2018—2022年我國中藥藥物經(jīng)濟學研究文獻的質(zhì)量評價Δ

李文爽，戴澤琦，孫慶冉，萬楚川，廖 星，席曉宇#（.中國藥科大學國家藥物政策與醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)經(jīng)濟研究中心，南京 98；.中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學研究所，北京 00700）

藥物經(jīng)濟學是應(yīng)用經(jīng)濟學的理論基礎(chǔ)，研究如何使用有限的衛(wèi)生資源實現(xiàn)最大程度的健康效果改善的交叉學科[1]。自20世紀70年代以來，藥物經(jīng)濟學逐漸被醫(yī)療保健提供者、衛(wèi)生政策制定者和醫(yī)療保險機構(gòu)等接受和應(yīng)用，并在新藥市場準入申請、藥品定價、國家基本藥物目錄制定、醫(yī)療機構(gòu)藥品采購、藥品上市后評價等方面發(fā)揮著重要作用[2]。

與化學藥相比，中藥具有的組分源自天然、整體治療觀、辨證論治等特點決定了中藥藥物經(jīng)濟學評價研究和實施的獨特性。自1997 年第一篇有關(guān)中藥的藥物經(jīng)濟學研究發(fā)表以來[3]，我國有關(guān)中藥的藥物經(jīng)濟學研究數(shù)量不斷增加。部分學者對2018 年以前發(fā)表的中藥藥物經(jīng)濟學文獻進行系統(tǒng)評價后發(fā)現(xiàn)，中藥藥物經(jīng)濟學研究存在基金支持缺乏、評價方法單一、研究質(zhì)量總體偏低等特點[4—5]。在國家出臺多項政策為中醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展創(chuàng)造良好的政策環(huán)境以來，我國高質(zhì)量的中藥藥物經(jīng)濟學研究近年來正在快速增加，中藥藥物經(jīng)濟學研究領(lǐng)域可能會有新的突破，同時也可能有新的問題出現(xiàn)。為切實把握我國中藥藥物經(jīng)濟學研究的發(fā)展狀況，本研究擬對2018—2022 年我國中藥藥物經(jīng)濟學研究的文獻進行質(zhì)量評價，分析我國中藥藥物經(jīng)濟學評價的現(xiàn)狀及問題，為今后該類研究的規(guī)范化發(fā)展提供參考。

1 資料

1.1 資料來源

系統(tǒng)檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、Web of Science、PubMed等數(shù)據(jù)庫和搜索引擎，查找我國公開發(fā)表的中藥藥物經(jīng)濟學研究文獻，檢索時限為2018年1月1 日至2022 年11 月21 日。中文檢索詞包括“中藥”“中藥材”“中藥飲片”“中成藥”“草藥”“天然藥物”“植物藥”“藥物經(jīng)濟學”“經(jīng)濟學評價”“成本效益”“成本效果”“成本效用”“最小成本”；英文檢索詞與中文相對應(yīng)。以Web of Science 為例，英文檢索策略示例見表1。此外，本研究還對納入文獻的參考文獻進行回溯以盡可能完整地獲取文獻。

表1 Web of Science檢索策略示例

1.2 納入與排除標準

本研究的納入標準為：（1）研究為藥物經(jīng)濟學評價；（2）研究藥物為中藥，包括中藥飲片、中藥材、中成藥等。

本研究的排除標準為：（1）成本分析研究；（2）經(jīng)濟學的方法學類研究；（3）中醫(yī)適宜技術(shù)類如針灸等非藥物治療措施的經(jīng)濟學評價；（4）經(jīng)濟學普通綜述類文章；（5）衛(wèi)生技術(shù)評估或臨床綜合評價經(jīng)濟性評價部分直接引用他人結(jié)論的研究；（6）會議論文、學位論文、會議摘要等未公開發(fā)表或無法獲取全文的文獻；（7）非中、英文文獻。

