基于FAERS的羅米司亭和艾曲泊帕ADE信號挖掘與分析Δ

邵 鑫，蔣先虹，尤 俊，劉易隴#（.樂山市人民醫(yī)院藥學部，四川 樂山 64000；.樂山市人民醫(yī)院胃腸外科，四川 樂山 64000）

免疫性血小板減少癥（immune thrombocytopenia，ITP）是一種獲得性自身免疫性出血性疾病，其特征是血小板計數(shù)小于100×109個/L 和出血風險增加。血小板生成素（thrombopoietin，TPO）被認為是血小板生成、更新和擴增的主要調(diào)節(jié)因子[1]。TPO 受體激動劑（TPO receptor agonist，TPO-RA）羅米司亭和艾曲泊帕是ITP 的二線治療新藥，能選擇性地與TPO 受體相互作用，加速巨核細胞的增殖和分化，用于治療免疫性ITP、髓系白血病和再生障礙性貧血，已被歐洲和美國批準用于治療1歲以上的慢性ITP 患者[2—3]。艾曲泊帕于2018 年7 月在我國獲批上市，是唯一一種用于成人和12歲以上兒童的TPO-RA[4]；而羅米司亭作為慢性特發(fā)性血小板減少性紫癜的治療藥物，于2022年1月才在我國上市。自2008年美國FDA批準羅米司亭和艾曲泊帕上市以來，大量研究證明其具有良好的耐受性[5]。然而，隨著兩者的臨床應用越來越廣泛，其上市后的不良反應報道逐漸增加，例如血栓形成、骨髓纖維化等[4]；同時，目前國內(nèi)外缺少對TPO-RA 相關藥物不良事件（adverse drug event，ADE）信號挖掘的系統(tǒng)研究。因此，有必要對兩藥的安全信號進行挖掘和分析。

美國FDA不良事件報告系統(tǒng)（FDA adverse event reporting system，F(xiàn)AERS）是一個用于收集全球自發(fā)呈報的ADE信息的數(shù)據(jù)庫，其數(shù)據(jù)信息量大且對公眾免費開放，能夠檢測藥物與上報ADE之間的關聯(lián)性。本文通過對美國FAERS數(shù)據(jù)庫中羅米司亭和艾曲泊帕的ADE信號進行挖掘與分析，探討TPO-RA類藥物上市后的ADE發(fā)生情況，以期發(fā)現(xiàn)新的潛在風險信號，為該類藥物的臨床安全應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

通過OpenVigil 2.1 數(shù)據(jù)平臺檢索美國FAERS 數(shù)據(jù)庫中2004年1月1日至2022年9月30日的ADE報告，導入MySQL 5.7 軟件進行分析，通過去重、藥品名稱標準化處理后得到該數(shù)據(jù)庫中所有藥物的ADE報告。

1.2 數(shù)據(jù)提取和篩選

分別以羅米司亭和艾曲泊帕的藥品通用名和商品名為檢索詞在數(shù)據(jù)庫中進行模糊查詢，具體檢索詞為“romiplostim”“Nplate”“eltrombopag”“Revolade”“Promacta”。限定藥物角色為首要懷疑藥物（primary suspect drug，PS），檢索時限為2 種藥物在美國的上市時間（羅米司亭上市時間為2008 年8 月，艾曲泊帕上市時間為2008 年11 月）至2022 年9 月30 日。提取檢索到的所有ADE報告中的患者性別和年齡、上報國家、藥物信息、ADE 和原發(fā)疾病等數(shù)據(jù)資料，并經(jīng)人工再次復核，刪除重復和存疑數(shù)據(jù)。

1.3 數(shù)據(jù)處理

采用《監(jiān)管活動醫(yī)學詞典》（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）中的系統(tǒng)器官分類（system organ classes，SOC）和首選術語（preferred term，PT）對ADE 進行分類和標準化，并完成相應的中英文術語映射。

