應(yīng)用GAMLSS方法構(gòu)建1～16歲兒童青少年擾動(dòng)系數(shù)參考值的橫斷面調(diào)查

幸奠偉 周碩彥 王宸浩 蔣文良 金 萍 石 艷 趙安玲 王道聰 方 芳 符躍強(qiáng) 許 峰

無(wú)創(chuàng)腦水腫動(dòng)態(tài)監(jiān)護(hù)儀是采用生物電阻抗技術(shù)(EIT)和生物電磁場(chǎng)原理對(duì)顱內(nèi)情況進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)的一種設(shè)備,為我國(guó)自主創(chuàng)新。腦電阻抗是反映人腦組織電特性的穩(wěn)定物理參數(shù),可用于監(jiān)測(cè)患者腦組織中液體的變化[1]。EIT雖對(duì)顱內(nèi)液體的間質(zhì)液空間監(jiān)測(cè)更為敏感[2],但也可用于檢測(cè)細(xì)胞腫脹或細(xì)胞毒性水腫的程度[3]。CT和MR雖可以準(zhǔn)確構(gòu)建腦水腫或出血的圖像,但難以頻繁監(jiān)測(cè)其變化[4]。在顱內(nèi)液體分布成像研究中,與金標(biāo)準(zhǔn)腦室造影相比,EIT的空間分辨率和定量精度還需要提高。擾動(dòng)系數(shù)(DC)是無(wú)創(chuàng)腦水腫動(dòng)態(tài)監(jiān)護(hù)儀主要的監(jiān)測(cè)參數(shù)[5]。無(wú)創(chuàng)腦水腫動(dòng)態(tài)監(jiān)護(hù)儀通過(guò)對(duì)患者頭部外加交流電場(chǎng)激勵(lì),產(chǎn)生頻率10～100 K的正弦電磁波,電磁波在大腦組織傳遞過(guò)程中衰減程度、幅值、速度、時(shí)差改變的集成,并根據(jù)模型計(jì)算其DC值,可反映病變對(duì)電磁場(chǎng)的干擾程度。無(wú)創(chuàng)腦水腫動(dòng)態(tài)監(jiān)護(hù)儀可以實(shí)現(xiàn)無(wú)創(chuàng)、床旁、連續(xù)、實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè),已廣泛應(yīng)用于成人腦積水、腦出血、卒中等[6-8],但國(guó)內(nèi)外尚無(wú)兒童青少年DC參考值區(qū)間[9]。本研究基于位置、尺度、形狀廣義的可加模型(GAMLSS)探討1～16歲無(wú)顱腦損傷的兒童青少年DC的參考值區(qū)間,為兒童青少年顱腦損傷的臨床應(yīng)用提供正常值標(biāo)準(zhǔn)。

1 方法

1.1 研究設(shè)計(jì) 多中心前瞻性橫斷面調(diào)查。本研究以重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院(我院)為總中心,招募幼兒園、小學(xué)和醫(yī)院體檢的1～16歲無(wú)顱腦損傷的兒童青少年,采用無(wú)創(chuàng)腦水腫動(dòng)態(tài)監(jiān)護(hù)儀監(jiān)測(cè)獲取DC值。將年齡作為自變量,通過(guò)GAMLSS法建立不同年齡的DC百分位數(shù)參考值。

1.2 倫理、知情同意和注冊(cè) 本研究經(jīng)我院倫理審查委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)文號(hào):2021-89),于中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心注冊(cè)(注冊(cè)號(hào):ChiCTR2100045086)。所有研究對(duì)象在納入前均獲得患兒及家長(zhǎng)知情同意,并簽署知情同意書。

1.3 樣本量估算 為保證GAMLSS法擬合曲線模型的平滑和精確度,采用貝葉斯信息準(zhǔn)則(SBC)判斷模型優(yōu)劣的條件下,樣本量需符合log(n)>3的條件,即在樣本量>1 000時(shí)可滿足擬合要求[10]。

1.4 抽樣方法 2020年3月至2023年3月在重慶市、四川省、深圳市6家醫(yī)院招募體檢的健康兒童青少年。同時(shí)選取四川省和深圳市2所幼兒園和小學(xué),采取分層抽樣法,以年級(jí)為分層、以班級(jí)為單位招募健康兒童。

1.5 納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡1～16歲,性別不限;②體格和智力發(fā)育無(wú)異常;③無(wú)窒息缺氧、腦炎、腦膜炎、暈厥、驚厥、顱腦外傷、顱內(nèi)占位、腦積水、腦水腫、腦出血、腦萎縮、嚴(yán)重臟器功能損害、慢性疾病史;④無(wú)遺傳代謝性疾病及相關(guān)家族史;⑤監(jiān)測(cè)時(shí)無(wú)頭痛、嘔吐、呼吸困難、煩躁及意識(shí)障礙。

1.6 排除標(biāo)準(zhǔn) ①顱骨表面皮膚有破口;②顱內(nèi)有金屬植入;③對(duì)電極片過(guò)敏;④無(wú)法配合完成監(jiān)測(cè)。