2 方法

文獻篩選和文獻提取由2 名研究員“背靠背”完成。本研究參照《中國藥物經(jīng)濟學評價指南2020》[6]和相關(guān)藥物經(jīng)濟學評價標準[5，7—10]，設(shè)計了包括23 個項目的數(shù)據(jù)提取表。提取的內(nèi)容包括：文獻的基本情況（發(fā)表年份、發(fā)表期刊、第一作者單位、是否有基金支持、基金的類型）、文獻的基本研究概況（研究疾病種類、研究中藥劑型）、文獻的藥物經(jīng)濟學評價方法與內(nèi)容（研究角度、對照組的干預措施、研究設(shè)計類型、研究時限、成本類型、健康產(chǎn)出指標、評價方法、貼現(xiàn)率、閾值、敏感性分析）。所有文獻均在研究者詳細閱讀后提取有關(guān)信息并輸入Excel軟件進行統(tǒng)計和分析。

在綜合考慮文獻質(zhì)量評價工具的適用范圍、時效性和可操作性后，本研究選擇CHEERS 2022 清單作為文獻質(zhì)量評價的工具，評價內(nèi)容包括標題、摘要、前言、方法、結(jié)果、討論和其他共7 個部分、28 個條目[11]。在缺乏廣泛接受的質(zhì)量評估閾值的情況下，根據(jù)其他文獻的方法設(shè)定文獻質(zhì)量等級[12—13]，按照“完全符合”為1 分、“部分符合”為0.5分、“不符合”為0分、“不涉及”不記分的規(guī)則為每個條目打分，計算每篇文獻具體條目的得分和條目符合率。條目符合率為“完全符合”“部分符合”“不符合”的條目數(shù)量占條目總數(shù)的百分比。計算每篇文獻的總得分（滿分為28 分），其中文獻得分≥23.8 分（即≥總分的85%）為優(yōu)秀，得分為19.6～＜23.8 分（即總分的70%～＜85%）為良好，得分為15.4～＜19.6 分（即總分的55%～＜70%）為合格，得分＜15.4分（即得分＜總分的55%）為不合格[13—14]。

3 結(jié)果

3.1 檢索結(jié)果

初步檢索獲得文獻843 篇，去重并閱讀全文后最終納入文獻71篇，包括60篇中文文獻[15—19]（鑒于本研究納入的中文文獻數(shù)量較多，中文文獻并未全部給出詳細參考來源，如有需要可與作者聯(lián)系）和11篇英文文獻[20—30]。文獻篩選流程及結(jié)果如圖1所示。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果

3.2 納入研究的文獻基本情況

納入的文獻共涉及36本中文期刊和8本英文期刊，其中發(fā)文數(shù)量位列前三的期刊分別為《中國藥物經(jīng)濟學》（10篇）、《中國中藥雜志》（6篇）、《中國藥房》（5篇）。第一作者單位以醫(yī)療機構(gòu)為主（42 篇，59.15%），其次為高校或研究機構(gòu)（24 篇，33.80%）。71 篇文獻中有基金支持的為38篇（53.52%），部分文獻有2個及以上的基金項目支持；基金類型主要為國家資助項目（20 篇，35.09%）和省部委資助項目（15篇，26.32%）（在統(tǒng)計文獻基金項目總數(shù)時，若一篇文獻包括2個基金項目，則統(tǒng)計為2篇，故總數(shù)按57篇計算）。

3.3 納入研究的文獻基本研究概況

3.3.1 研究疾病種類

納入文獻的研究疾病種類主要包括呼吸系統(tǒng)疾?。?0 篇，28.17%）、神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?5 篇，21.13%）和循環(huán)系統(tǒng)疾?。?3篇，18.31%）。

3.3.2 研究中藥劑型

納入文獻中的中藥劑型包括中成藥（涉及注射劑、顆粒劑、膠囊劑、片劑、液體制劑、丸劑、浸出制劑、外用膏劑等）、中藥飲片、中藥配方顆粒等。排前3位的中藥劑型分別為注射劑（27 篇，31.03%）、顆粒劑（15 篇，17.24%）、膠囊劑（14篇，16.09%）（在統(tǒng)計劑型總數(shù)時，若一篇文獻有2 個中藥劑型，則統(tǒng)計為2 個，以此類推，故劑型總數(shù)按87個計算）。

3.4 納入研究的藥物經(jīng)濟學評價方法與內(nèi)容

2018—2022 年我國中藥藥物經(jīng)濟學評價文獻的研究內(nèi)容見表2。

表2 2018—2022年我國中藥藥物經(jīng)濟學評價文獻的研究內(nèi)容[文獻數(shù)/篇（占比/%）]

