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    利伐沙班對不同BMI非瓣膜性心房顫動患者抗凝治療的有效性及安全性

    2023-10-16 03:59:52周亭葉征史玲陳玉潔
    上海醫(yī)藥 2023年18期
    關(guān)鍵詞:利伐沙班利伐沙班

    周亭 葉征 史玲 陳玉潔

    (1.上海市普陀區(qū)桃浦鎮(zhèn)第二社區(qū)衛(wèi)生服務中心,上海 200331;2.上海市普陀區(qū)長風街道長風社區(qū)衛(wèi)生服務中心,上海 200062;3.上海市普陀區(qū)社區(qū)衛(wèi)生管理中心,上海 200062)

    心房顫動(簡稱房顫)可導致左心房內(nèi)血流動力學異常及血栓形成,是導致腦卒中的重要危險因素,可使卒中發(fā)生風險較健康人群升高5 倍[1-3]。建立房顫的規(guī)范化管理體系、提高房顫抗凝率可以減輕疾病負擔,減少房顫相關(guān)致殘率和致死率[4]。利伐沙班等新型口服抗凝藥(novel oral anticoagulant,NOAC)已被廣泛用于治療非瓣膜性房顫(nonvalvular atrial fibrillation,NVAF)[4]。NOAC 采用固定劑量給藥,而在體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)過低或過高的人群中,其脂肪分布與健康人群存在的差異影響藥物分布和消除,因此利伐沙班等藥物在此類人群中可能存在藥物暴露量不同的情況[5-7]。在超重患者中使用固定劑量的利伐沙班可能無法達到預期的血藥濃度,使得抗凝不足[8];而對于部分體質(zhì)量過輕患者,利伐沙班血藥濃度易蓄積導致出血。本研究目的是比較不同BMI 對利伐沙班在NVAF 患者中抗凝有效性及安全性的影響,進一步探究利伐沙班在不同BMI 中國患者中的臨床結(jié)局差異。

    1 材料與方法

    1.1 一般資料

    納入2020 年1 月至2022 年6 月在上海市普陀區(qū)長風街道長風社區(qū)衛(wèi)生服務中心、桃浦鎮(zhèn)第二社區(qū)衛(wèi)生服務中心門診就診的口服利伐沙班單藥抗凝治療的NVAF患者279 例。NVAF 的診斷符合《老年人非瓣膜性心房顫動診治中國專家建議(2016)》[9]標準,并經(jīng)心電圖、動態(tài)心電圖、心臟彩色多普勒超聲確診。所有患者房顫血栓栓塞危險評分(CHA2DS2-VASc 評分)≥1。利伐沙班治療15 mg/次,每日1 次,治療時間至少6 個月以上。納入患者均為中國籍黃種人,依照中國肥胖工作組和中國糖尿病學會對肥胖的診斷標準[10]及患者BMI 數(shù)據(jù),將患者分為BMI <18.5 kg/m2(本研究患者BMI 均≥18.5 kg/m2)、BMI 18.5~23.9 kg/m2(正常組,157 例)、BMI 24.0~27.9 kg/m2(超重組,72 例)、BMI ≥28.0 kg/m2(肥胖組,50 例)。本研究經(jīng)上海市普陀區(qū)西部醫(yī)療聯(lián)合體倫理委員會審核通過。因其回顧性性質(zhì),倫理委員會免除了患者知情同意書。排除:年齡<18 歲者;抗栓治療出血風險評分(HAS-BLED 評分)>3 分者;嚴重腎功能不全者;有嚴重出血、非嚴重臨床相關(guān)出血病史者;在入組前3 個月內(nèi)服用利伐沙班以外的抗栓藥物或有手術(shù)、外傷、栓塞事件病史者;隨訪期內(nèi)停止利伐沙班治療或換用其他抗凝藥物者;本研究所需臨床資料不完整者。

