急性心力衰竭病人長(zhǎng)期預(yù)后列線圖預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建

王慧敏,施林生,高亞?wèn)|,馮素娟,陳小麗

盡管近數(shù)十年來(lái)心力衰竭的診斷和治療策略有了重大改進(jìn),但該疾病仍然是全球發(fā)病和死亡的最重要原因之一[1]。急性心力衰竭(acute heart failure, AHF)是心功能失代償狀態(tài),表現(xiàn)為容量超負(fù)荷、肺水腫等癥狀[2-3]。從病理學(xué)上分析,AHF可由急性心肌事件如心肌梗死或嚴(yán)重心肌炎引起,也可由心肌缺血、心律失常、感染等危險(xiǎn)因素導(dǎo)致慢性心力衰竭病人心功能惡化所致[3-5]。盡管治療手段在不斷進(jìn)步,但AHF病人的預(yù)后非常差。有研究發(fā)現(xiàn),AHF病人的1年死亡率達(dá)32.2%[6],5年死亡率達(dá)75.5%[7]。因此,改進(jìn)風(fēng)險(xiǎn)分層策略,早期識(shí)別具有較高的不良臨床結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)的AHF病人,在臨床實(shí)踐中具有重要意義。盡管AHF病人死亡的危險(xiǎn)因素已知[8-11],但這些危險(xiǎn)因素聯(lián)合的累積危險(xiǎn)尚未明確。列線圖能夠以一種容易獲取的形式,根據(jù)影響因素對(duì)每個(gè)病人的特定臨床結(jié)果進(jìn)行準(zhǔn)確的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。近年來(lái),列線圖在各種疾病研究領(lǐng)域被提出,以幫助臨床醫(yī)生確定診斷和治療策略[12-15]。本研究旨在確定可能的預(yù)測(cè)因子,并利用容易獲得的可靠數(shù)據(jù),構(gòu)建簡(jiǎn)化有效的列線圖模型以個(gè)體化預(yù)測(cè)AHF病人的預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

入選2018年10月—2019年10月在南通大學(xué)第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科住院確診為AHF的病人300例。AHF的診斷依據(jù)《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》[16]。入選標(biāo)準(zhǔn):年齡≥18歲且確診AHF。排除標(biāo)準(zhǔn):合并有惡性腫瘤;合并認(rèn)知障礙或嚴(yán)重精神疾病;合并不可控制的系統(tǒng)性疾病。所有病人住院后均按心力衰竭治療指南[16]接受標(biāo)準(zhǔn)治療。該研究方案獲得南通大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理審批號(hào):2019KS062)。

1.2 數(shù)據(jù)收集與隨訪

在病人入院24 h內(nèi)采集基本臨床資料,包括:人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征、臨床數(shù)據(jù)、實(shí)驗(yàn)室及器械檢查結(jié)果、伴隨疾病等。所有病人在隨訪期間均接受標(biāo)準(zhǔn)治療,隨訪人員對(duì)其治療方案不進(jìn)行干預(yù)?？偵嫫?overall survival, OS)是以病人入院事件為起點(diǎn),出現(xiàn)全因死亡為終點(diǎn)。對(duì)300例病人進(jìn)行電話訪談或門診隨訪至2022年1月,隨訪時(shí)間0.03～39個(gè)月,中位隨訪時(shí)間27個(gè)月。以記錄終點(diǎn)事件,并通過(guò)查閱病例、與醫(yī)生或家屬聯(lián)系確認(rèn)事件。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 臨床資料比較

入選的300例病人,男201例(67.0%),女99例(33.0%);年齡18～91(61.36±15.86)歲;紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí):Ⅱ級(jí)42例,Ⅲ級(jí)163例,Ⅳ級(jí)95例。隨訪期間,死亡107例(94例死于心血管疾病,13例死于非心血管疾病或者其他病因不明的疾病),生存193例。根據(jù)隨訪的終點(diǎn)事件,將病人分為非死亡組和死亡組。兩組病人的臨床資料詳見(jiàn)表1。