3.4.1 研究角度

在71篇文獻中，僅有不到半數(shù)（33篇，46.48%）的研究報告了研究角度，包括全社會角度、衛(wèi)生體系角度、醫(yī)療保障支付方角度、醫(yī)療機構(gòu)角度、患者角度。超過一半的中文文獻（35 篇，58.33%）未報告研究角度，而僅有3篇英文文獻（27.27%）未明確研究角度。

3.4.2 對照組的干預措施

納入研究的71篇文獻中，對照組的干預措施選用中藥的有24篇（33.80%）、常規(guī)治療的有12篇（16.90%）、化學藥有8篇（11.27%）；另有部分文獻的對照組為在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)用中藥或化學藥（7 篇，9.86%）、安慰劑（4篇，5.63%）、無干預措施（3篇，4.23%）等。

3.4.3 研究設(shè)計類型

納入研究的文獻超過一半（44篇，61.97%）明確了研究設(shè)計類型，其中基于模型的研究（24 篇，33.80%）和基于個體水平數(shù)據(jù)的研究（20篇，28.17%）數(shù)量相近。在基于個體水平數(shù)據(jù)的研究中，包括前瞻性研究10 篇（50.00%）、回顧性研究9 篇（45.00%）和混合研究1 篇（5.00%）。近一半的中文文獻（27 篇，45.00%）未明確研究設(shè)計類型，英文文獻均明確報告了研究設(shè)計類型。

3.4.4 研究時限

55篇文獻（77.46%）報告了具體的研究時限，其中研究時限超過1 年的僅6 篇（8.45%），包括中文文獻2 篇、英文文獻4篇。部分未報告具體研究時限的文獻是以患者實際治療時間或住院時間為研究時限。研究時限少于1 年的經(jīng)濟學評價中，使用頻次較高的2 個研究時限分別為14 d（12 篇）、28 d（9 篇）；研究時限在1 年及以上的經(jīng)濟學評價中，使用頻次較高的2個研究時限分別為1年（4篇）、3年（2篇）。

3.4.5 成本類型

納入的大多數(shù)文獻（68篇，95.77%）均清楚表明了研究成本，且均計算了直接醫(yī)療成本；僅有8 篇文獻（11.76%）考慮了直接非醫(yī)療成本，13篇文獻（18.31%）考慮了間接成本。

3.4.6 健康產(chǎn)出指標

36 篇（50.70%）文獻的健康產(chǎn)出指標來自真實世界數(shù)據(jù)，34篇（47.89%）來自臨床研究，另有1篇（1.41%）基于公開發(fā)表的資料和數(shù)據(jù)。來自臨床研究的文獻中，有15 篇（44.12%）來自RCT 系統(tǒng)評價，13 篇（38.24%）來自薈萃分析，6篇（17.65%）來自網(wǎng)絡(luò)薈萃分析。

3.4.7 評價方法

納入研究的文獻評價方法主要是成本-效果分析（47 篇，66.20%），其次為成本-效用分析（9 篇，12.68%）、最小成本分析（7 篇，9.86%），僅有1 篇（1.41%）采用成本-效益分析，另有7篇同時采用2種方法進行評價。中文研究大多數(shù)為成本-效果分析（42篇，70.00%），而英文研究大多數(shù)為成本-效用分析（6篇，54.55%）。

3.4.8 貼現(xiàn)率

如果研究時間超過1 年，則應(yīng)考慮對發(fā)生的成本和健康產(chǎn)出進行貼現(xiàn)，將其折算成統(tǒng)一時點的價值當量[6]。納入研究的中文文獻絕大部分（56篇，93.33%）未明確報告貼現(xiàn)率，而多數(shù)英文文獻（7篇，63.64%）明確報告了貼現(xiàn)率。貼現(xiàn)率多采用5%的數(shù)值（《中國藥物經(jīng)濟學評價指南2020》建議采用的貼現(xiàn)率數(shù)值）。

