肝動脈灌注化療聯(lián)合全身治療在多線治療失敗轉(zhuǎn)移性肝癌中的療效及安全性分析

林彧夫 李 芳 張秀萍 張真真 程莉莎 蘇志敏 李智勇

1.復旦大學附屬中山醫(yī)院廈門醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，福建廈門 361015；

2.復旦大學附屬中山醫(yī)院廈門醫(yī)院肝腫瘤內(nèi)科，福建廈門 361015

肝臟是晚期惡性腫瘤常見的轉(zhuǎn)移部位，約50%的轉(zhuǎn)移性癌癥患者發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移[1-2]，預后不佳，是癌癥相關(guān)病死的主要原因之一[2]。而肝轉(zhuǎn)移灶的控制對患者癥狀和預后有重要影響，肝臟局部治療可以提高疾病控制率，并可改善生存預后[2]。肝切除術(shù)和肝臟腫瘤消融術(shù)可根治轉(zhuǎn)移性肝癌，但大部分患者無根治性手術(shù)或接受腫瘤消融治療的機會[3]。肝動脈灌注化療（hepatic artery infusin chemotherapy，HAIC）是一種可行且有前景的局部治療手段，可用于治療不可切除的轉(zhuǎn)移性肝癌患者[4-5]。本研究采用HAIC 聯(lián)合全身抗腫瘤治療惡性腫瘤肝轉(zhuǎn)移患者，觀察其臨床療效及安全性，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：①年齡18 ～75 歲；②經(jīng)細胞病理學及組織病理學確診的惡性腫瘤肝轉(zhuǎn)移患者，并接受HAIC 治療；③臨床資料完整且真實；④自愿參與本研究。排除標準：①不符合上述入組標準；②合并嚴重肝腎功能異常及造血系統(tǒng)異常；③合并其他惡性腫瘤者；④存在精神障礙者。

共納入2020 年12 月至2022 年3 月復旦大學附屬中山醫(yī)院廈門醫(yī)院（本院）收治的23 例接受肝動脈灌注化療的多線治療失敗、肝轉(zhuǎn)移為主的惡性腫瘤患者。其中男15 例，女8 例，年齡34 ～75 歲，中位年齡58 歲。其中腸癌13 例，胃癌2 例，胰腺癌4 例，乳腺癌1 例，卵巢癌1 例，肺癌2 例。23 例患者中已經(jīng)經(jīng)過標準二線治療3 例，三線及以上治療20 例。本研究方案通過本院醫(yī)學倫理委員會批準（批準文號：B2020-049），患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 HAIC 治療方案 行右側(cè)股動脈（或其他動脈如橈動脈、鎖骨下動脈等）穿刺，將5F RH 導管（日本泰爾茂導管插入并分別在腹腔干和腸系膜上動脈進行動脈造影檢查；根據(jù)腫瘤的動脈供血情況，選擇性將導管置入腫瘤供血動脈。如果腫瘤同時接受腹腔干和腸系膜上動脈供血，或有其他來源的供血動脈，則將導管置入腫瘤最大的供血動脈。HAIC 灌注化療方案：根據(jù)原發(fā)腫瘤病理類型選擇，治療結(jié)束后拔出動脈導管，穿刺點壓迫止血，每3 ～4 周一個療程。術(shù)前、術(shù)后第1 天、術(shù)后第3 天隨訪血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、凝血功能、C 反應蛋白、降鈣素原、腫瘤標志物等變化；每2 個月影像學檢查1 次。

1.2.2 全身治療方案 HAIC 聯(lián)合全身化療6 例，聯(lián)合靶向抗血管生成治療9 例，聯(lián)合靶向抗血管生成治療+全身化療7 例，聯(lián)合靶向抗血管生成治療+免疫治療1 例，見表1。

