不飽和脂肪酸促進(jìn)有益細(xì)菌的生長(zhǎng),包括乳酸桿菌、乳酸菌、羅氏菌屬和雙歧桿菌[44]。飽和脂肪飲食通過(guò)促進(jìn)宿主膽汁成分的變化而改變了腸道微生物的組成,抑制SCFA的產(chǎn)生,并增加了到達(dá)結(jié)腸的膽汁酸,膽汁酸被微生物去羥基化后,會(huì)生成致癌的次級(jí)膽汁酸[45]。另外,動(dòng)物研究結(jié)果表明,一方面,中鏈脂肪酸增加了溶組織梭菌、雙歧桿菌、乳桿菌、擬桿菌和大腸桿菌的豐度;另一方面,長(zhǎng)鏈脂肪酸會(huì)改變動(dòng)物模型中梭狀芽孢桿菌、糞球菌、鏈球菌、乳球菌和類(lèi)桿菌的豐度[46]。

2.1.3 蛋白質(zhì)

膳食蛋白質(zhì)的來(lái)源和濃度是影響腸道微生物組成、結(jié)構(gòu)和功能的主要因素。在小鼠模型中,動(dòng)物蛋白質(zhì)會(huì)提高潛在的有害腸道微生物的豐度,例如消化鏈球菌屬、腸球菌屬、鏈球菌屬和埃希氏菌屬[47];植物蛋白質(zhì)能提高雙歧桿菌、毛螺旋菌和乳酸桿菌的豐度,降低脆弱類(lèi)桿菌和產(chǎn)氣莢膜梭菌等病原體的豐度[48]。植物蛋白質(zhì)的低消化率經(jīng)常被認(rèn)為是植物蛋白質(zhì)和動(dòng)物蛋白質(zhì)之間差異的原因[49]。動(dòng)物蛋白質(zhì)的不同來(lái)源與特定細(xì)菌相對(duì)豐度的顯著變化有關(guān)。例如,使用大鼠體外研究表明,雞蛋清蛋白可以提高阿克曼氏菌、放線菌、雙歧桿菌和類(lèi)桿菌的豐度;喂食鴨蛋清蛋白的大鼠,變形菌和消化鏈球菌科的豐度明顯較高,而拉克氏球菌科的豐度較低[50]。此外,不同的蛋白質(zhì)攝入量對(duì)微生物豐度有不同的影響。在成年豬模型中,飼糧中蛋白質(zhì)水平的降低導(dǎo)致回腸細(xì)菌豐富度和梭狀芽孢桿菌豐度降低,而大腸桿菌和志賀菌氏豐度提高,適度蛋白質(zhì)限制與消化鏈球菌科豐度的升高有關(guān)[51]。

2.2 微量營(yíng)養(yǎng)素

2.2.1 維生素和微量礦物元素

維生素和礦物質(zhì)是神經(jīng)遞質(zhì)合成與代謝的重要輔助因子[52]。眾所周知,腸道微生物群可以合成B族維生素、維生素C和K族維生素,維生素也可被非維生素產(chǎn)生菌(如糞桿菌屬)利用,調(diào)節(jié)腸道微生物群。微生物群組成和維生素含量密切相關(guān),如缺乏維生素D小鼠的腸道菌群多樣性會(huì)降低,厚壁菌門(mén)增多,疣微菌門(mén)和擬桿菌門(mén)減少[53]。維生素可調(diào)節(jié)腸道氧化還原平衡,維生素A、維生素C、維生素E等具有抗氧化作用,有利于腸道厭氧菌的生存。維生素還可以直接作用到腸道免疫系統(tǒng)和腸屏障,如維生素A可以提高感染流行性腹瀉病毒母豬血清中免疫球蛋白A抗體含量并通過(guò)泌乳提升仔豬免疫能力[54],或者影響腸道微生物,進(jìn)而通過(guò)改變微生物代謝物來(lái)影響腸道免疫和腸屏障[55]。

