基于CiteSpace可視化分析復(fù)發(fā)高級(jí)別膠質(zhì)瘤的治療研究現(xiàn)狀Δ

徐雅楠，季 楠，趙志剛（1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100070；2.首都醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，北京 100069；.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)外科，北京 100070）

高級(jí)別膠質(zhì)瘤是所有惡性實(shí)體瘤中最致命和最頑固的腫瘤之一。根據(jù)2021年世界衛(wèi)生組織的分類，高級(jí)別膠質(zhì)瘤包括3 和4 級(jí)星形細(xì)胞瘤、3 級(jí)少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、4級(jí)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤[1]。其中最常見的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤5年生存率小于5%，手術(shù)+常規(guī)放化療后無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）約為6.9個(gè)月[2]，并且復(fù)發(fā)后沒有統(tǒng)一有效的治療手段，其治療一直是膠質(zhì)瘤領(lǐng)域的難題。目前腫瘤復(fù)發(fā)后可以選擇的主流治療方式有再手術(shù)、再放療、藥物治療（替莫唑胺、亞硝基脲、貝伐珠單抗、瑞戈非尼等）、電場(chǎng)治療[2—3]，但這些治療方式對(duì)延長(zhǎng)患者的總生存時(shí)間（overall survival，OS）效果有限。多國(guó)指南推薦患者積極參與臨床試驗(yàn)，以期找到療效更優(yōu)的治療方式，改善患者OS和生存質(zhì)量。

文獻(xiàn)計(jì)量分析是通過計(jì)算和視覺分析，基于文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)和文獻(xiàn)計(jì)量信息，定量、定性地評(píng)估某一領(lǐng)域或某一學(xué)科變化趨勢(shì)的一種技術(shù)[4]，可及時(shí)、全面地提供對(duì)知識(shí)領(lǐng)域有價(jià)值的概述，并指導(dǎo)新的研究人員進(jìn)行研究[5]。本研究利用CiteSpace 軟件對(duì)復(fù)發(fā)高級(jí)別膠質(zhì)瘤治療領(lǐng)域的文獻(xiàn)進(jìn)行計(jì)量學(xué)分析與可視化，全面、客觀地展示該領(lǐng)域在國(guó)內(nèi)外的研究現(xiàn)狀、研究熱點(diǎn)、發(fā)展趨勢(shì)等，以期為科研人員開展復(fù)發(fā)高級(jí)別膠質(zhì)瘤研究提供參考方向與思路。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

英文文獻(xiàn)來(lái)自Web of Science（WoS）核心集數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間為2005 年1 月1 日（膠質(zhì)母細(xì)胞瘤標(biāo)準(zhǔn)治療方案確立年份）到2022年3月14日，檢索式為（（TI=（highgrade glioma OR malignant glioma OR glioblastoma OR grade Ⅲ glioma）） AND TI=（recurren* OR relaps* OR return*）） AND TS=（therap* OR treatment），引文索引選擇SCI citation index expanded，語(yǔ)言選擇英語(yǔ)。檢索得到1 033篇文獻(xiàn)。剔除會(huì)議論文、會(huì)議通知、期刊評(píng)論等不合格文獻(xiàn)后，最終納入1 019篇文獻(xiàn)。

中文文獻(xiàn)來(lái)自中國(guó)知網(wǎng)（CNKI），在高級(jí)檢索中檢索主題“三級(jí)膠質(zhì)瘤+高級(jí)別膠質(zhì)瘤+惡性膠質(zhì)瘤+膠質(zhì)母細(xì)胞瘤”“復(fù)發(fā)”“治療”并以AND 連接，時(shí)間范圍為2005年1月1日—2022年3月14日。檢索得到445篇文獻(xiàn)，剔除會(huì)議論文、學(xué)位論文、報(bào)紙、重復(fù)報(bào)道等不合格文獻(xiàn)后得到308篇有效文獻(xiàn)。