表1 患者基本信息、聯(lián)合治療情況及療效

1.3 隨訪及評價指標

依據(jù)實體瘤新療效評價標準：修訂版RECIST指南（RECIST 1.1）進行臨床療效評價。疾病控制率（disease control rate，DCR）=（完全緩解+部分緩解+病情穩(wěn)定）例數(shù)/總例數(shù)×100%?？陀^有效率（objective remission rate，ORR）=（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。腫瘤負荷評分[6]（tumor burden score，TBS），以轉(zhuǎn)移灶的最大直徑為橫軸，數(shù)目為縱軸，以TBS2=最大直徑2+數(shù)目2的公式為基礎(chǔ)構(gòu)建坐標系，將TBS＞9 定義為高腫瘤負荷，TBS ≤9 定義為低腫瘤負荷。不良反應評價按照美國NCI 制定的不良反應評價標準（national cancer institute common terminology criteria for adverse events，NCI-CTCAE）4.03 版[7]。 無進展生存期（progression-free survival，PFS）定義為HAIC 治療開始至疾病進展或死亡的時間。未進展者按照截尾值處理，截尾時間為確認其未進展的末次隨訪時間。采用查閱病例、門診、互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院和電話等方式進行隨訪，末次隨訪時間截至2022 年12 月31 日。

1.4 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法。采用Kaplan-Meier 繪制生存曲線，Log-rank 檢驗進行組間比較。Cox 風險回歸模型進行多因素分析。以P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 全組患者ORR及PFS

截至2022 年12 月31 末次隨訪，中位隨訪時間為11.2 個月（95%CI：5.60 ～11.94）。其中部分緩解（patial response，PR） 6 例，疾病穩(wěn)定（stable disease，SD） 12 例，疾病進展（progression disease，PD） 5 例，ORR 為26.09%（6/23），DCR 為78.26%（18/23），見表1，中位PFS 為4.10 個月（95%CI：2.06 ～5.53），生存曲線見圖1。

圖1 23 例患者Kaplan-Meier 無疾病進展生存曲線

2.2 不同因素分層患者PFS比較

單因素分析顯示：腫瘤負荷、肝轉(zhuǎn)移灶血供、療效、治療線數(shù)與患者的中位PFS 相關(guān)（P＜ 0.05）。Cox 多因素分析顯示：療效、治療線數(shù)、肝轉(zhuǎn)移灶血供是影響HAIC 治療PFS 的獨立影響因素（P＜ 0.05）。見表2 ～3、圖2。

圖2 腫瘤負荷、肝轉(zhuǎn)移灶血供、療效、治療線數(shù)與患者的中位PFS 相關(guān)性

表2 各變量與中位PFS的單因素分析

表3 各變量與中位PFS的多因素分析

2.3 不良反應發(fā)生情況

不良反應以骨髓抑制及肝功能損害為主，發(fā)生率均為26.09%（6/23），未見介入手術(shù)相關(guān)穿刺并發(fā)癥；總體不良反應以Ⅰ～Ⅱ級為主，占52.17%（12/23），Ⅲ級不良反應為17.39%（4/23），無Ⅳ級不良反應（表4）。肝轉(zhuǎn)移灶腫瘤負荷高的患者在術(shù)后預防性保肝治療下，肝功能損害的發(fā)生率與腫瘤負荷低的患者差異無統(tǒng)計學意義（χ2=1.174，P=0.369），見表5。

表4 不良反應發(fā)生情況

表5 肝功損害與腫瘤負荷關(guān)系

3 討論

肝轉(zhuǎn)移是影響晚期腫瘤患者病情控制和生活質(zhì)量的重要因素，且肝轉(zhuǎn)移病灶的持續(xù)進展是晚期腫瘤治療面臨的重大挑戰(zhàn)，許多患者盡管進行了標準的全身化療，但疾病仍進展，后續(xù)單純?nèi)碇委煫@益有限，因此，全身治療聯(lián)合肝臟病灶局部治療模式或可提高轉(zhuǎn)移性肝癌患者的總體預后[8]。

