靜注人免疫球蛋白聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡有效性和安全性的系統(tǒng)評價Δ

張俊珂，郝 潔，張 毅，張 瑞，盧曉靜，2，劉克鋒，2#（.鄭州大學第一附屬醫(yī)院藥學部，鄭州 450052；2.河南省藥品臨床綜合評價中心，鄭州 450052）

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種系統(tǒng)性自身免疫病，以全身多臟器、多系統(tǒng)損害為主要臨床特點，并伴有多種免疫學異常，其發(fā)病率高、病程長、病情反復，如不及時治療，會造成受累臟器的不可逆損害，最終導致患者死亡[1]。SLE 的病因復雜，可能與多種因素相關，如遺傳因素、激素水平、環(huán)境因素、感染等。臨床癥狀以面部水腫性紅斑、全身乏力、關節(jié)腫痛、皮疹等為特征[2—3]。環(huán)磷酰胺為臨床常用的免疫抑制劑，對中重度狼瘡腎炎患者誘導期和維持期的治療均有效，是治療SLE神經系統(tǒng)和血液系統(tǒng)受累的有效免疫抑制劑，其常見不良反應為胃腸道反應，如食欲減退、嘔吐、惡心等，骨髓抑制、泌尿道反應也是主要的不良反應，而長期大劑量使用會增加腫瘤的發(fā)生風險[4]。

靜注人免疫球蛋白（intravenous human immunoglobulin，IVIG）是從健康人血漿中提取的一種濃縮抗體制劑，通常含有超過90%的未經修飾的免疫球蛋白G（IgG），只有微量的IgA 或IgM[5]。近年來，IVIG 用在多種自身免疫性疾病的治療中，如免疫性血小板減少癥、川崎病、皮肌炎和急性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經病等，且不良反應較少[6—9]。本研究通過檢索國內外IVIG聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療SLE 的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），利用系統(tǒng)評價和 Meta分析方法以科學評價其有效性與安全性，為臨床應用提供循證醫(yī)學依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型

本研究納入國內外公開發(fā)表的RCT。

1.1.2 研究對象

研究對象符合2012 年國際狼瘡研究臨床協(xié)作組（Systemic Lupus International Collaborating Clinics，SLICC）[10]或2019年歐洲抗風濕病聯(lián)盟/美國風濕病學會（The European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology，EULAR/ACR）[11]制定的SLE診斷標準的患者，并處于活動期。

1.1.3 干預措施

試驗組患者給予IVIG聯(lián)合環(huán)磷酰胺加常規(guī)糖皮質激素治療；對照組患者給予環(huán)磷酰胺加常規(guī)糖皮質激素治療。

1.1.4 結局指標

本研究的主要結局指標包括總體有效率、狼瘡活動指數(shù)（systemic lupus erythematosus disease activity index，SLEDAI）和藥物不良反應發(fā)生率；次要結局指標包括24 h 蛋白尿含量、炎癥因子單核細胞趨化蛋白4（monocyte chemoattractant protein-4，MCP-4）水平、白細胞介素4（interleukin-4，IL-4）水平和免疫因子（補體C3、C4）水平。

1.1.5 排除標準

本研究排除：（1）非臨床研究文獻；（2）非中、英文文獻；（3）重復發(fā)表的文獻，選取數(shù)據(jù)較全的一篇；（4）全文無法獲取或無法提取數(shù)據(jù)的文獻；（5）評論性或綜述類研究；（6）病例報告。

1.2 檢索策略

計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane Libary、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、中國知網和萬方數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞包括“系統(tǒng)性紅斑狼瘡”“靜注人免疫球蛋白”“環(huán)磷酰胺”；英文檢索詞包括“systemic lupus erythematosus”“intravenous immunoglobulin”“cyclophosphamide”等。檢索式采用主題詞和自由詞的方式；檢索時限為自數(shù)據(jù)庫建庫起至2023年7月。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2位研究者根據(jù)納排標準進行文獻篩選以及資料提取并交叉核對，如遇分歧則通過討論或與第三方協(xié)商解決。提取數(shù)據(jù)包括第一作者、發(fā)表年份及人口學基線、干預措施、療程和結局指標等。

1.4 方法學質量評價

對納入研究的質量采用Cochrane 5.1.0 偏倚風險評估工具進行評價，包括隨機序列生成、分配隱藏、盲法、研究結局盲法評價、結果數(shù)據(jù)完整性、選擇性報告、其他偏倚來源7個方面，每個條目采用高風險偏倚、低風險偏倚和不清楚進行判斷和劃分[12]。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用RevMan 5.4統(tǒng)計軟件進行Meta分析。計數(shù)資料采用風險比（RR）及95%置信區(qū)間（CI）表示，計量資料采用均數(shù)差（MD）或標準化均數(shù)差（SMD）及其95%CI表示。各研究間的異質性采用χ2檢驗判斷，當各研究間無統(tǒng)計學異質性時（I2≤50%），采用固定效應模型；當各研究間存在統(tǒng)計學異質性（I2＞50%）時，采用隨機效應模型[13]。若有明顯的臨床異質性，則對該指標進行敏感性分析。采用漏斗圖以評價結局指標的發(fā)表偏倚。檢驗水準α＝0.01。