1.2 分析方法

英文文獻(xiàn)導(dǎo)出時(shí)選擇純文本文件格式，記錄內(nèi)容選擇“全記錄與引用的參考文獻(xiàn)”。中文文獻(xiàn)導(dǎo)出時(shí)選擇Refworks 格式。將上述文獻(xiàn)分別導(dǎo)入CiteSpace 6.1.R3軟件。分析文獻(xiàn)時(shí)，時(shí)間切片區(qū)選擇2005年1月—2022年3月，時(shí)間間隔均為1年。節(jié)點(diǎn)類型根據(jù)分析對(duì)象，分別設(shè)置為國(guó)家、作者、機(jī)構(gòu)、關(guān)鍵詞、參考文獻(xiàn)和被引作者，剪切方式選擇尋徑（pathfinder）和剪枝切片網(wǎng)絡(luò)（pruning slice network），其余設(shè)置保持默認(rèn)選項(xiàng)。

1.3 觀察指標(biāo)

分別對(duì)國(guó)家、作者、機(jī)構(gòu)、關(guān)鍵詞、參考文獻(xiàn)、被引作者進(jìn)行計(jì)量分析。生成圖譜后，分析對(duì)象的節(jié)點(diǎn)用圓形表示，節(jié)點(diǎn)間的連線表示共現(xiàn)關(guān)系，即節(jié)點(diǎn)之間存在合作或聯(lián)系。中心性是衡量節(jié)點(diǎn)重要性的關(guān)鍵指標(biāo)，中心性超過0.1 的節(jié)點(diǎn)稱為關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，表明該節(jié)點(diǎn)在網(wǎng)絡(luò)中很重要，具有較高影響力，起到橋梁作用。圖譜中深色圓環(huán)包圍的節(jié)點(diǎn)為關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。

2 結(jié)果

2.1 年度發(fā)文量

發(fā)文數(shù)量隨時(shí)間的變化可以反映該領(lǐng)域的研究投入和發(fā)展規(guī)律（圖1）。國(guó)際上，英文文獻(xiàn)年發(fā)文量在2007—2012 年增長(zhǎng)迅速，2012 年之后，增長(zhǎng)速度放緩。國(guó)內(nèi)中文文獻(xiàn)整體發(fā)文量少于英文文獻(xiàn)，年發(fā)文量接近，發(fā)展平緩。

圖1 2005年1月—2022年3月WoS和CNKI中復(fù)發(fā)高級(jí)別膠質(zhì)瘤治療領(lǐng)域的年度發(fā)文量

2.2 文獻(xiàn)發(fā)表國(guó)家

美國(guó)發(fā)表文章最多（表1）。共有3個(gè)國(guó)家的中心性大于0.1，分別是美國(guó)（0.38）、德國(guó)（0.25）和加拿大（0.11）。WoS 數(shù)據(jù)庫(kù)中，中國(guó)的發(fā)文量為76 篇，首次發(fā)表時(shí)間晚于上述3個(gè)國(guó)家，節(jié)點(diǎn)中心性較低，說(shuō)明我國(guó)在該領(lǐng)域起步時(shí)間稍晚，和其他國(guó)家間的合作較少，影響力有限。

表1 WoS中復(fù)發(fā)高級(jí)別膠質(zhì)瘤治療領(lǐng)域發(fā)文量最多的10個(gè)國(guó)家

2.3 文獻(xiàn)作者

2.3.1 英文文獻(xiàn)作者分析

Cloughesy、Chang、Prados 等人所在的團(tuán)隊(duì)和Friedman、Vredenburgh 等人所在的團(tuán)隊(duì)文章產(chǎn)出多，研究貢獻(xiàn)突出。所有作者中Wen 發(fā)文量最多（67 篇）。發(fā)文量最高的10 位作者信息詳見表2。文章被引頻次最多的10位作者如表3所示，其中，Stupp雖然納入的文章數(shù)不多（4篇），但其文章被引頻次最高。Stupp所在的團(tuán)隊(duì)開展過多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，其中電場(chǎng)治療復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的3期臨床試驗(yàn)[6]被引頻次最高，開辟了復(fù)發(fā)高級(jí)別膠質(zhì)瘤領(lǐng)域的新療法。

表2 WoS中復(fù)發(fā)高級(jí)別膠質(zhì)瘤治療領(lǐng)域發(fā)文量最多的10位作者

表3 WoS中復(fù)發(fā)高級(jí)別膠質(zhì)瘤治療領(lǐng)域文章被引頻次最高的10位作者

根據(jù)洛特卡定律和普賴斯定律，個(gè)人的論文數(shù)大于m的杰出科學(xué)家們所發(fā)表的論文總數(shù)恰好等于全部論文總數(shù)的一半，m≈0.749×nmax1/2（nmax為領(lǐng)域內(nèi)最高產(chǎn)作者的發(fā)文量）[7]。經(jīng)過計(jì)算，在國(guó)際上，m＝6.13篇，共有66位核心作者的發(fā)文量≥7篇，作者數(shù)量大，研究投入多。