與維生素類(lèi)似,微量礦物元素以共生關(guān)系與腸道微生物群積極互動(dòng)。鐵對(duì)腸道微生物群有顯著影響,細(xì)菌及其產(chǎn)物脂多糖可刺激常規(guī)樹(shù)突細(xì)胞產(chǎn)生鐵調(diào)素,鐵調(diào)素作用于表達(dá)鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的腸道吞噬細(xì)胞,限制其釋放鐵,降低腸腔內(nèi)的鐵含量,從而調(diào)節(jié)腸道菌群,增加幫助腸屏障修復(fù)的雙歧桿菌數(shù)量,促進(jìn)腸黏膜愈合[56]。另外,在飼糧中添加適宜劑量的鐵,能夠提升育肥期豬的生長(zhǎng)性能,改變直腸菌群結(jié)構(gòu),通過(guò)代謝組學(xué)分析,直腸差異代謝物富集到了氨基酸代謝通路和SCFA代謝通路上[57]。

2.2.2 多酚類(lèi)

富含多酚的食物包括水果、蔬菜、草藥和谷物等,90%～95%的多酚沒(méi)有被小腸吸收,可以到達(dá)結(jié)腸。多酚類(lèi)物質(zhì)的攝入有許多益處,如抗癌、抗氧化和抗炎等。例如,白藜蘆醇可以抑制大腸桿菌的增殖,減輕熱應(yīng)激對(duì)肉雞的影響[58]。多酚類(lèi)物質(zhì)可改變腸道菌群的組成和功能,增加丁酸鹽產(chǎn)生菌及乳桿菌屬和雙歧桿菌屬等益生菌,并減少致病菌(如產(chǎn)氣莢膜梭菌和溶組織梭菌)[59]。茶多酚能調(diào)節(jié)高脂誘導(dǎo)腸道損傷小鼠腸道中阿克曼菌乳桿菌、雙歧桿菌和乳桿菌等的相對(duì)豐度,通過(guò)上調(diào)腸道緊密連接蛋白表達(dá)水平,改善腸道上皮組織的結(jié)構(gòu)損傷,并進(jìn)一步抑制TLR4/髓樣分化因子88(myeloid differentiation factor 88,MyD88)和核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)/核因子-κB抑制因子α(nuclear factor-κB inhibitor α,IκBα)信號(hào)通路的激活,降低炎癥水平[60]。多酚還可提高SCFA(尤其是丁酸鹽)的水平,減少微生物產(chǎn)生的次級(jí)膽汁酸及毒素,抑制微生物群對(duì)上皮的侵襲[61]。腸道微生物群可將多酚代謝為可吸收的代謝產(chǎn)物,以發(fā)揮抗癌(誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抗增殖)、抗炎癥(減少炎癥因子、降低絲裂原活化蛋白激酶的活性)和保護(hù)腸道屏障功能等作用。

3 營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)對(duì)腸-腦軸的作用機(jī)制探討

腸道-大腦溝通的機(jī)制容易受到營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)調(diào)節(jié)。營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)可以通過(guò)多種機(jī)制調(diào)節(jié)腸道與大腦之間的溝通,包括微生物衍生的代謝產(chǎn)物、激素、免疫、代謝和神經(jīng)元途徑。健康的飲食攝入(如膳食纖維、多酚等)可以促進(jìn)有益微生物的生長(zhǎng)。這些微生物可以刺激生物活性代謝物、神經(jīng)遞質(zhì)(如5-HT)和腸道激素的產(chǎn)生,這些物質(zhì)可以通過(guò)直接或間接的信號(hào)途徑影響大腦和行為。