HAIC 作為肝臟局部治療的一種方式，常用于治療結(jié)直腸癌合并不可切除肝轉(zhuǎn)移全身化療失敗的患者[8]。由于HAIC 直接向腫瘤輸注比全身化療更高濃度的抗腫瘤藥物，可增強抗腫瘤作用，降低全身毒性，因此對于標準治療失敗的難治性肝轉(zhuǎn)移患者仍然是可選的有效治療之一[9]。HAIC 配合使用適當?shù)膶δ[瘤敏感的化療藥物對提高肝轉(zhuǎn)移灶的局控率、生存率和轉(zhuǎn)化率有著重大意義[4-5，10-16]。經(jīng)靜脈途徑行系統(tǒng)化療，腫瘤局部藥物濃度主要依賴于腫瘤血供，因此腫瘤異質(zhì)性越高，血供越豐富，療效反應越好；而經(jīng)動脈直接行HAIC 治療，從給藥方式上提高了局部藥物濃度，從而降低對腫瘤血供的影響[4-5，10-15]。并且，HAIC 可持續(xù)多日給藥，延長高濃度化療藥物的作用時間，并且無須使用栓塞劑，可以杜絕栓塞綜合征及異位栓塞等不良事件發(fā)生，具有更好的安全性及有效性[17]。本研究納入23 例惡性腫瘤肝轉(zhuǎn)移多線治療失敗患者，經(jīng)過HAIC 聯(lián)合全身化療或靶向治療，中位PFS 為4.10 個月（95%CI：2.06 ～5.53），ORR 為26.09%（6/23），DCR 為78.26%（18/23），起到了良好的治療作用。

HAIC 既往證據(jù)多用于原發(fā)性肝癌以及胃腸道惡性腫瘤患者中，對于其他瘤種研究相對較少，本研究首次研究非胃腸道轉(zhuǎn)移性肝癌患者，其中56.5%（13/23）患者為結(jié)直腸癌患者，ORR為23.07%（3/13），DCR 為76.92%（10/13）；43.5%（10/23）患者為非腸癌患者，ORR 為30%（3/10），DCR 為80%（8/10），差異無統(tǒng)計學意義。可見對于非結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，HAIC 聯(lián)合全身化療顯示出了相似的有效性，可考慮在其他瘤種中推廣使用。有文獻報道[17]，影響胃癌肝轉(zhuǎn)移患者HAIC 治療的預后因素主要為有無肝外轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移發(fā)生時間、化療方案的選擇等。本研究進行單因素及多因素分析結(jié)果顯示：療效、治療線數(shù)、肝轉(zhuǎn)移灶血供是影響HAIC 治療PFS 的獨立影響因素（P＜ 0.05）。影響因素差異可能是因為瘤種選擇差異、肝動脈灌注藥物差異及聯(lián)合全身抗腫瘤方案差異所導致，后續(xù)期待大樣本、多中心隨機對照試驗驗證。

據(jù)報道[17-22]，HAIC 常見不良反應有：①導管相關(guān)并發(fā)癥，包括導管脫落移位、堵塞、導管相關(guān)感染。②插管導致血管閉塞、狹窄、夾層，皮下血腫或瘀血等。③化療藥物持續(xù)動脈灌注引起動脈痙攣等導致腹上區(qū)疼痛。④化療相關(guān)不良反應，較全身化療輕，通常對癥處理后可快速好轉(zhuǎn)。本研究中未見介入手術(shù)相關(guān)穿刺并發(fā)癥，可見HAIC 手術(shù)并發(fā)癥產(chǎn)生與手術(shù)醫(yī)生的經(jīng)驗及技術(shù)水平相關(guān)，需要熟練掌握該項技術(shù)的醫(yī)生實行手術(shù)操作，技術(shù)要求相對較高；本研究主要不良反應以骨髓抑制及肝功能損害為主，發(fā)生率均為26.09%（6/23），總體不良反應以Ⅰ～Ⅱ級為主，占52.17%（12/23），無Ⅳ級不良反應。既往研究顯示肝腫瘤負荷大小是影響肝臟局部治療后肝功能異常發(fā)生的重要影響因素[2]，但本研究結(jié)果顯示，HAIC 并未增加肝轉(zhuǎn)移灶腫瘤負荷較大患者術(shù)后肝損傷發(fā)生率?？傮w而言，HAIC 對多線治療后失敗實體瘤治療安全性尚可，不良反應可控。

綜上所述，HAIC 聯(lián)合全身化療或靶向治療惡性腫瘤肝轉(zhuǎn)移患者近期療效確切，技術(shù)安全可行，不良反應可控。對于惡性腫瘤肝轉(zhuǎn)移患者，即使是多線治療失敗，HAIC 仍是臨床可選的治療策略。本研究為單中心回顧性研究，后續(xù)需多中心、大樣本隨機臨床試驗進一步驗證。