表1 非死亡組與死亡組臨床資料比較

2.2 不同指標(biāo)對(duì)AHF病人全因死亡的Cox回歸分析

為了確定影響病人預(yù)后的獨(dú)立因素,使用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行分析。以生存時(shí)間和預(yù)后為因變量,分別以臨床資料的18個(gè)變量為自變量做單因素Cox回歸分析,將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)的因素納入多因素分析。采用基于似然比的正向過(guò)程進(jìn)行變量選擇,結(jié)果顯示,年齡、血鈉、直接膽紅素、log(NT-proBNP)為AHF病人全因死亡的獨(dú)立影響因素。詳見(jiàn)表2。

表2 AHF病人全因死亡的Cox回歸分析

2.3 列線圖模型

將是否死亡作為因變量,將多因素Cox回歸分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo),即年齡、血鈉、直接膽紅素、log(NT-proBNP)作為預(yù)測(cè)變量,運(yùn)用R軟件建立預(yù)測(cè)AHF病人1年、1.5年、2年生存率的列線圖(見(jiàn)圖1)。列線圖顯示直接膽紅素、log(NT-proBNP)對(duì)預(yù)后的貢獻(xiàn)最大,年齡和血鈉對(duì)存活有一定影響,將評(píng)分相加可得到每個(gè)病人的列線圖風(fēng)險(xiǎn)總評(píng)分(中位數(shù)111.3分,得分范圍54.5～219.5分),總分越高發(fā)生死亡的風(fēng)險(xiǎn)越大。列線圖預(yù)測(cè)AHF病人總生存率的C-index為0.70,95%置信區(qū)間(CI)(0.65,0.75)。校準(zhǔn)曲線顯示了1年、1.5年、2年預(yù)測(cè)概率和實(shí)際觀測(cè)到的總生存率之間有良好一致性,詳見(jiàn)圖2～圖4。運(yùn)用ROC曲線分析列線圖模型預(yù)測(cè)AHF病人發(fā)生全因死亡風(fēng)險(xiǎn)的效率,計(jì)算ROC曲線下面積(AUC)為0.76[95%CI(0.71,0.81),P<0.001]。

圖1 AHF病人總生存時(shí)間列線圖

圖2 1年生存預(yù)測(cè)能力列線圖模型

圖3 1.5年生存預(yù)測(cè)能力列線圖模型

圖4 2年生存預(yù)測(cè)能力列線圖模型

2.4 基于列線圖模型的風(fēng)險(xiǎn)分層

本研究建立的列線圖系統(tǒng)對(duì)AHF長(zhǎng)期生存效果進(jìn)行預(yù)測(cè)。根據(jù)ROC曲線確定列線圖評(píng)分的最佳截?cái)嘀?120.0分),將病人分為兩組,進(jìn)行亞組分析,低危組(評(píng)分≤120分)192例,高危組(評(píng)分>120分)108例。Kaplan-Meier分析發(fā)現(xiàn),高危組病人總死亡風(fēng)險(xiǎn)高于低危組病人(P<0.000 1)。詳見(jiàn)圖5。

圖5 預(yù)測(cè)與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分水平對(duì)應(yīng)病人的生存概率曲線

3 討 論

AHF病人的預(yù)后差,雖然住院期間進(jìn)行了強(qiáng)化治療,出院后3個(gè)月內(nèi)的綜合死亡率和再住院率仍然很高[4,17]。因此,研究AHF病人死亡的危險(xiǎn)因素對(duì)降低死亡率、延長(zhǎng)生存期具有重要意義。盡管臨床醫(yī)生可以根據(jù)年齡、NYHA分級(jí)、臨床特征和血清學(xué)指標(biāo),以一般方式對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層,但如果沒(méi)有多變量模型的支持,就不可能整合多來(lái)源的風(fēng)險(xiǎn)信息。本研究分析AHF全因死亡的危險(xiǎn)因素,并采用整合多來(lái)源風(fēng)險(xiǎn)信息的列線圖模型,以個(gè)體化預(yù)測(cè)AHF病人的長(zhǎng)期預(yù)后。