2 結果

2.1 檢索結果

根據(jù)檢索策略檢索出2 482篇文獻，經Note Express及人工查重，并按納入與排除標準閱讀標題、摘要及全文后，最終納入13 篇符合標準的文獻[14—26]，具體文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻基本特征

本次研究共納入13項RCT，包括842例患者。具體文獻特征見表1。

表1 納入研究基本信息

2.3 納入研究的方法學質量評價

納入的12 項研究[14—24，26]未提及分配方案隱藏，1 項研究[25]提及密閉信封法分配隱藏，13 項研究[14—26]均未提及盲法的實施，13項研究[14—26]無數(shù)據(jù)缺失且不存在選擇性報道結果的情況。5 項研究[17，19—22]使用隨機數(shù)字表法進行隨機分配，6項研究[15—16，23—26]對隨機未作具體描述，1項研究[14]按照硬幣法，1項研究[18]按電腦隨機法。納入研究的偏倚風險評估情況見圖2。

圖2 偏倚風險圖

2.4 Meta分析結果

2.4.1 總體有效率

7 項研究[15—16，18—22]報道了總體有效率。各研究間無統(tǒng)計學異質性（P＝0.98，I2＝0），采用固定效應模型合并效應量。Meta分析結果顯示，試驗組患者總體有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[RR＝1.23，95%CI（1.15，1.32），P＜0.000 01]，見圖3。

圖3 兩組患者總體有效率的Meta分析森林圖

2.4.2 SLEDAI評分

7項研究[14，17—20，23—24]報道了SLEDAI評分。各研究間無統(tǒng)計學異質性（P＝0.12，I2＝41%），故采用固定效應模型合并效應量。Meta 分析結果顯示，試驗組患者SLEDAI 評分顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD＝—2.05，95%CI（—2.51，—1.60），P＜0.000 01]，見圖4。

圖4 兩組患者SLEDAI評分的Meta分析森林圖

2.4.3 藥物不良反應發(fā)生率

6項研究[16—17，19—22]報道了藥物不良反應發(fā)生率，各研究間無統(tǒng)計學異質性（P＝0.92，I2＝0），采用固定效應模型合并效應量。Meta分析結果顯示，兩組患者藥物不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義[RR＝0.81，95%CI（0.57，1.17），P＝0.26]，見圖5。

圖5 兩組患者藥物不良反應發(fā)生率的Meta分析森林圖

2.4.4 24 h蛋白尿

9項研究[14，17—20，22，24—26]報道了24 h尿蛋白含量。各研究間有統(tǒng)計學異質性（P＝0.02，I2＝57%），采用隨機效應模型合并效應量。Meta 分析結果顯示，試驗組患者24 h 尿蛋白含量顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD＝—1.29，95%CI（—1.57，—1.01），P＜0.000 01]，見圖6。

圖6 兩組患者24 h尿蛋白的Meta分析森林圖

2.4.5 炎癥因子

（1）MCP-4 水平：5 項研究[16—19，22]報道了MCP-4 水平，各研究間有統(tǒng)計學異質性（P＝0.002，I2＝77%），采用隨機效應模型合并效應量。Meta分析結果顯示，試驗組患者MCP-4水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD＝—28.04，95%CI（—32.72，—23.37），P＜0.000 01]，見圖7。

圖7 兩組患者MCP-4水平的Meta分析森林圖

（2）IL-4水平：5項研究[16—19，22]報道了IL-4水平，各研究間有統(tǒng)計學異質性（P＜0.000 1，I2＝86%），故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組患者IL-4水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD＝—1.66，95%CI（—1.96，—1.36），P＜0.000 01]，見圖8。

圖8 兩組患者IL-4水平的Meta分析森林圖

2.4.6 免疫因子

（1）補體C3水平：2項研究[16，26]報道了補體C3水平，各研究間同質性較好（P＝0.53，I2＝0），故采用固定效應模型合并效應量。Meta分析結果顯示，試驗組患者補體C3 水平顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[SMD＝0.74，95%CI（0.34，1.14），P＝0.000 3]，見圖9。

圖9 兩組患者補體C3水平的Meta分析森林圖

（2）補體C4水平：2項研究[16，26]報道了補體C4水平，各研究間有統(tǒng)計學異質性（P＝0.15，I2＝51%），采用隨機效應模型合并效應量。Meta分析結果顯示，試驗組患者補體C4 水平顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[SMD＝0.99，95%CI（0.31，1.67），P＝0.004]，見圖10。

