多黏菌素B霧化吸入在機(jī)械通氣重癥肺炎患者中的有效性和安全性Δ

楊依磊，張 虎，曹 佳，衣巧艷，黃 欣，李 妍，楊 蕊#[.山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（山東省千佛山醫(yī)院）臨床藥學(xué)科，山東省兒童藥物臨床評(píng)價(jià)與研發(fā)工程技術(shù)研究中心，山東省醫(yī)藥衛(wèi)生臨床藥學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，濟(jì)南 5004；.山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（山東省千佛山醫(yī)院）健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)研究中心，濟(jì)南 5004]

多黏菌素類(lèi)藥物自20 世紀(jì)50 年代問(wèn)世后，雖安全性欠佳，但因其獨(dú)特的作用機(jī)制和臨床耐藥率低的優(yōu)勢(shì)，被譽(yù)為抗擊革蘭氏陰性菌感染的“最后一道防線(xiàn)”[1]。多黏菌素類(lèi)藥物的臨床定位是多重耐藥（multi-drug resistance，MDR）革蘭氏陰性菌引起的重癥感染治療，尤其是用于近年來(lái)日益增多的碳青霉烯類(lèi)耐藥革蘭氏陰性菌（carbapenem-resistant organisms，CRO）感染的治療[2—3]。

重癥肺炎是臨床中最常見(jiàn)的感染類(lèi)型之一，伴隨著重癥支持治療措施的增多，醫(yī)院獲得性肺炎（hospitalacquired pneumonia，HAP）和呼吸機(jī)相關(guān)肺炎（ventilatorassociated pneumonia，VAP）的發(fā)病率日益增高，其常見(jiàn)致病菌多為CRO。多黏菌素對(duì)CRO攜帶的碳青霉烯酶A 類(lèi)KPC 酶、B 類(lèi)金屬酶以及D 類(lèi)OXA 酶均有抑制作用，因此在國(guó)內(nèi)外指南中被作為MDR相關(guān)HAP/VAP等抗感染治療的一線(xiàn)推薦藥物[4—5]。

作為一種多肽類(lèi)大分子藥物，多黏菌素在肺組織的穿透性值得商榷；同時(shí)，其最高耐受劑量有所限制，導(dǎo)致其在肺炎患者靜脈用藥時(shí)的肺組織藥物濃度存在爭(zhēng)議，因此部分指南/共識(shí)建議盡量在多黏菌素靜脈用藥基礎(chǔ)上輔助多黏菌素霧化吸入用于多重耐藥菌肺炎治療[2—3，6—7]。然而，2022 年美國(guó)感染病學(xué)會(huì)指南、2022 年歐洲臨床微生物與感染性疾病學(xué)會(huì)指南考慮到多黏菌素霧化吸入的安全性及有效性證據(jù)不足，并不推薦該給藥方式[4，8—9]。目前，臨床實(shí)踐中是否在靜脈給藥基礎(chǔ)上聯(lián)合霧化吸入仍因循證證據(jù)不足而存在爭(zhēng)議。此外，伴隨國(guó)內(nèi)近幾年耐藥形勢(shì)的日益嚴(yán)峻，多黏菌素的應(yīng)用與國(guó)外相比逐漸增多，但其在霧化吸入方面依舊缺乏來(lái)自真實(shí)世界的循證證據(jù)。基于此，本研究擬采用回顧性隊(duì)列研究方法，對(duì)我院2021 年以來(lái)使用硫酸多黏菌素B 霧化吸入治療機(jī)械通氣重癥肺炎患者的有效性和安全性進(jìn)行分析，以期為多黏菌素B的霧化吸入使用提供真實(shí)世界的數(shù)據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取我院2021年1月至2023年2月使用多黏菌素B霧化吸入聯(lián)合靜脈滴注（聯(lián)合組）或多黏菌素B 單獨(dú)靜脈滴注（常規(guī)組）進(jìn)行抗感染治療的機(jī)械通氣重癥肺炎患者，根據(jù)給藥途徑不同分組。

本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)為：（1）符合重癥肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)的住院患者[5，10]；（2）住院期間使用多黏菌素B；（3）多黏菌素B 給藥途徑是靜脈滴注或者聯(lián)合霧化吸入；（4）多黏菌素B 的用藥時(shí)間≥3 d；（5）住院期間進(jìn)行機(jī)械通氣。