3.1 微生物代謝物途徑

3.1.1 SCFA

由于微生物代謝未消化食物的能力,產(chǎn)生的代謝物是飲食-微生物群-大腦三角的關(guān)鍵介質(zhì)。代謝物影響宿主腦功能和行為的各種機(jī)制已經(jīng)被描述[62]。SCFA是膳食纖維的微生物代謝產(chǎn)物,主要通過(guò)下調(diào)炎癥細(xì)胞因子分泌調(diào)節(jié)腸上皮細(xì)胞的緊密連接和完整性,促進(jìn)腸道健康。研究表明,SCFA能夠改善腸道屏障功能,丁酸通過(guò)促進(jìn)腸道巨噬細(xì)胞M2極化,經(jīng)Wnt-細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)1/2軸,恢復(fù)腸上皮杯狀細(xì)胞的數(shù)量和功能,從而促進(jìn)結(jié)腸炎中的腸道黏液屏障的修復(fù)[63]。SCFA可與G蛋白偶聯(lián)受體或組蛋白去乙酰酶相互作用來(lái)影響心理功能[64],并經(jīng)體液、激素、免疫和神經(jīng)途徑,直接或間接地作用于大腦[65]。

3.1.2 色氨酸代謝產(chǎn)物

色氨酸代謝產(chǎn)物,特別是5-HT、犬尿酸和吲哚衍生物,受到腸道微生物群的密切調(diào)節(jié)[66]。雖然腸道產(chǎn)生的5-HT不太可能對(duì)大腦產(chǎn)生直接影響,因?yàn)樗荒艽┩秆X屏障,但刺激迷走神經(jīng)傳入和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)可能是潛在的信號(hào)通路。

色氨酸在體內(nèi)除參與產(chǎn)生新蛋白和5-HT外,還可通過(guò)吲哚胺-2,3-二氧化酶介導(dǎo)的犬尿氨酸通路被代謝[67]。犬尿氨酸可以穿過(guò)血腦屏障,進(jìn)一步代謝為犬尿酸和喹啉酸等。喹啉酸會(huì)促進(jìn)神經(jīng)退行性變;犬尿酸可通過(guò)芳烴受體的激活和提高氧化磷酸化水平,促進(jìn)腸道上皮細(xì)胞的存活和增殖,降低結(jié)腸炎的嚴(yán)重程度[68]。

吲哚衍生物通過(guò)與電壓門(mén)控鉀通道和線粒體脫氫酶相互作用從L細(xì)胞分泌胰高血糖素樣肽-1,通過(guò)激活芳烴受體合成犬尿氨酸。吲哚-3-丙酸顯著降低小膠質(zhì)細(xì)胞中促炎因子腫瘤壞死因子-α(TNF-α)濃度,使神經(jīng)元細(xì)胞的腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和神經(jīng)生長(zhǎng)因子增加,具有神經(jīng)保護(hù)作用[69]。

3.1.3 其他微生物代謝物

其他微生物代謝物也被發(fā)現(xiàn)介導(dǎo)腸腦溝通。研究表明,膽汁酸可以穿過(guò)血腦屏障,作為信號(hào)分子,通過(guò)與膽汁酸受體(如法尼醇X受體)結(jié)合或G蛋白偶聯(lián)受體5結(jié)合來(lái)向中樞神經(jīng)系統(tǒng)途徑發(fā)出信號(hào)[70]。膽汁酸是腸上皮屏障功能的重要調(diào)控物質(zhì)。研究表明,膽汁酸通過(guò)G蛋白偶聯(lián)受體5激活SRC/YAP和下游靶標(biāo)基因調(diào)控腸道干細(xì)胞的更新和分化來(lái)對(duì)腸上皮進(jìn)行修復(fù)和再生[71]。