2.3.2 中文文獻(xiàn)作者分析

在中文文獻(xiàn)作者的可視化分析中（圖2），合作網(wǎng)絡(luò)圖簡(jiǎn)單，合作團(tuán)隊(duì)固定，主要有兩種合作形式：第一種形式發(fā)文量高，團(tuán)隊(duì)內(nèi)成員聯(lián)系較緊密，如江濤、周開甲等作者所在的合作團(tuán)體。另一種合作松散，聯(lián)系不緊密，主要靠1篇文章將幾個(gè)作者聯(lián)系在一起，如朱建新、傅強(qiáng)等作者所在的團(tuán)隊(duì)。國(guó)內(nèi)主要以第二種合作方式為主。沒有節(jié)點(diǎn)的中心性大于0.1，所有作者中江濤發(fā)文量最多（5篇），其次是全冠民、周開甲和李文斌（4篇）。

圖2 CNKI中復(fù)發(fā)高級(jí)別膠質(zhì)瘤治療領(lǐng)域文獻(xiàn)作者合作網(wǎng)絡(luò)圖

2.4 文獻(xiàn)發(fā)表機(jī)構(gòu)

對(duì)WoS 和CNKI 中文獻(xiàn)作者所在的研究機(jī)構(gòu)進(jìn)行可視化分析，結(jié)果見圖3。合作網(wǎng)絡(luò)線條密集，說(shuō)明機(jī)構(gòu)之間合作廣泛。受到地理位置等因素的限制，同一國(guó)家內(nèi)的機(jī)構(gòu)合作機(jī)會(huì)更多，聯(lián)系更加密切。機(jī)構(gòu)合作具有顯著的區(qū)域性。例如圖3中合作最密集的機(jī)構(gòu)，主要包括德州大學(xué)MD 安德森癌癥中心、加州大學(xué)舊金山分校、加州大學(xué)洛杉磯分校、丹娜-法伯癌癥研究所等在內(nèi)的眾多美國(guó)的研究機(jī)構(gòu)。美國(guó)研究機(jī)構(gòu)間的密切合作促進(jìn)了復(fù)發(fā)高級(jí)別膠質(zhì)瘤治療領(lǐng)域的發(fā)展，也是美國(guó)的發(fā)文量在國(guó)際上處于領(lǐng)先地位的原因之一。

圖3 WoS 中復(fù)發(fā)高級(jí)別膠質(zhì)瘤治療領(lǐng)域機(jī)構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)圖

中文文獻(xiàn)的機(jī)構(gòu)合作具有相似的特征，大部分機(jī)構(gòu)合作對(duì)象為同一省份內(nèi)的不同醫(yī)院或同一醫(yī)院內(nèi)的不同科室。

WoS中發(fā)文量前10位和CNKI中發(fā)文量前8位的機(jī)構(gòu)如表4和表5所示。國(guó)際上發(fā)文量排名前10位的機(jī)構(gòu)全部為美國(guó)的大學(xué)和醫(yī)院，表2 和表3 中的研究者多來(lái)自于此。國(guó)內(nèi)整體文獻(xiàn)發(fā)表數(shù)量不高，最多的為四川大學(xué)華西醫(yī)院神經(jīng)外科（6 篇）。但在國(guó)際上，我國(guó)發(fā)文量為76 篇，在所有國(guó)家中排名第4 位，說(shuō)明我國(guó)學(xué)者更傾向于將文章發(fā)在國(guó)際英文期刊上。

表4 WoS中復(fù)發(fā)高級(jí)別膠質(zhì)瘤治療領(lǐng)域文獻(xiàn)發(fā)表數(shù)量排名前10位的機(jī)構(gòu)

表5 CNKI 中復(fù)發(fā)高級(jí)別膠質(zhì)瘤治療領(lǐng)域文獻(xiàn)發(fā)表數(shù)量排名前8位的機(jī)構(gòu)