本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)為：（1）患者的治療數(shù)據(jù)無(wú)法獲得，如實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)缺失等；（2）妊娠期或哺乳期婦女。

1.2 治療方法

常規(guī)組患者單獨(dú)給予注射用硫酸多黏菌素B（上海上藥第一生化藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31022631，規(guī)格為50萬(wàn)單位）靜脈滴注，每次50萬(wàn)單位，q12 h；聯(lián)合組患者除給予上述靜脈給藥方案外，同時(shí)給予注射用硫酸多黏菌素B霧化吸入，每次25萬(wàn)單位，q12 h。療程通常為14 d，根據(jù)患者臨床療效進(jìn)行具體調(diào)整。

1.3 數(shù)據(jù)采集

依托我院健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)單病種云平臺(tái)系統(tǒng)，采用回顧性隊(duì)列研究方法，按納排標(biāo)準(zhǔn)采集患者，記錄其人口特征、合并疾病、合并狀態(tài)以及合并感染情況，采集多黏菌素B給藥前后的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，記錄給藥后患者轉(zhuǎn)歸、不良事件發(fā)生情況等，從而進(jìn)行兩組患者的有效性和安全性判斷。對(duì)于無(wú)法從系統(tǒng)中得到的數(shù)據(jù)，則通過(guò)查詢(xún)醫(yī)院管理信息系統(tǒng)等進(jìn)行數(shù)據(jù)補(bǔ)充。本研究方案已通過(guò)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批[批件號(hào)為YXLLKY-2022（026）號(hào)]。

1.4 結(jié)局指標(biāo)及判別標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 有效性指標(biāo)

（1）死亡率：“死亡”包括住院期間死亡以及出院后30 d內(nèi)死亡。其中，住院死亡指患者住院期間因疾病惡化等原因死亡、出院診斷明確為死亡的患者。按下式計(jì)算死亡率：死亡率（%）＝（住院期間死亡例數(shù)+出院后30 d內(nèi)死亡例數(shù)）/納入患者總例數(shù)×100%。

（2）臨床有效率：“臨床有效”定義為治療后患者的臨床癥狀、體征恢復(fù)正常或較治療前好轉(zhuǎn)，輔助檢查結(jié)果如病原學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果均正常或較治療前改善。與之相反，“治療無(wú)效”指治療后患者的臨床癥狀、體征和病原學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果均無(wú)好轉(zhuǎn)甚至加重[11]。按下式計(jì)算臨床有效率：臨床有效率（%）＝臨床有效例數(shù)/納入患者總例數(shù)×100%。

（3）細(xì)菌清除率：“細(xì)菌清除”指治療后來(lái)自原感染部位的標(biāo)本未培養(yǎng)出原感染的致病菌，或者患者臨床有效但其微生物檢查未得到結(jié)果?！凹?xì)菌未清除”指治療后標(biāo)本中仍培養(yǎng)出原感染的致病菌，或者患者臨床無(wú)效的同時(shí)其微生物檢查未得到結(jié)果[11]。按下式計(jì)算細(xì)菌清除率：細(xì)菌清除率（%）＝細(xì)菌清除例數(shù)/用藥前細(xì)菌檢查陽(yáng)性患者總例數(shù)×100%。

1.4.2 安全性指標(biāo)

多黏菌素B的常見(jiàn)不良反應(yīng)包括腎毒性、支氣管痙攣（吸入時(shí)發(fā)生）以及皮膚色素沉著等[2]。因此，本研究選擇的安全性指標(biāo)包括血肌酐升高、支氣管痙攣、皮膚色素沉著等不良事件的發(fā)生率。參照CTCAE 5.0版不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[12]，血肌酐升高指血肌酐＞正常上限（基線(xiàn)值正常）或1.5倍基線(xiàn)值（基線(xiàn)值不正常）；支氣管痙攣指給藥后出現(xiàn)憋喘、呼吸困難、氣促等癥狀；皮膚色素沉著指皮膚顏色加深，往往發(fā)生在頭頸部等。不良事件發(fā)生率（%）＝發(fā)生該不良事件的患者例數(shù)/納入患者總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 25.0和R語(yǔ)言進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)/百分率（%）表示，使用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（Q1，Q3）表示，組間比較采用Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)。死亡率是本研究的主要結(jié)局指標(biāo)，故進(jìn)一步對(duì)影響死亡率的因素進(jìn)行單因素和多因素分析，其中單因素分析采用χ2檢驗(yàn)，多因素分析采用Logistic回歸分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 基本資料