3.2 免疫途徑

免疫系統(tǒng)已成為腸道微生物群和心理健康之間的關(guān)鍵聯(lián)系,營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)可能是這種相互關(guān)系的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素[72]。飲食調(diào)控的微生物代謝物通過(guò)宿主受體信號(hào)改變免疫反應(yīng),SCFA可以激活多個(gè)G蛋白偶聯(lián)受體,其中游離脂肪酸受體2和3在結(jié)腸和各種免疫細(xì)胞中均有表達(dá)[73]。飲食改變微生物組的組成和活性,從而調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)[74]。飲食能改變具有免疫調(diào)節(jié)功能的菌群的適應(yīng)性,菌群改變宿主對(duì)具有免疫調(diào)節(jié)功能的飲食組分的吸收和代謝。另外,ENS與免疫細(xì)胞密切相關(guān),能持續(xù)監(jiān)測(cè)和調(diào)節(jié)腸道穩(wěn)態(tài)和功能[75],腦-腸軸功能與腸道炎癥性疾病、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收與代謝密切相關(guān)[76],當(dāng)腸黏膜受損或腸道炎癥刺激時(shí),ENS使脊髓后角神經(jīng)元興奮性增強(qiáng),再由胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌與CNS整合處理信息,以調(diào)節(jié)胃腸道消化、吸收和排泄等生理功能[77]。

3.3 激素途徑

腸道微生物群影響宿主激素的各種機(jī)制,包括通過(guò)微生物的直接產(chǎn)生,以及通過(guò)代謝物或微生物成分調(diào)節(jié)EEC的間接分泌[78]。EEC與腸道中的營(yíng)養(yǎng)相關(guān)信號(hào)協(xié)調(diào),并釋放不同的腸道激素,然后向CNS發(fā)送信號(hào),下丘腦表達(dá)多種營(yíng)養(yǎng)傳感器和激素受體,并直接接收循環(huán)營(yíng)養(yǎng)和激素信號(hào)。胃腸激素不僅在食欲和食物攝入的中樞調(diào)節(jié)中起作用,還與不同的大腦疾病有關(guān),如焦慮和抑郁[79]。在動(dòng)物和人類(lèi)研究中,高度發(fā)酵的益生元影響了微生物群,引起高血糖素樣肽-1和肽YY的變化,并導(dǎo)致食欲變化,為腸道內(nèi)分泌功能參與營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)與腸道微生物群-腸-腦軸相互作用提供了一些初步證據(jù)[80]。

3.4 其他途徑

營(yíng)養(yǎng)干預(yù)已被證明能使HPA軸活動(dòng)正?；?。對(duì)宿主營(yíng)養(yǎng)干預(yù),增加飲食中的碳水化合物可降低皮質(zhì)醇水平[81]。SCFA調(diào)節(jié)HPA軸活性并減弱皮質(zhì)醇對(duì)急性應(yīng)激源的反應(yīng),這表明可能膳食纖維的微生物代謝參與了HPA軸的調(diào)節(jié)[82]。

除此之外,胰島素也與大腦功能有關(guān),胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)減少與神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)制之間存在關(guān)聯(lián)[83]。微生物群組成與外周和中樞胰島素敏感性之間存在直接聯(lián)系[84],高脂飲食能改變微生物群組成,促進(jìn)代謝變化(包括胰島素抵抗和葡萄糖穩(wěn)態(tài))[85]。

4 小 結(jié)

越來(lái)越多的研究表明了外源性營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)對(duì)微生物群的影響以及微生物群在大腦功能和行為中的關(guān)鍵作用。雖然臨床前研究已經(jīng)開(kāi)始闡明外源性營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)-微生物群-大腦的相互作用,但大多數(shù)研究都集中在使用動(dòng)物模型研究高脂肪、高糖或高熱量飲食對(duì)微生物群-大腦的有害影響,還需要進(jìn)行更多的試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步揭示飲食中的特定成分影響腸道微生物群進(jìn)而影響大腦功能的途徑和作用機(jī)制,通過(guò)了解外源性營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)對(duì)腸道和大腦功能的影響,進(jìn)而為其在動(dòng)物和人類(lèi)疾病預(yù)防和治療方面的研究與應(yīng)用提供參考。