    1.2 臨床資料收集

    回顧性收集患者人口學特征、既往史、個人史、實驗室檢測指標。分析患者基線資料,統(tǒng)計患者基礎疾病,包括高血壓、2 型糖尿病、腎功能不全、肝功能不全、腦卒中史、心功能不全;評估患者其他合并用藥,包括抗高血壓藥物、抗血小板藥物、他汀類藥物、β-受體阻滯劑及質(zhì)子泵抑制劑;收集患者使用利伐沙班前谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase,ALT)值、估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR);計算CHA2DS2-VASc 評分與HAS-BLED 評分[9]。

    1.3 觀測指標

    比較治療6 個月后患者的血紅蛋白(hemoglobin,Hb)、血小板計數(shù)(platelet count,PLT)、凝血酶時間(thrombin time,TT)、凝血酶原時間(prothrombin time,PT)、活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time,APTT)、纖維蛋白原(fibrinogen,F(xiàn)IB)和D-二聚體(D-dimer,D-D)水平。

    利伐沙班的有效性終點為臨床栓塞事件,包括缺血性卒中、肺栓塞、下肢靜脈血栓與心肌梗死。利伐沙班的安全性終點為出血事件,包括嚴重出血、非嚴重臨床相關(guān)出血與輕微出血[11]。

    1.4 統(tǒng)計分析

    所有數(shù)據(jù)采用SPSS 26.0 軟件進行統(tǒng)計學分析。依據(jù)Kolmogorov-Smirnov 正態(tài)性檢驗,以均數(shù)±標準差(±s)表示符合正態(tài)分布的連續(xù)變量,采用單因素Anova方差分析;以中位數(shù)[四分位間距]表示非正態(tài)分布的連續(xù)變量,采用Kruskal-Wallis H 檢驗。分類數(shù)據(jù)以頻數(shù)(n)與率(%)表示,組間比較采用χ2檢驗或者Fisher精確檢驗。P<0.05 表示差異具有統(tǒng)計學意義。

    2 結(jié)果

    2.1 三組基線資料比較

    超重組年齡顯著高于其他兩組(P<0.001)。肥胖組中無患者患心功能不全。在合并用藥方面,肥胖組中患者使用他汀類藥物的比例顯著低于其他兩組(P<0.05);超重組患者使用β-受體阻滯劑的比例顯著低于其他兩組(P<0.05)。三組患者的其他臨床基線資料差異無統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

    表1 三組一般資料比較

    2.2 三組治療后Hb、PLT 和凝血功能指標比較

    治療6 個月后,正常組PT、APTT 水平顯著低于超重組和肥胖組(P<0.05)。而三組Hb、PLT、TT、FIB和D-D 水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

    表2 三組實驗室檢測指標比較

    表3 三組栓塞事件和出血事件發(fā)生率比較[n(%)]

    2.3 三組有效性與安全性分析

    治療6 個月期間無患者死亡。兩組患者有效性結(jié)果與安全性結(jié)果比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

    3 討論

    在房顫發(fā)作時,左心房快速但不規(guī)則的跳動致使左心耳內(nèi)的血液渦流,使得NVAF 患者在其左心房及左心耳內(nèi)更易產(chǎn)生血栓[1]。血栓脫落引起栓塞事件,尤其是腦卒中對患者的健康及生活質(zhì)量危害極大[3]??鼓侵委煼款澋年P(guān)鍵,可以預防血栓形成,且可溶解左心房或左心耳內(nèi)已形成但尚未脫落的血栓[4]。在過去的五十年間,華法林為代表的維生素K 拮抗劑是房顫的標準抗凝治療藥物,但因其存在的局限性[12],現(xiàn)國際指南已推薦NVAF 患者優(yōu)先選用NOAC 預防腦卒中的發(fā)生[4]。