3.4.9 閾值

超過一半的文獻（47篇，66.20%）未報告可接受的意愿支付閾值，包括45篇未明確報告閾值和2篇以計算獲得的增量成本-效果比作為閾值的文獻。中文文獻有44篇（73.33%）未明確報告閾值，英文文獻僅有3 篇（27.27%）。文獻報告的閾值類型包括1 倍人均GDP、3倍人均GDP 以及調(diào)研獲取的閾值，以1 倍人均GDP為主。

3.4.10 敏感性分析

按照因素的取值是否確定，可以分為確定型敏感性分析和概率敏感性分析[31]。納入的文獻有53 篇（74.65%）開展了敏感性分析，其中有34 篇（47.89%）開展的是確定型敏感性分析，1篇（1.41%）開展的是概率敏感性分析，有18篇（25.35%）同時采用了2種敏感性分析方法。在開展確定型敏感性分析的文獻中，有21 篇（61.76%）是僅對成本指標開展敏感性分析，常見的分析變量是藥物成本、檢查費用、住院成本等；另有1 篇（2.94%）只對效果指標開展了敏感性分析。在敏感性分析的類型上，中文文獻以確定型敏感性分析為主（31篇，51.67%），英文文獻則以同時采用確定型敏感性分析和概率敏感性分析為主（6篇，54.55%）。

3.5 文獻報告質(zhì)量評價

3.5.1 總體得分情況

使用CHEERS 2022清單的28個條目對文獻的報告質(zhì)量進行評價后發(fā)現(xiàn)，文獻的平均得分為11.02分；其中2 篇文獻（2.82%）的報告質(zhì)量為“良好”，9 篇文獻（12.68%）的報告質(zhì)量為“合格”，大多數(shù)文獻（60 篇，84.51%）的報告質(zhì)量為“不合格”。

3.5.2 CHEERS 2022清單各條目得分及條目符合率

經(jīng)評價，納入文獻各條目的平均得分為0.43分。其中，4個條目的平均得分在0.80分以上，分別是條目1（題目）、條目3（背景和目的）、條目11（健康產(chǎn)出）、條目13（基于偏好的結(jié)果衡量和評估）；7 個條目的平均得分未超過0.20分，包括條目4（衛(wèi)生經(jīng)濟學分析計劃）、條目10（貼現(xiàn)）、條目18（異質(zhì)性）、條目19（分布效應(yīng)）、條目21（利益相關(guān)者參與研究設(shè)計）、條目25（利益相關(guān)者參與研究的影響）、條目28（利益沖突）。完全符合率最高的是條目11（健康產(chǎn)出），分別有91.7%的中文文獻和100% 的英文文獻對健康產(chǎn)出進行了明確說明。CHEERS 2022 清單新增的條目4（衛(wèi)生經(jīng)濟學分析計劃）和條目21（利益相關(guān)者參與研究設(shè)計）的完全符合率在中英文文獻中均為0。

3.5.3 中英文文獻報告質(zhì)量對比

60篇中文文獻的平均得分為9.98分，11篇英文文獻的平均得分為16.73 分，英文文獻的報告質(zhì)量明顯優(yōu)于中文文獻。英文文獻在條目8（研究視角）、條目12（效果測量）、條目17（分析和假設(shè)）、條目20（不確定性分析）、條目22（研究參數(shù)）、條目24（不確定性的影響）、條目26（研究結(jié)果、局限性、普遍性和當前知識）、條目27（資金來源）、條目28（利益沖突）上的完全符合率均超過中文文獻50%以上。

4 討論

4.1 對照組干預措施的選擇缺乏科學性

本次納入研究的文獻中，對照組的干預措施包括中藥、化學藥、常規(guī)治療（包括西醫(yī)常規(guī)治療）、安慰劑等。研究者在選擇對照組的干預措施時缺乏一定的科學性和規(guī)范性，部分文獻沒有選擇功能主治相同的中藥或適應(yīng)證相同的化學藥，對無干預措施的對照組也沒有說明該選擇的臨床合理性。針對此問題，研究者在選取對照方案時應(yīng)盡量選用適應(yīng)證相同或相近的化學藥，并適當考慮具有同一功效的中藥品種；在沒有標準治療方案的情況下，可以采用臨床上的常規(guī)治療方案進行對照[6]。