1.4 數(shù)據(jù)分析

由于比例失衡法中的報告比值比（reporting odds ratio，ROR）法表現(xiàn)出較好的敏感性，且應用廣泛，而英國藥品和健康產(chǎn)品管理局（Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency，MHRA）的綜合標準法（簡稱MHRA 法）表現(xiàn)出較好的特異性[6]，因此，本研究采用ROR 法和MHRA 法分別計算ROR 和比例報告比值比（proportional reporting ratio，PRR），篩選出羅米司亭和艾曲泊帕潛在的ADE信號。將ROR法中95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）下限大于1且報告數(shù)不少于3例的事件和MHRA 法中PRR≥2、χ2≥4 且報告數(shù)不少于3例的事件定義為ADE信號。ROR及其95%CI下限的數(shù)值越大，說明信號強度越大。采用Microsoft Excel 2016軟件進行統(tǒng)計分析。

2 結果

2.1 ADE報告基本情況

經(jīng)過數(shù)據(jù)清洗，本研究共檢索到以羅米司亭為PS的相關ADE報告14 021份，報告數(shù)據(jù)來源于60個國家，其中上報數(shù)量排前5位的依次是美國、法國、哥倫比亞、日本、德國，中國僅上報了1 份；在性別構成方面，女性（6 108份）略多于男性（5 743份）；在年齡構成方面，以大于60歲患者居多，占34.81%。檢索到以艾曲泊帕為PS的相關ADE 報告4 431 份，報告數(shù)據(jù)來源于87 個國家，其中上報數(shù)量排前5位的依次是日本、印度、哥倫比亞、法國、加拿大，中國上報了35份；在性別構成方面，女性（2 329 份）多于男性（1 785 份）；在年齡構成方面，以18～60歲患者居多，占31.91%。結果見表1。

表1 羅米司亭和艾曲泊帕相關ADE報告的基本信息

2.2 不良事件信號的SOC

以“1.4”項下設置的閾值為篩選條件，逐一進行信號檢測，得到以羅米司亭和艾曲泊帕為目標藥物的ADE信號；經(jīng)二次篩選，排除產(chǎn)品問題、操作并發(fā)癥等與藥物無關的信號，按照ADE報告數(shù)降序排列。結果顯示，羅米司亭累及25個SOC，共563個ADE信號，涉及19 679例ADE；艾曲泊帕累及26 個SOC，共433 個ADE 信號，涉及10 117 例ADE。2 種藥物報告數(shù)量排前10 位的ADE信號累及SOC情況見表2。

表2 羅米司亭和艾曲泊帕報告數(shù)排前10位ADE信號的SOC情況

2.3 ADE發(fā)生頻次

對以羅米司亭和艾曲泊帕為PS的ADE信號進行篩選，按照發(fā)生頻次降序排列。結果顯示，羅米司亭發(fā)生頻次居前20位的ADE信號中，有5個未在其藥品說明書中出現(xiàn)；艾曲泊帕發(fā)生頻次居前20位的ADE信號中，有8個未在其藥品說明書中出現(xiàn)，詳見表3。

表3 羅米司亭和艾曲泊帕發(fā)生頻次居前20位的ADE信號

2.4 ADE信號強度

將563 個羅米司亭ADE 信號按ROR 信號強度降序排列，結果發(fā)現(xiàn)排前20位的ADE信號中，有11個新的可疑高風險信號；將433 個艾曲泊帕ADE 信號按ROR 信號強度降序排列，結果發(fā)現(xiàn)排前20位的ADE信號中，有17個新的可疑高風險信號，詳見表4。藥后其ADE似乎大多是輕微和可逆的[2]，與本研究真實世界的結果有差異，這可能與上報者傾向性報告相對嚴重、罕見的ADE有關。