共納入87 例患者，其中聯(lián)合組24 例、常規(guī)組63 例。兩組患者的基線(xiàn)特征比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳情見(jiàn)表1。

表1 兩組患者的基線(xiàn)特征

2.2 有效性分析結(jié)果

兩組患者共有35例患者死亡，總死亡率為40.23%；兩組間總死亡率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（37.50% vs.41.27%，P＝0.749）。聯(lián)合組中有13例患者臨床有效，臨床有效率為54.17%；常規(guī)組中有35例患者臨床有效，臨床有效率為55.56%，兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.907）。聯(lián)合組患者的細(xì)菌清除率為45.83%，常規(guī)組為44.44%，兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.907）。詳情見(jiàn)表2。

表2 兩組患者有效性分析結(jié)果比較

2.3 安全性分析結(jié)果

聯(lián)合組患者的支氣管痙攣發(fā)生率顯著高于常規(guī)組（12.50% vs. 0，P＝0.028）。兩組患者間的血肌酐升高和皮膚色素沉著發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P分別為0.693、0.129）。詳情見(jiàn)表3。

表3 兩組患者安全性分析結(jié)果比較[例（%）]

2.4 影響死亡率的相關(guān)因素分析結(jié)果

2.4.1 單因素分析結(jié)果

根據(jù)患者的主要結(jié)局指標(biāo)死亡率，將納入患者分為死亡組（35 例）和非死亡組（52 例）。死亡率的單因素分析結(jié)果顯示，感染鮑曼不動(dòng)桿菌、感染肺炎克雷伯菌以及聯(lián)用喹諾酮類(lèi)藥物的機(jī)械通氣重癥肺炎患者的死亡率較高（P＜0.05）。詳情見(jiàn)表4。

表4 影響患者死亡率的單因素分析結(jié)果

2.4.2 多因素Logistic回歸分析結(jié)果

根據(jù)上述單因素分析結(jié)果，以感染鮑曼不動(dòng)桿菌、感染肺炎克雷伯菌以及聯(lián)用喹諾酮類(lèi)藥物作為自變量，進(jìn)行影響患者死亡率的多因素Logistic回歸分析。結(jié)果表明，感染鮑曼不動(dòng)桿菌（OR＝3.36，P＝0.014）和聯(lián)用喹諾酮類(lèi)藥物（OR＝3.54，P＝0.013）與患者死亡率獨(dú)立相關(guān)（P＜0.05）。詳情見(jiàn)表5。

表5 影響患者死亡率的多因素Logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

機(jī)械通氣重癥肺炎患者常見(jiàn)病原體是MDR革蘭氏陰性桿菌，尤其是CRO。這些病原體耐藥機(jī)制復(fù)雜，不僅是造成HAP/VAP 感染的主要病原體，也是導(dǎo)致重癥肺炎高發(fā)病率、高死亡率的原因之一。多黏菌素是CRO的主要治療藥物之一，為增加肺部藥物濃度，臨床會(huì)在該藥?kù)o脈給藥的基礎(chǔ)上聯(lián)合其霧化吸入，但注射劑霧化吸入可導(dǎo)致呼吸道纖毛損傷、氣道痙攣、急性肺水腫，且非霧化吸入制劑的藥物無(wú)法達(dá)到有效霧化制劑的顆粒要求，會(huì)影響治療效果。因此，不同指南/共識(shí)針對(duì)多黏菌素霧化吸入的推薦意見(jiàn)也存在差異[2，6，8，13—14]。但上述推薦意見(jiàn)基于的證據(jù)來(lái)源于體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，且研究用劑量遠(yuǎn)超人體給藥劑量，因此與臨床實(shí)踐存在較大差異[15]。另外，多黏菌素B主要限于國(guó)內(nèi)使用，國(guó)內(nèi)大規(guī)模使用集中于近兩年，因此在霧化吸入方面發(fā)表的臨床研究較少。值得注意的是，多黏菌素B的霧化吸入在我國(guó)屬于超說(shuō)明書(shū)用藥，相關(guān)循證證據(jù)尚需進(jìn)一步研究證實(shí)，在臨床實(shí)踐中要遵循醫(yī)療機(jī)構(gòu)超說(shuō)明書(shū)用藥管理規(guī)定，權(quán)衡利弊后應(yīng)用于潛在受益人群。本研究通過(guò)考察多黏菌素B 在霧化吸入聯(lián)合靜脈給藥方面的有效性和安全性，可為臨床提供真實(shí)世界數(shù)據(jù)支持。