2.5 文獻(xiàn)關(guān)鍵詞

2.5.1 關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析

關(guān)鍵詞的共現(xiàn)分析能夠揭示納入文獻(xiàn)的核心內(nèi)容，理解學(xué)科領(lǐng)域的研究重點(diǎn)和方向[7]。復(fù)發(fā)高級(jí)別膠質(zhì)瘤治療領(lǐng)域中英文文獻(xiàn)共現(xiàn)分析如圖4所示。除了與檢索詞直接相關(guān)的詞組外，WoS中出現(xiàn)頻次最高的3個(gè)關(guān)鍵詞分別是替莫唑胺（temozolomide，272 次）、放射治療（radiotherapy，240 次）和生存（survival，240 次）。CNKI 中，出現(xiàn)頻次最高的3個(gè)關(guān)鍵詞分別是替莫唑胺（47次）、放射治療（18次）、貝伐（珠）單抗（18次）。

圖4 復(fù)發(fā)高級(jí)別膠質(zhì)瘤治療領(lǐng)域關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖

2.5.2 關(guān)鍵詞聚類分析

聚類分析是將研究對(duì)象分為相對(duì)同質(zhì)群組的一種統(tǒng)計(jì)分析技術(shù)，可以直觀了解到所分析的領(lǐng)域或?qū)W科大致的研究方向[8]。采用對(duì)數(shù)極大似然率算法對(duì)關(guān)鍵詞進(jìn)行聚類分析。WoS 中，聚類模塊值（Q）＝0.426 7（＞0.3），聚類平均輪廓值（S）＝0.732（＞0.7）。CNKI 中，Q＝0.687 8（＞0.3），S＝0.853（＞0.7）。聚類結(jié)構(gòu)顯著，聚類合理且可信。WoS文獻(xiàn)分析得到11個(gè)聚類，包括#0 recurrent glioblastoma、#1 brain、#2 pathway、#3 chemotherapy、#4 mismatch repair、#5 tumor、#6 high-grade glioma、#7 tyrosine kinase inhibitor、#8 apparent diffusion coefficient、#9 targeted therapy、#10 local neoplasm recurrence。其中，聚類#0、#1、#5、#6、#10 可歸納為治療復(fù)發(fā)高級(jí)別膠質(zhì)瘤的研究對(duì)象，聚類#2、#4 可歸納為復(fù)發(fā)高級(jí)別膠質(zhì)瘤的機(jī)制研究領(lǐng)域，聚類#3、#7、#9可歸納為疾病的治療領(lǐng)域，#8 可歸納為對(duì)疾病的診斷及預(yù)后判斷。CNKI文獻(xiàn)分析得到10個(gè)聚類，包括#0 替莫唑胺、#1 腦膠質(zhì)瘤、#2 膠質(zhì)瘤、#3 腫瘤復(fù)發(fā)、#4 放射治療、#5 復(fù)發(fā)、#6 治療、#7 復(fù)發(fā)性、#8 放射療法、#9 假性進(jìn)展。其中，聚類#1、#2、#3、#5、#7可歸納為研究對(duì)象，#0、#4、#6、#8、#9 可歸納為治療領(lǐng)域。中英文文獻(xiàn)各自聚類的信息詳見表6和表7。

表6 WoS中復(fù)發(fā)高級(jí)別膠質(zhì)瘤治療領(lǐng)域的關(guān)鍵詞聚類信息

表7 CNKI 中復(fù)發(fā)高級(jí)別膠質(zhì)瘤治療領(lǐng)域的關(guān)鍵詞聚類信息

2.5.3 關(guān)鍵詞聚類時(shí)間線

關(guān)鍵詞的聚類時(shí)間線圖以時(shí)間為橫軸，關(guān)鍵詞聚類名稱為縱軸，坐標(biāo)軸上的節(jié)點(diǎn)表示該關(guān)鍵詞首次出現(xiàn)的時(shí)間，節(jié)點(diǎn)大小與該關(guān)鍵詞出現(xiàn)頻次成正比。聚類時(shí)間線圖能夠呈現(xiàn)每個(gè)聚類中關(guān)鍵詞隨時(shí)間的變化，進(jìn)而反映該領(lǐng)域的研究進(jìn)展和趨勢(shì)。