表4 羅米司亭和艾曲泊帕ROR值排前20位的ADE信號

3 討論

本研究通過美國FAERS 數(shù)據(jù)庫對羅米司亭與艾曲泊帕的安全性數(shù)據(jù)進行挖掘與分析，發(fā)現(xiàn)2 種藥物的ADE 信號按發(fā)生頻次統(tǒng)計，主要集中在血液及淋巴系統(tǒng)，與其藥品說明書及文獻報道的結果相似[7]，驗證了本研究的可靠性。而信號強度方面，在ROR 值排前20 位的ADE信號中，2種藥物分別只有9、3種ADE在藥品說明書中被提及，提示新的可疑高風險信號較多，臨床應熟悉并予以重視。

3.1 發(fā)生ADE的人群特點

2種TPO-RA均呈現(xiàn)出女性ADE發(fā)生例數(shù)多于男性的現(xiàn)象，且以60歲以上患者居多（雖然艾曲泊帕的ADE發(fā)生人群以18～60 歲居多，但與＞60 歲患者群體ADE報告數(shù)量的差異不明顯，這也可能與其使用人群的基數(shù)有關），提示TPO-RA 的ADE 可能存在性別與年齡相關性。目前國內(nèi)尚無基于人口基數(shù)的ITP 流行病學數(shù)據(jù)，國外報道女性ITP發(fā)病率高于男性，且60歲以上老年人是高發(fā)群體，老年患者致命性出血發(fā)生風險明顯高于年輕患者[8]，與本文的研究結果基本一致。幾項大型流行病學研究表明，ITP的發(fā)病率隨年齡增長而增高，在≥65歲的成人中達到高峰[9]。最近的一項研究表明，接受TPO-RA治療的老年ITP患者發(fā)生靜脈血栓形成的風險比未接受這些藥物的相應年齡段的ITP 患者高4 倍[10]。因此，臨床醫(yī)師在治療老年TPO-RA 患者時應謹慎用藥，尤其是對年齡≥65歲且合并其他基礎疾病的患者。

3.2 藥品說明書已有的ADE

在羅米司亭和艾曲泊帕的ADE信號中，血小板計數(shù)降低和血小板計數(shù)升高的發(fā)生頻次均排在前列，與其藥品說明書一致。此外，羅米司亭相關的血栓形成、骨髓網(wǎng)狀纖維化、肌痛等，艾曲泊帕相關的肺栓塞、血栓形成、再生障礙性貧血等也均是其藥品說明書收錄的ADE。羅米司亭和艾曲泊帕的藥品說明書中提示藥物導致的頭暈頭痛、關節(jié)痛、肢體疼痛等輕微ADE是十分常見的，而治療停止后血小板減少復發(fā)（一些患者發(fā)生血小板減少的嚴重程度甚至高于TPO-RA治療前）及血小板增多、肺栓塞等是相對少見的，相關研究也表明停

ITP患者自身存在血栓形成的高風險，且會因TPORA的治療而加劇。研究顯示，TPO-RA在治療過程中會增加患者靜脈和動脈的血栓形成，甚至發(fā)生矢狀竇和門靜脈血栓[11—12]。1 例ITP 患者在用藥期間出現(xiàn)肺部和心臟血栓形成，并伴隨血小板計數(shù)快速增加[13]；也有抗磷脂綜合征伴ITP病例患者發(fā)生嚴重血小板增多癥和血栓形成的報道[14]。此外，即使患者沒有罹患腎病，使用艾曲泊帕后仍可能誘發(fā)腎靜脈血栓栓塞，其血小板計數(shù)此時可能在降低[15]。這可能與TPO-RA增加了ITP患者中磷脂依賴性微囊泡相關凝血酶的生成，導致或加劇先前存在的高凝狀態(tài)有關[16]。因此，對于血栓形成的高風險患者，在治療ITP 期間可能需要個體化TPO-RA 給藥和進行血小板監(jiān)測。另外，有證據(jù)表明，TPO-RA類藥物尤其是羅米司亭容易誘發(fā)骨髓纖維化，且纖維化程度與用藥時間和患者年齡有關[17]，因此建議使用該類藥物的患者每年/每半年進行一次骨髓活檢隨訪。