本研究經(jīng)過(guò)多因素調(diào)整后,確定了年齡、血鈉、直接膽紅素、log(NT-proBNP)4個(gè)AHF病人死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子,其中,年齡越大死亡風(fēng)險(xiǎn)越高,年齡每增加1歲,死亡風(fēng)險(xiǎn)增加1.7%[HR=1.017,95%CI(1.002,1.033)]。Jin等[11-18]研究發(fā)現(xiàn),年齡是心力衰竭病人死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在既往針對(duì)不同的心力衰竭病人的研究中發(fā)現(xiàn),低鈉血癥是重要的預(yù)后影響因子[19-21]。一項(xiàng)來(lái)自HARVEST注冊(cè)研究[22]顯示,低鈉血癥與AHF住院病人的死亡率相關(guān)。本研究中血鈉每降低1 mmol/L,死亡風(fēng)險(xiǎn)增加6.4%[HR=0.936,95%CI(0.891,0.985)],可見(jiàn)低鈉血癥是AHF病人死亡的危險(xiǎn)因素,低鈉血癥病人及時(shí)糾正血鈉水平,對(duì)減少AHF病人的死亡有重要意義。AHF病人往往肝功能異常,Okada等[23]關(guān)于急性失代償性心力衰竭的不良事件風(fēng)險(xiǎn)因素評(píng)估的多因素Cox回歸分析顯示,直接膽紅素是AHF病人不良事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素,其HR=1.052[95%CI(1.001,1.099)],本研究中直接膽紅素每增加1 μmol/L的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加2.8%[HR=1.028,95%CI(1.011,1.045)]。大量研究證明入院時(shí)的NT-proBNP與心力衰竭的預(yù)后相關(guān)[24-26]。一項(xiàng)系統(tǒng)綜述分析了79項(xiàng)研究,表明NT-proBNP是AHF病人的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[27]。本研究結(jié)果顯示NT-proBNP是AHF死亡的預(yù)測(cè)因子,log(NT-proBNP)的HR=為3.112[95%CI(1.791,5.410)]。

列線圖旨在提供疾病特異性、臨床相關(guān)的、預(yù)測(cè)特定病人的預(yù)后模型。迄今為止,由危險(xiǎn)因素衍生的列線圖已被廣泛應(yīng)用于預(yù)測(cè)癌癥病人生存率[28-29]。列線圖預(yù)測(cè)模型也可用于預(yù)測(cè)心力衰竭病人再入院率和死亡率[18,30]。然而,目前將列線圖應(yīng)用至AHF的預(yù)后研究罕有報(bào)道。本研究開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證了一個(gè)簡(jiǎn)便易行且相對(duì)個(gè)性化的模型來(lái)預(yù)測(cè)AHF病人在1年、1.5年、2年內(nèi)的全因死亡風(fēng)險(xiǎn),所構(gòu)建的列線圖為全因死亡的預(yù)測(cè)提供了一個(gè)便于使用和個(gè)性化的模型,有助于優(yōu)化臨床管理。本研究應(yīng)用列線圖模型預(yù)測(cè)AHF病人的全因死亡進(jìn)行了探究,顯示本研究構(gòu)建的列線圖模型的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)能力為0.76[95%CI(0.71,0.81)],證實(shí)了列線圖模型在預(yù)測(cè)AHF病人全因死亡風(fēng)險(xiǎn)方面的準(zhǔn)確性;繪制校準(zhǔn)曲線發(fā)現(xiàn),列線圖模型預(yù)測(cè)AHF病人的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)有較好的精準(zhǔn)度及區(qū)分度。應(yīng)用ROC的AUC分析該列線圖模型預(yù)測(cè)AHF病人全因死亡的能力,AUC為0.76[95%CI(0.71,0.81)],進(jìn)一步提示該列線圖模型能有效預(yù)測(cè)AHF病人的全因死亡。此外,Kaplan-Meier分析發(fā)現(xiàn),基于該列線圖評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)下的高危組病人總死亡風(fēng)險(xiǎn)高于低危組病人,進(jìn)一步證明該列線圖在臨床應(yīng)用上具有一定的價(jià)值。

綜上所述,本研究以年齡、血鈉、直接膽紅素、log(NT-proBNP)4項(xiàng)AHF病人死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子,建立了一種易于使用的列線圖模型,可以快速預(yù)測(cè)AHF病人全因死亡風(fēng)險(xiǎn)。該模型可準(zhǔn)確預(yù)測(cè)AHF病人全因死亡風(fēng)險(xiǎn),同時(shí)有較好的精準(zhǔn)度及區(qū)分度,可用于早期對(duì)AHF病人進(jìn)行個(gè)體化風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,將有助于臨床決策。