2005—2022 年，國(guó)際上開始對(duì)化療投入大量研究（圖5）。2009年前后，膠質(zhì)瘤中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及其參與通路的發(fā)現(xiàn)，促進(jìn)了抗血管治療的發(fā)展。隨后靶向藥物逐漸進(jìn)入視線，尤其是酪氨酸激酶抑制劑，其相關(guān)關(guān)鍵詞出現(xiàn)頻率高，但近幾年熱度有所下降。

圖5 WoS中復(fù)發(fā)高級(jí)別膠質(zhì)瘤治療領(lǐng)域關(guān)鍵詞聚類時(shí)間線圖

國(guó)內(nèi)最早關(guān)注復(fù)發(fā)高級(jí)別膠質(zhì)瘤的放射治療（圖6），并投入大量研究。隨后藥物治療的關(guān)注度增加，尤其是替莫唑胺、貝伐珠單抗和免疫治療藥物。手術(shù)治療復(fù)發(fā)高級(jí)別膠質(zhì)瘤的研究起始時(shí)間晚于放療和藥物治療，研究投入和產(chǎn)出也遠(yuǎn)小于對(duì)放療和藥物治療的研究。

圖6 CNKI中復(fù)發(fā)高級(jí)別膠質(zhì)瘤治療領(lǐng)域關(guān)鍵詞聚類時(shí)間線圖

2.5.4 突現(xiàn)詞探測(cè)

突現(xiàn)詞分析是通過檢測(cè)關(guān)鍵詞的時(shí)間分布，將某段時(shí)間內(nèi)頻次變化率高的詞從大量主題詞中探測(cè)出來(lái)，可反映某段時(shí)間內(nèi)的研究熱點(diǎn)、趨勢(shì)或前沿[9]。WoS 中的“中樞神經(jīng)系統(tǒng)”“洛莫司汀”“復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤”是熱度持續(xù)至今的關(guān)鍵詞。這說(shuō)明在復(fù)發(fā)高級(jí)別膠質(zhì)瘤中，復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是當(dāng)前國(guó)際上的重點(diǎn)研究對(duì)象；在疾病的治療中，洛莫司汀是當(dāng)前熱門研究藥物。CNKI 中只探測(cè)到“假性進(jìn)展”“貝伐（珠）單抗”2 個(gè)突現(xiàn)詞，突現(xiàn)時(shí)間短暫，為1～2年。

2.6 被引頻次

WoS 中被引頻次最高的10 篇文獻(xiàn)如表8 所示。其中3 篇文獻(xiàn)涉及貝伐珠單抗和伊立替康；3 篇文獻(xiàn)涉及貝伐珠單抗和/或洛莫司?。?篇文獻(xiàn)涉及放療和替莫唑胺，但針對(duì)的疾病為原發(fā)膠質(zhì)瘤；1篇文獻(xiàn)為神經(jīng)腫瘤學(xué)反 應(yīng) 評(píng) 價(jià)（response assessment in neuro-oncology，RANO）標(biāo)準(zhǔn)。

表8 WoS中復(fù)發(fā)高級(jí)別膠質(zhì)瘤治療領(lǐng)域被引頻次最高的10篇文獻(xiàn)

3 討論

3.1 復(fù)發(fā)高級(jí)別膠質(zhì)瘤的治療研究現(xiàn)狀

英文文獻(xiàn)的年度發(fā)文量整體保持增長(zhǎng)，反映出國(guó)際對(duì)復(fù)發(fā)高級(jí)別膠質(zhì)瘤治療領(lǐng)域的關(guān)注和投入在不斷加大。中文文獻(xiàn)年度發(fā)文量變化不大，可能與我國(guó)新藥開發(fā)相對(duì)薄弱有關(guān)。另外由于治療領(lǐng)域需要開展臨床試驗(yàn)，這進(jìn)一步增加了研究的準(zhǔn)入門檻。但在國(guó)際上，我國(guó)已在該領(lǐng)域發(fā)表76篇文章，數(shù)量?jī)H次于美國(guó)、德國(guó)和意大利，說(shuō)明我國(guó)投入的基數(shù)并不落后，只是增長(zhǎng)相對(duì)緩慢，未來(lái)仍有進(jìn)步和提升空間。