圖10 兩組患者補體C4水平的Meta 分析森林圖

2.5 敏感性分析

采用RevMan 5.4軟件，以有臨床異質性的藥物不良反應發(fā)生率為指標進行敏感性分析。結果顯示，剔除任何一篇文獻后，結局指標的效應量均未發(fā)生顯著變化，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），表明雖然臨床異質性大，但結果穩(wěn)定、可信。結果見表2。

表2 藥物不良反應發(fā)生率敏感性分析結果

2.6 發(fā)表偏倚分析

發(fā)表偏倚分析選取總體有效率為指標，繪制倒漏斗圖。結果，倒漏斗圖散點分布對稱性良好，提示本研究存在發(fā)表偏倚的可能性較小。但由于納入文獻數(shù)量較少，結果應謹慎解讀，見圖11。

圖11 總體有效率的倒漏斗圖

3 討論

SLE 是以患者血液中存在大量的自身抗體為主要實驗室特征的自身免疫性疾病，臨床癥狀多樣，可出現(xiàn)各個系統(tǒng)和臟器損傷的表現(xiàn)。近年來，感染不僅誘發(fā)SLE活動度增強，而且成為導致SLE患者死亡的首要原因[27—28]。目前SLE 的治療藥物如糖皮質激素和環(huán)磷酰胺，有顯著的不良反應[29]。而臨床注射大劑量IVIG多用于治療合并感染的難治性SLE患者[1]。

IVIG 通過主要成分IgG 對人群易感病原微生物起到調理和中和抗體的作用，其可以加強吞噬細胞抑制性受體FcγRⅡB 的表達，增強其調理作用，也可以直接抑制B細胞的Fc受體，抑制B細胞抗原的遞呈和抗體的合成，從而使過度的免疫反應得以抑制[30]。環(huán)磷酰胺是一種非特異性氮芥類烷化劑，通過影響DNA 合成發(fā)揮細胞毒性作用，是治療重癥SLE的有效藥物之一[31]。在合并感染或者難治性SLE 患者治療中，聯(lián)合使用IVIG 與環(huán)磷酰胺可能會改善患者的臨床結局。

本研究納入13項RCT，共納入842例患者。Meta分析結果顯示，聯(lián)用IVIG 與環(huán)磷酰胺的試驗組與環(huán)磷酰胺對照組比較可知，兩藥聯(lián)用可降低SLEDAI評分，控制SLE的臨床活動度，提高總體有效率。IVIG與環(huán)磷酰胺聯(lián)用能夠降低24 h尿蛋白水平，提示兩藥聯(lián)用可改善狼瘡腎炎患者的蛋白尿。有研究表明，趨化因子中的單核細胞趨化蛋白1參與了SLE所致的腎臟、腦神經等多個系統(tǒng)損害。IVIG 與環(huán)磷酰胺聯(lián)用能夠降低炎癥因子MCP-4、IL-4水平，提示兩藥聯(lián)用能夠降低炎癥反應，改善SLE患者預后。在臨床實踐中，補體水平是SLE疾病活性的替代標志物。IVIG與環(huán)磷酰胺聯(lián)用后，補體C3、C4 水平提高，提示兩藥聯(lián)用可改善SLE 患者的免疫功能。納入的13項RCT中，有6項研究報道了藥物不良反應，主要有高血脂、骨質疏松、膀胱炎、高血壓等，結果顯示，IVIG與環(huán)磷酰胺聯(lián)用組的藥物不良反應發(fā)生率與環(huán)磷酰胺治療組相當。

本研究的局限性包括：（1）納入研究整體質量不高，未具體描述分配隱藏和盲法實施，可能存在實施偏倚、測量偏倚等。（2）納入研究的樣本量較小，均未進行多中心大規(guī)模試驗，檢驗效能可能不足。（3）納入的研究在樣本量、性別、平均年齡以及用藥療程等方面不盡相同，可能導致研究結果存在不穩(wěn)定性，研究間的異質性增大。（4）SLE 治療的結局指標缺乏統(tǒng)一的標準，在未來研究中，有待統(tǒng)一的“金標準”指標進行更合理的評價。因此，未來應開展更多多中心、大樣本、高質量的臨床試驗，提前注冊研究方案，以提供可靠研究結論。

綜上所述，與單用環(huán)磷酰胺相比，IVIG 聯(lián)用環(huán)磷酰胺可有效控制和治療SLE 患者臨床癥狀，降低炎癥反應，改善患者免疫功能和預后，且不良反應未增多。鑒于納入研究整體質量不高且樣本量較小，因此應謹慎解讀本研究所得結論。