4.2 成本測算不規(guī)范

在藥物經(jīng)濟學評價中，在不同的研究角度下，成本范圍的測量和估計會有較大差別[6]。本研究納入的文獻有超過一半未報告研究角度，這將影響成本的識別和測量，進而影響研究的科學性與可靠性。絕大部分文獻只考慮了直接醫(yī)療成本，且一半以上的文獻僅包括藥物成本。由于直接非醫(yī)療成本、間接成本和隱性成本的測算難度較大且在不同個體間存在較大差異，多數(shù)文獻不予考慮。部分納入研究的文獻中，中藥作為化學藥的輔助治療手段出現(xiàn)，使得成本難以測算[32]。整體而言，我國中藥藥物經(jīng)濟學成本項目的識別和測量尚有提升空間，存在較大的局限性。針對此問題，研究者應(yīng)首先選取恰當?shù)难芯拷嵌?，在此基礎(chǔ)上根據(jù)研究方案盡可能準確地測量成本項目，以提高研究的規(guī)范性與可靠性。

4.3 研究時限選取不合理

2018—2022 年我國中藥藥物經(jīng)濟學研究的疾病種類以治療周期相對較長的慢性疾病為主，包括呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)等疾病，但納入研究的文獻有接近一半（32篇，45.07%）的研究時限在1個月以內(nèi)。對于慢性疾病而言，研究時限需符合疾病的發(fā)展進程，能夠體現(xiàn)干預方案對患者成本和健康產(chǎn)出的全部影響。研究時限選取不恰當，一方面研究者會忽略慢性疾病長期治療下成本和產(chǎn)出的貼現(xiàn)問題，另一方面無法體現(xiàn)中藥在臨床療效、治療成本等方面的長期優(yōu)勢。因此，現(xiàn)有研究時限的選擇與研究疾病存在著不匹配的情況。針對此問題，研究者應(yīng)科學選擇與研究疾病相適應(yīng)的研究時限，一方面可以合理配置研究資源，另一方面能夠體現(xiàn)中藥的整體效益和長期優(yōu)勢。

4.4 健康產(chǎn)出指標的證據(jù)質(zhì)量有待提高

藥物經(jīng)濟學研究推薦優(yōu)先從循證醫(yī)學臨床證據(jù)等級較高的RCT 系統(tǒng)評價或薈萃分析中獲取臨床療效數(shù)據(jù)，當無法獲得更新的臨床療效數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)不適用時，可以考慮采用真實世界數(shù)據(jù)[6]。本研究中有36 篇文獻（50.70%）使用真實世界研究中的實際效果數(shù)據(jù)，另有部分研究的效果數(shù)據(jù)來自多中心的臨床試驗、薈萃分析和網(wǎng)絡(luò)薈萃分析等。其中納入薈萃分析或網(wǎng)絡(luò)薈萃分析的原始臨床研究存在質(zhì)量參差不齊、文獻整體質(zhì)量不高的問題，僅有1篇英文薈萃分析反映出納入研究的文獻質(zhì)量較好。健康產(chǎn)出指標的證據(jù)質(zhì)量整體有待提升，針對此問題，研究者在篩選納入系統(tǒng)綜述的原始臨床研究時應(yīng)盡可能選擇質(zhì)量較高的文獻，以最大限度地減少潛在的研究偏倚。

4.5 評價方法的選擇有待完善

本研究中，超過一半的文獻采用的是成本-效果分析，僅12.68%的文獻采用了成本-效用分析。在評價干預措施的臨床療效和衛(wèi)生經(jīng)濟學結(jié)果時，研究者不僅要考慮患者短期實驗室或病理生理指標的變化情況，也要考慮患者長期生命質(zhì)量的改善情況?！吨袊幬锝?jīng)濟學評價指南2020》建議在條件許可時，研究者優(yōu)先采取成本-效用分析[6]。由于目前嚴重缺乏中國人群各類疾病的效用值，研究者在選擇藥物經(jīng)濟學評價方法時會受到限制，故在開展相關(guān)臨床研究時，研究人員應(yīng)盡量在臨床中直接獲取效用值，便于后續(xù)的研究者可以在充分考慮疾病特點和患者獲益情況后選擇恰當?shù)脑u價方法。

4.6 閾值的選擇缺乏科學依據(jù)