美國(guó)在復(fù)發(fā)高級(jí)別膠質(zhì)瘤治療領(lǐng)域擁有眾多研究機(jī)構(gòu)和研究者，科研產(chǎn)出豐富。緊隨其后的是歐洲的機(jī)構(gòu)和作者，主要以意大利和德國(guó)為代表。我國(guó)發(fā)文量可觀，但國(guó)際合作少，合作對(duì)象主要為周邊國(guó)家，節(jié)點(diǎn)中心性低，國(guó)際影響力不足。國(guó)內(nèi)機(jī)構(gòu)之間也缺少多中心合作，機(jī)構(gòu)類型較單一。由此可見，國(guó)內(nèi)需要增加高校的參與，同時(shí)加強(qiáng)國(guó)內(nèi)與國(guó)際的合作，尤其是和美國(guó)、歐洲的聯(lián)系，以促進(jìn)我國(guó)在復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤領(lǐng)域基礎(chǔ)與臨床研究的發(fā)展。

3.2 核心研究團(tuán)隊(duì)與突出作者

國(guó)際上，大部分杰出研究者（發(fā)文量≥7 篇）來(lái)自美國(guó)與歐洲，聯(lián)系廣泛且密切。來(lái)自美國(guó)丹娜-法伯癌癥研究所的Wen 發(fā)文量龐大，其作為第一作者發(fā)表的RANO標(biāo)準(zhǔn)[10]被引頻次在所有文獻(xiàn)中位居第2位，是該領(lǐng)域用于確定治療效果的重要標(biāo)準(zhǔn)。美國(guó)主要的合作團(tuán)隊(duì)有Friedman、Vredenburgh、Desjardins、Reardon 等人在內(nèi)的美國(guó)杜克大學(xué)團(tuán)隊(duì)，Wen、Prados、Gilbert、Cloughesy、Reardon 等人在內(nèi)的大學(xué)與醫(yī)院聯(lián)合團(tuán)隊(duì)，歐洲主要有意大利Brandes 團(tuán)隊(duì)、Lombardi 團(tuán)隊(duì)等。這些團(tuán)隊(duì)開展了大量臨床試驗(yàn)，以評(píng)估各類藥物在復(fù)發(fā)高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者中的療效和安全性。如Friedman 所在團(tuán)隊(duì)研究的治療方法有卡鉑+伊立替康+貝伐珠單抗聯(lián)合方案[11]、伊立替康+貝伐珠單抗聯(lián)合方案[12—13]、疫苗Rindopepimut[14]等，其中研究伊立替康+貝伐珠單抗療效的2 篇文獻(xiàn)被廣泛引用（表8 序號(hào)1、7）。然而該方案只提高了患者6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率，中位OS 沒有得到改善[13]。在復(fù)發(fā)高級(jí)別膠質(zhì)瘤治療領(lǐng)域，具有較大突破的研究是Lombardi團(tuán)隊(duì)2019年發(fā)表的一項(xiàng)關(guān)于瑞戈非尼治療復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的Ⅱ期臨床試驗(yàn)[15]，該研究顯示瑞戈非尼顯著提高了患者的中位OS（7.4個(gè)月 vs. 5.6個(gè)月），可能成為未來(lái)的重要治療手段。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）已經(jīng)將瑞戈非尼方案寫入2020 年新頒布的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤臨床實(shí)踐指南中，推薦復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者使用[2]。

國(guó)內(nèi)江濤團(tuán)隊(duì)、全冠民團(tuán)隊(duì)、李文斌團(tuán)隊(duì)有較高產(chǎn)出。江濤團(tuán)隊(duì)在手術(shù)治療、放療、貝伐珠單抗治療方面均有研究，全冠民團(tuán)隊(duì)主要研究成像技術(shù)，李文斌團(tuán)隊(duì)研究方向涉及替尼泊苷+順鉑的聯(lián)合化療、以貝伐珠單抗為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療和基因篩選。國(guó)內(nèi)學(xué)者的合作對(duì)象相對(duì)固定，需要加強(qiáng)交流與合作，以拓寬研究廣度和深度，增加文章影響力。