3.1 有效性

（1）死亡率：本研究中聯(lián)合組患者的總死亡率低于常規(guī)組，但差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.749），與近期發(fā)表的多項(xiàng)Meta分析結(jié)果類(lèi)似[16—18]。Vardakas等[16]研究發(fā)現(xiàn)，多黏菌素聯(lián)合組與常規(guī)組患者的死亡率分別為44.2%和51.4%，也與本研究結(jié)果類(lèi)似。這些均提示機(jī)械通氣重癥肺炎患者的死亡率較高，需要臨床早干預(yù)、早治療。

（2）臨床有效率和細(xì)菌清除率：本研究中聯(lián)合組患者的臨床有效率和細(xì)菌清除率與常規(guī)組相比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均為0.907）。Cui 等[18]的Meta 分析結(jié)果顯示，與單獨(dú)靜脈注射黏菌素相比，聯(lián)合霧化吸入方案的臨床治愈率顯著提高（OR＝1.72，95%CI 為1.15～2.59）。最新的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta 分析結(jié)果表明，黏菌素聯(lián)合組在臨床治療效果方面與常規(guī)組無(wú)異（OR＝1.39，95%CI為0.87～2.20），但聯(lián)合組具有更高的微生物根除率（OR＝2.21，95%CI 為1.25～3.92）[19]。上述文獻(xiàn)結(jié)果與本研究結(jié)果存在一定差異，可能原因之一是黏菌素和多黏菌素B的作用不同，文獻(xiàn)中黏菌素的國(guó)內(nèi)通用名是甲磺酸多黏菌素E，該品種為多肽類(lèi)前體藥物，進(jìn)入體內(nèi)后需要逐步活化發(fā)揮作用，而硫酸多黏菌素B不需活化，可直接發(fā)揮殺菌作用，這提示在臨床選擇藥物時(shí)需要注意不同品種之間的差異；另一個(gè)原因可能是本研究納入的樣本量有限，因此需要更大規(guī)模的臨床研究進(jìn)行驗(yàn)證。

3.2 安全性

（1）血肌酐升高：多黏菌素引起的腎毒性報(bào)道較多，發(fā)生率為0～76%，其中多數(shù)報(bào)道集中于30%～60%[2]。本研究中兩組患者的血肌酐升高發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.693），提示多黏菌素B 尤其是在其高劑量使用時(shí)需注意定期監(jiān)測(cè)患者的血肌酐等指標(biāo)，避免合用其他腎毒性藥物（如氨基糖苷類(lèi)），有條件的患者建議進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。

（2）支氣管痙攣：支氣管痙攣是多黏菌素霧化吸入常見(jiàn)的不良反應(yīng)，其原因與注射劑含有防腐劑、抗氧劑、pH值過(guò)高或過(guò)低等有關(guān)。最新的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析結(jié)果提示，多黏菌素吸入給藥時(shí)發(fā)生支氣管痙攣的風(fēng)險(xiǎn)與靜脈給藥組相比顯著增加（OR＝5.19，95%CI 為1.05～25.52）[17]。本研究結(jié)果顯示，多黏菌素B霧化吸入導(dǎo)致支氣管痙攣的發(fā)生率為12.50%，顯著高于常規(guī)組的發(fā)生率（P＜0.05），提示在多黏菌素B 霧化吸入過(guò)程中，要警惕支氣管痙攣的發(fā)生，尤其是在患者初始給藥時(shí)；一旦發(fā)生該不良反應(yīng)，應(yīng)立即停止吸入，并給予解痙平喘的藥物，必要時(shí)給予抗組胺、糖皮質(zhì)激素治療。