3.3 新的ADE風險信號

本研究對羅米司亭和艾曲泊帕信號強度排前20 位的ADE報告進行分析，分別發(fā)現(xiàn)了11個和17個新的可疑高風險信號。

羅米司亭的TPO 水平異常、抗血小板抗體陰性、黏性血小板綜合征、精子濃度異常、冷纖維蛋白原血癥的ROR值均較高。其中TPO水平異常是羅米司亭信號最強的ADE。目前認為ITP起源于多種因素，而TPO活性降低已被確定為主要原因[18]。羅米司亭通過刺激造血干細胞上的TPO受體來促進血小板生成，并且該藥是唯一與內(nèi)源性TPO 在同一位點結合的TPO-RA[19]，這可能是其導致TPO水平異常的原因之一?？紤]到上述ADE信號與ITP 疾病本身及疾病進展的相關性強，建議臨床在使用羅米司亭的過程中要密切關注患者TPO 水平和原發(fā)疾病進展情況，若發(fā)生TPO水平異常或上述ADE，應及時進行甄別并采取干預措施。

艾曲泊帕新的ADE信號中，登革病毒檢測陽性的信號強度最高，其次是脾功能減退、總鐵結合力異常、轉(zhuǎn)鐵蛋白異常、亞硝酸鹽尿等。目前尚無艾曲泊帕致登革病毒檢測陽性的病例報道和相關研究，但美國FAERS數(shù)據(jù)庫可見到3份ADE報告。艾曲泊帕能夠結合金屬鐵，且可以減少白血病細胞中的不穩(wěn)定鐵。已有體外研究證明，艾曲泊帕是通過肝細胞、心肌細胞和胰腺細胞系的細胞鐵動員成為細胞或細胞外鐵的強大螯合劑[20]，但需進一步體內(nèi)研究證實。最近，Zhao等[21]在隊列研究中證明了血漿鐵水平升高與艾曲泊帕治療有關，但為非毒性的高鐵血紅蛋白血癥。登革病毒可引起人類登革熱等疾病，嚴重者甚至會加重原發(fā)疾病進展，因此臨床醫(yī)師應對艾曲泊帕的該項ADE有所了解，在臨床實踐中注意鑒別；此外，還應對患者脾功能、血清總鐵結合力、轉(zhuǎn)鐵蛋白進行監(jiān)測，對以上ADE及時進行甄別。

本研究尚存在不足之處：（1）美國FAERS數(shù)據(jù)庫大、覆蓋人群廣但數(shù)據(jù)完整性差，無法對用藥時間、給藥劑量等進行更詳細的分析；（2）美國FAERS 數(shù)據(jù)庫中的ADE報告存在少報、漏報情況，這可能導致部分ADE信號被低估或高估；（3）信號挖掘結果只能提示ADE風險增加的潛在可能，其因果關系還需結合文獻和臨床使用情況進一步驗證。

綜上所述，本研究基于美國FAERS 數(shù)據(jù)庫，對2 種TPO-RA類藥物的ADE信號進行了挖掘與分析，發(fā)現(xiàn)羅米司亭與艾曲泊帕的ADE主要累及血液及淋巴系統(tǒng)；發(fā)生頻次位居前列的ADE信號均與血小板有關，與其藥品說明書基本一致；根據(jù)各自的ADE信號強度判斷，羅米司亭的TPO 水平異常和艾曲泊帕的登革病毒檢測陽性排在首位，且均為其藥品說明書未提及的ADE。雖然信號挖掘結果只能提示ADE風險增加的潛在可能，其因果關系還需進一步驗證，但新的風險信號的發(fā)現(xiàn)，可為臨床實踐提供更多信息，也提示臨床醫(yī)務人員予以高度關注，如發(fā)生相關ADE，應及時采取干預措施，從而保障患者用藥安全。