3.3 關(guān)鍵詞分析

3.3.1 研究方法

國(guó)際上，復(fù)發(fā)高級(jí)別膠質(zhì)瘤治療領(lǐng)域臨床試驗(yàn)豐富，以Ⅱ期臨床試驗(yàn)為主。評(píng)價(jià)預(yù)后的指標(biāo)有PFS、OS、生活質(zhì)量、響應(yīng)評(píng)估、安全性等，與其他惡性腫瘤評(píng)價(jià)指標(biāo)相似。國(guó)內(nèi)發(fā)表的臨床試驗(yàn)匱乏，多數(shù)采用回顧性研究方法，進(jìn)行生存分析和/或回歸分析，評(píng)價(jià)某方法的效果或探索影響/危險(xiǎn)因素。

3.3.2 機(jī)制研究

聚類分析顯示，國(guó)際上，與“pathway（通路）”“mismatch repair（錯(cuò)配修復(fù)）”相關(guān)的疾病發(fā)生機(jī)制和耐藥機(jī)制是該領(lǐng)域的主要研究方向。

聚類#2 將pathway（通路）、expression（表達(dá)）、rapamycin（雷帕霉素）、blockade（封鎖）歸為一類，表明哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）及其所在通路是高級(jí)別膠質(zhì)瘤中重要的發(fā)生通路和潛在藥物作用靶點(diǎn)。高級(jí)別膠質(zhì)瘤中存在受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）/腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system，RAS）/磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）/mTOR信號(hào)通路[16]。生理狀態(tài)下，該信號(hào)通路通過促進(jìn)細(xì)胞凋亡和參與細(xì)胞自噬，抑制腫瘤的發(fā)生。而在高級(jí)別膠質(zhì)瘤中RTK 表達(dá)增加[17]，下游PI3K/Akt/mTOR 信號(hào)通路被異常激活，腫瘤細(xì)胞的增殖和生長(zhǎng)失去控制。因此該通路上的RTK、mTOR等靶點(diǎn)理論上可以作為治療復(fù)發(fā)高級(jí)別膠質(zhì)瘤的突破點(diǎn)。該聚類下涉及的治療方法有靶向治療、聯(lián)合治療和光動(dòng)力療法。

聚類#4 將mismatch repair（錯(cuò)配修復(fù)）、phaseⅡ（Ⅱ期）、anti-angiogenic therapy（抗血管生成治療）、magnetic resonance spectroscopy（磁共振波譜學(xué)）、alkylguanine DNA alkyltransferase（鳥嘌呤烷基-DNA 烷基轉(zhuǎn)移酶，MGMT）歸為一類，其中錯(cuò)配修復(fù)是膠質(zhì)瘤耐藥的重要機(jī)制，MGMT是關(guān)鍵分子。研究發(fā)現(xiàn)，DNA錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)通過識(shí)別并切除錯(cuò)誤配對(duì)的胸腺嘧啶使替莫唑胺發(fā)揮細(xì)胞毒作用；MGMT 則使腫瘤細(xì)胞DNA 仍能正常復(fù)制，對(duì)替莫唑胺產(chǎn)生耐藥[18]。根據(jù)關(guān)鍵詞時(shí)間線可以歸納出研究者解決耐藥問題的主要思路有：（1）換藥（采用二線化療方案或貝伐珠單抗）；（2）進(jìn)一步破譯耐藥通路，阻止耐藥的發(fā)生；（3）優(yōu)化替莫唑胺給藥方案（如劑量密集型給藥），嘗試規(guī)避耐藥的發(fā)生。

CNKI中，沒有關(guān)鍵詞聚類與機(jī)制研究相關(guān)，說(shuō)明我國(guó)基礎(chǔ)研究相對(duì)較少。

3.3.3 干預(yù)手段

“替莫唑胺”“放療”在國(guó)際和國(guó)內(nèi)關(guān)鍵詞中，出現(xiàn)頻率最高，然而這兩種治療手段在復(fù)發(fā)高級(jí)別膠質(zhì)瘤中的療效有限，這與長(zhǎng)期放療帶來(lái)的副作用和耐藥有關(guān)[19—20]，因此對(duì)于復(fù)發(fā)高級(jí)別膠質(zhì)瘤，迫切需要找到新的療效更顯著的治療方法。