（3）皮膚色素沉著：多黏菌素B 所致的皮膚色素沉著主要表現(xiàn)為頭頸部皮膚顏色加深，其具體機(jī)制不明，考慮與多黏菌素B引起組胺釋放，刺激朗格漢斯細(xì)胞增生，使皮膚真皮內(nèi)的白細(xì)胞介素6過(guò)度表達(dá)引起表皮黑色素細(xì)胞大量著色有關(guān)[19]。有關(guān)共識(shí)報(bào)道的皮膚色素沉著發(fā)生率為8%～15%[2]，與本研究中聯(lián)合組患者8.33%的發(fā)生率相符。目前，皮膚色素沉著因不影響多黏菌素B的抗感染效果，暫無(wú)治療對(duì)策，部分患者停用3個(gè)月后能自行恢復(fù)。

3.3 死亡率的影響因素

機(jī)械通氣重癥肺炎患者通常具有高齡、合并基礎(chǔ)疾病、住院時(shí)間長(zhǎng)且使用多種抗菌藥物的特點(diǎn)，這些因素均可能影響患者的抗感染治療效果。本研究的結(jié)局指標(biāo)包括死亡率、有效率、細(xì)菌清除率，因死亡率是終點(diǎn)結(jié)局指標(biāo)，故相對(duì)于其他中間結(jié)局指標(biāo)更有臨床意義。因此，本研究采用單因素分析法和多因素Logistic 回歸分析法分析影響患者死亡率的相關(guān)因素。

結(jié)果表明，感染鮑曼不動(dòng)桿菌和聯(lián)用喹諾酮類(lèi)藥物與患者死亡率獨(dú)立相關(guān)（P＜0.05），是引起患者死亡率升高的危險(xiǎn)因素。其中，鮑曼不動(dòng)桿菌是臨床常見(jiàn)分離菌，尤其常見(jiàn)于重癥患者，多為碳青霉烯耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌（carbapenem-resistantAcinetobacter baumannii，CRAB）。2022 年中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)（China antimicrobial surveillance network，CHINET）的數(shù)據(jù)表明，CRAB 近年來(lái)的耐藥情況日益嚴(yán)重，其對(duì)多黏菌素和替加環(huán)素以外的抗菌藥物的耐藥率均超過(guò)了70%，是重癥感染患者死亡的高危因素之一[20]。此外，根據(jù)2022 年CHINET 數(shù)據(jù)，我國(guó)HAP/VAP 常見(jiàn)病原體包括鮑曼不動(dòng)桿菌、肺炎克雷伯菌和銅綠假單胞菌，這3種病原體對(duì)左氧氟沙星的耐藥率分別為54.3%、30.2%、20.1%，對(duì)環(huán)丙沙星的耐藥率分別為66.2%、40.3%、14.5%，可見(jiàn)這3 種常見(jiàn)病原體對(duì)喹諾酮類(lèi)藥物的耐藥率偏高，值得臨床警惕[20]。

綜上所述，對(duì)于機(jī)械通氣重癥肺炎患者，多黏菌素B靜脈滴注聯(lián)合霧化吸入與單獨(dú)靜脈滴注相比，患者的死亡率、臨床有效率和細(xì)菌清除率相當(dāng)，血肌酐升高和皮膚色素沉著的不良反應(yīng)發(fā)生率也無(wú)明顯差異，反而霧化吸入提高了支氣管痙攣的發(fā)生率，因此聯(lián)合用藥方案沒(méi)有顯示出治療優(yōu)勢(shì)，臨床選擇時(shí)需要慎重。此外，感染鮑曼不動(dòng)桿菌、聯(lián)用喹諾酮類(lèi)藥物與機(jī)械通氣重癥肺炎患者的死亡率獨(dú)立相關(guān)。但本研究為回顧性隊(duì)列研究，資料收集可能存在一定程度的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)受到樣本量限制，因此所得結(jié)論仍需大樣本、多中心、前瞻性臨床研究證實(shí)。