藥物經(jīng)濟學評價中，成本-效用分析和成本-效果分析等方法的基本決策原則是按照增量分析的結(jié)果與意愿支付閾值進行對比決策。對于采用成本-效用分析方法的經(jīng)濟學評價（即使用質(zhì)量調(diào)整生命年作為效果指標的研究），《中國藥物經(jīng)濟學評價指南2020》建議采用全國人均GDP 的1～3 倍作為意愿支付閾值[6]。而對于采用成本-效果分析方法的經(jīng)濟學評價（多使用臨床指標作為效果指標），則較難界定意愿支付閾值。這主要在于相關(guān)臨床指標單位效果提升的價值難以衡量，同時缺乏相關(guān)權(quán)威指導。在納入本研究的文獻中，有超過1/4的文獻（19 篇，26.76%）采用全國人均GDP 作為意愿支付閾值，而實際評價方法采用成本-效用分析的文獻僅為9 篇（12.68%），這說明部分文獻在選擇意愿支付閾值時存在混用現(xiàn)象且缺乏科學依據(jù)?？紤]到中藥自身的特殊性，相關(guān)意愿支付閾值還需要更多的研究進行深入討論。

4.7 文獻報告質(zhì)量整體水平有待提升

應(yīng)用CHEERS 2022 清單對納入文獻的報告質(zhì)量進行評價，文獻平均得分僅為11.02分，質(zhì)量較低。這一方面是由于中藥領(lǐng)域缺乏專業(yè)的藥物經(jīng)濟學評價權(quán)威指南，使得中藥藥物經(jīng)濟學研究長期缺乏規(guī)范化指導；另一方面是由于CHEERS 2022 清單納入的評價內(nèi)容要求開展研究的科研人員具備扎實的藥物經(jīng)濟學理論基礎(chǔ)，但分析結(jié)果顯示納入文獻的第一作者單位大部分為醫(yī)療機構(gòu)，相較于高?；蜓芯繖C構(gòu)的研究者來說，部分醫(yī)師或藥師受實際工作影響，在深入理解藥物經(jīng)濟學相關(guān)理論內(nèi)容等方面存在一定局限性。

4.8 本研究局限性

本研究可能存在以下局限性：（1）藥物經(jīng)濟學評價的質(zhì)量評估方法和手段眾多，本研究采用CHEERS 2022清單進行文獻質(zhì)量評估，由研究人員自行理解并對納入文獻的各個條目進行判斷打分，而不同研究人員由于理解的差異可能會給出不同的評價結(jié)果，導致文獻報告質(zhì)量結(jié)果較為主觀；（2）本研究僅對文獻的基本情況進行了解，統(tǒng)計分析的內(nèi)容尚不全面，今后需進一步完善。

5 結(jié)語

本文通過對2018—2022 年我國發(fā)表的中藥藥物經(jīng)濟學文獻進行質(zhì)量評價，發(fā)現(xiàn)目前中藥藥物經(jīng)濟學研究領(lǐng)域存在對照組干預措施的選擇缺乏科學性、成本測算不規(guī)范、研究時限選取不合理、健康產(chǎn)出指標的證據(jù)質(zhì)量有待提高、評價方法的選擇有待完善、閾值的選擇缺乏科學依據(jù)等問題。為提升中藥藥物經(jīng)濟學研究的質(zhì)量，對于研究人員而言，在開展有關(guān)研究時首先應(yīng)選擇規(guī)范的對照方案并根據(jù)研究疾病類型選取恰當?shù)难芯繒r限，以體現(xiàn)干預方案對患者成本和健康產(chǎn)出的實際影響；其次，應(yīng)明確研究角度，以便于成本的識別與測量；最后，需充分考慮疾病特點和患者獲益情況，選取合適的評價方法，并選擇科學合理的支付意愿閾值。對于政策制定者而言，一方面需充分結(jié)合中醫(yī)藥特點制定科學規(guī)范的中藥藥物經(jīng)濟學評價指南，為研究人員提供開展中藥藥物經(jīng)濟學評價的參考標準；另一方面，需通過政策引導或基金資助鼓勵研究人員開展高質(zhì)量的中藥藥物經(jīng)濟學研究。