聚類分析顯示，國(guó)際上復(fù)發(fā)高級(jí)別膠質(zhì)瘤的主要研究方向包括化學(xué)治療（聚類標(biāo)簽#3）和靶向治療（聚類標(biāo)簽#7 和#9）。在化療領(lǐng)域，除替莫唑胺外，卡莫司汀、伊立替康、洛莫司汀均有過較高強(qiáng)度的突現(xiàn)，圍繞這些藥進(jìn)行過多個(gè)臨床試驗(yàn)[13，21—22]，其中洛莫司汀和貝伐珠單抗的療效相當(dāng)[22—23]，研究熱度仍在持續(xù)。聚類#7 下，主要關(guān)鍵詞包括“溶瘤病毒”，屬于免疫療法。一些研究發(fā)現(xiàn)化療與溶瘤病毒具有協(xié)同抗腫瘤作用[24—25]，因此未來(lái)化療聯(lián)合溶瘤病毒可能成為一種治療復(fù)發(fā)高級(jí)別膠質(zhì)瘤的策略。在靶向治療領(lǐng)域，科研人員最先發(fā)現(xiàn)VEGF抑制劑貝伐珠單抗能夠延長(zhǎng)PFS[26—27]，這一臨床優(yōu)勢(shì)促使各國(guó)將貝伐珠單抗寫入指南推薦[2，28—29]，并在數(shù)個(gè)臨床試驗(yàn)中以其為對(duì)照藥物評(píng)估新藥療效[14，23，30]。靶向治療聚類下的主要關(guān)鍵詞中，與治療相關(guān)的藥物還有“索拉非尼”和“depatux-M”。索拉非尼是一種多靶點(diǎn)藥物，可同時(shí)靶向VEGF受體和其他生長(zhǎng)信號(hào)[31]；depatux-M是更加新穎的抗體耦聯(lián)藥物（antibody-drug conjugate，ADC），靶向表皮生長(zhǎng)因子受體[32]。除了這2 款藥物，靶向其他通路，如RTK/RAS/PI3K/Akt/mTOR 信號(hào)通路的藥物研究也很豐富。但遺憾的是，暫時(shí)沒有發(fā)現(xiàn)靶向藥的療效優(yōu)于傳統(tǒng)治療藥物[33—35]。

國(guó)內(nèi)主要研究方向?yàn)樘婺虬罚ň垲悩?biāo)簽#0）和放療（聚類標(biāo)簽#4 和#8）。聚類#0 的主要關(guān)鍵詞“替莫唑胺”于2007年首次出現(xiàn)，晚于國(guó)外。聚類時(shí)間線中恩度、伊立替康、阿帕替尼均與替莫唑胺共現(xiàn)，說(shuō)明我國(guó)在治療藥物的探索中，替莫唑胺地位顯著，往往是基礎(chǔ)用藥或?qū)φ账?。在放射治療領(lǐng)域，低分割放療、立體定向放療是目前用于治療復(fù)發(fā)高級(jí)別膠質(zhì)瘤的主要放療方式[36]，出現(xiàn)時(shí)間同樣落后于英文關(guān)鍵詞出現(xiàn)時(shí)間。其他研究?jī)?nèi)容也基本是追隨國(guó)際熱門，在治療領(lǐng)域缺少創(chuàng)新性和開創(chuàng)性嘗試。

4 結(jié)論

美國(guó)在復(fù)發(fā)高級(jí)別膠質(zhì)瘤治療領(lǐng)域貢獻(xiàn)最多，是前沿所在地。我國(guó)在發(fā)文量、合作性、影響力、創(chuàng)新性上，均與美國(guó)存在差距，未來(lái)可在這幾點(diǎn)上增加投入。

國(guó)際上復(fù)發(fā)高級(jí)別膠質(zhì)瘤的研究分為基礎(chǔ)研究和臨床研究?jī)纱箢悾膊“l(fā)生機(jī)制和腫瘤耐藥機(jī)制是基礎(chǔ)研究的重點(diǎn)，放療、化療、靶向治療、藥物聯(lián)合治療是臨床研究的主要方向，各種治療手段在延長(zhǎng)患者OS、提高生存率方面難以取得突破。復(fù)發(fā)高級(jí)別膠質(zhì)瘤較新的治療方法有免疫治療、光動(dòng)力治療、ADC治療、電場(chǎng)治療等，有待深耕，在未來(lái)有可能成為研究重點(diǎn)或取得重大突破。