    利伐沙班通過單靶點作用直接抑制凝血因子Xa 的活性,進而減少凝血酶生成以發(fā)揮抗凝作用[13]。以利伐沙班為主的NOAC 藥動學/藥效學相對穩(wěn)定,口服吸收快,半衰期短,有良好的劑量反應關(guān)系,因此在通常情況下,使用NOAC 的患者無需像服用華法林的患者一樣定期檢測凝血[13]。然而,>75 歲的老齡患者、嚴重肝腎功能不全、合并用藥等情況下,仍有必要評估NOAC的抗凝效果[4]。作為常規(guī)凝血功能檢測指標之一,PT 可以反映利伐沙班的血藥濃度,但在低濃度時敏感性較差,因此PT 可以初步評估利伐沙班的出血風險[14]。TT、APTT 則不推薦用于利伐沙班的監(jiān)測[13]。本研究發(fā)現(xiàn),超重組及肥胖組PT 與APTT 水平高于正常組,但三組的療效及安全性終點差異無統(tǒng)計學意義,從一定程度上也證明利利伐沙班在超重患者中無需調(diào)整劑量。

    利伐沙班為脂溶性藥物,而較高BMI 的患者脂肪分布容積與eGFR 相對更高,這可能對利伐沙班的分布和清除存在影響。2016 年關(guān)于NOAC 的使用指南建議,對于BMI >40 kg/m2或體重>120 kg 的重度肥胖患者,可能存在著NOAC 劑量不足的風險,因此不推薦在該人群中使用利伐沙班[15]。上述指南主要針對西方人群,亞洲人群的極端高BMI 比例普遍低于西方人群。近期的最新研究表明,在BMI 不同的NVAF 患者中使用利伐沙班與華法林相比具有非劣效性[16-17]。國內(nèi)一項回顧性多中心隊列研究表明使用利伐沙班的出血事件與血栓栓塞事件的發(fā)生率均不受BMI 影響[18]。本研究結(jié)果也表明BMI 與栓塞事件無顯著相關(guān)性,與報道一致[6,8]。可能是因為在亞種人群中存在著體重悖論,即BMI 較高患者相對年輕,反之BMI 較低患者有較大年齡,這部分患者的eGFR 更低,而高齡與eGFR 均是栓塞事件發(fā)生的獨立危險因素[19-20]。

    本研究中無嚴重出血事件的發(fā)生,且在三組不同BMI的患者中,出血事件的發(fā)生差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。有研究表明在靜脈血栓栓塞患者中使用利伐沙班,極低BMI 患者大出血事件略高于正常BMI 患者,但差異無統(tǒng)計學意義[21]。在XAPASS 臨床試驗與J-RHYTHM 臨床試驗的亞組分析顯示嚴重出血有隨BMI 降低而增加的趨勢,但相較于正常BMI 患者,極低BMI 與出血風險的增加無顯著相關(guān)[6-7]。在實際應用中,仍應注意并及時識別極低BMI 患者可能出現(xiàn)的出血事件。

    利伐沙班的藥品說明書推薦以固定劑量的給藥方式用于極端體重人群,在臨床使用中普遍認為這會導致超劑量使用或劑量不足[22]。然而對于中國人群而言,存在極端體重患者的特殊人群較少,本研究中亦未觀察到BMI ≤18.5 kg/m2或BMI >40 kg/m2的患者。本研究結(jié)果表明,在BMI 18.5~40 kg/m2的患者中,使用利伐沙班可較為安全有效地應用于不同BMI 的NVAF 患者,從一定程度上說明了在該人群中可以不調(diào)整利伐沙班劑量。不可忽略的是,本研究仍存在著諸如回顧性性質(zhì)、觀測變量不全面、樣本量較小、隨訪時間有限、缺乏維生素K 拮抗劑及其他NOAC 的對照組等局限,因此尚需要更大型的前瞻性、多中心臨床研究,依據(jù)BMI 進行更細化分層,為利伐沙班在中國人群中的應用提供指導。

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