1.7 監(jiān)測(cè)方法 采用無(wú)創(chuàng)腦水腫動(dòng)態(tài)監(jiān)護(hù)儀(重慶博恩富克醫(yī)療設(shè)備有限公司,BORN-BE-Ⅳ型)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。剃除雙側(cè)耳廓上方的頭發(fā),使用70%～75%乙醇消毒備皮區(qū)域,在兩側(cè)備皮區(qū)域分別粘貼兩枚專用電極片。每次監(jiān)測(cè)前檢查電極片的完整性和有效期,將電極片連接數(shù)據(jù)線,錄入受試者信息(年齡、性別、身高、體重、頭圍),對(duì)每位受試者進(jìn)行1次監(jiān)測(cè),持續(xù)15 min,監(jiān)測(cè)過(guò)程中每40 s自動(dòng)生成一個(gè)DC值,取DC均值作為受試者的最終DC值。

1.8 質(zhì)量控制 ①各中心均指派固定的監(jiān)測(cè)人員進(jìn)行監(jiān)測(cè)并進(jìn)行數(shù)據(jù)讀取與記錄;②由總中心派研究人員到各分中心對(duì)每位監(jiān)測(cè)人員進(jìn)行統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)和方法培訓(xùn);③各中心的無(wú)創(chuàng)腦水腫監(jiān)護(hù)儀均采用BORN-BE-Ⅳ型,且為統(tǒng)一系統(tǒng)版本。

1.9 年齡分組 按每一歲進(jìn)行年齡分組,如1歲組指≥1歲且<2歲,以此類推。

1.10 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 各分中心每月通過(guò)郵件上傳數(shù)據(jù)至總中心。監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)由雙人雙遍錄入Excel表格中,并進(jìn)行一致性核對(duì)。按照Dixon[11]提出的D/R比率即1/3規(guī)則建議剔除離群值。采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料采用n(%)表示,計(jì)量資料采用xˉ±s表示。不同性別間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),不同年齡組之間的比較采用方差分析,組間兩兩比較采用LSD法。相關(guān)性分析采用散點(diǎn)圖和Loess局部加權(quán)非參數(shù)回歸曲線表示。通過(guò)GAMLSS法擬合不同年齡兒童青少年DC百分位數(shù)曲線圖,并分別計(jì)算不同年齡組兒童青少年對(duì)應(yīng)的不同百分位數(shù)DC值。通過(guò)SBC和Q-Q圖選擇最終的分布類型和擬合模型,采用R 4.2.1中GAMLSS程序包(5.4-12版本)實(shí)現(xiàn)GAMLSS。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本人口學(xué)特征 共招募1 295名兒童青少年,排除顱骨表面皮膚破損5名、顱內(nèi)有金屬植入2名、對(duì)電極片過(guò)敏7名、因哭鬧不配合中途退出11名,剔除數(shù)據(jù)離群值23名,最終1 247名無(wú)顱腦損傷兒童青少年進(jìn)入本研究。男787名(63.1%),女460名;平均年齡(5.9±3.3)歲。

2.2 不同性別、年齡組兒童青少年DC水平 本研究7歲以上各年齡組樣本量較少(10～87例),根據(jù)文獻(xiàn)[9]結(jié)果,兒童青少年DC水平隨年齡增長(zhǎng)而增長(zhǎng),年齡>5歲后,DC值逐漸趨于穩(wěn)定,故本研究在構(gòu)建均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差時(shí)將7～8歲合并為～8歲組,9～16歲合并為～16歲組。

表1顯示實(shí)際年齡分組男、女性DC水平。在總體人群中,5歲及以下年齡組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,5歲以上各年齡組DC均值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,且具有很好的穩(wěn)定性,DC水平為107.2±12.6。在總體人群中,男、女性DC水平分別為99.9±16.8和98.0±17.0,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.051);各年齡組男女DC差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 不同年齡和性別兒童青少年擾動(dòng)系數(shù)水平

2.3 相關(guān)性分析 分別繪制DC與年齡、體重和頭圍的散點(diǎn)圖及Loess局部加權(quán)非參數(shù)回歸曲線(圖1),結(jié)果顯示,當(dāng)年齡<5歲(圖1A)、體重<18.0 kg(圖1B)和頭圍<51.0 cm(圖1C)時(shí),DC與年齡、體重和頭圍均呈正相關(guān)(r分別為0.663、0.454和0.474);反之,當(dāng)年齡≥5歲、體重≥18.0 kg和頭圍≥51.0 cm時(shí),DC變化均不明顯,逐漸穩(wěn)定于107左右。根據(jù)我國(guó)九市7歲以下兒童體格發(fā)育調(diào)查結(jié)果[18],本研究結(jié)果顯示的頭圍和體重截點(diǎn)符合正常兒童在該年齡組的發(fā)育特點(diǎn),提示年齡是頭圍和體重的主導(dǎo)因素,故僅依據(jù)年齡行DC百分位數(shù)曲線擬合。

圖1 Loess局部加權(quán)非參數(shù)回歸曲線

2.4 GAMLSS法構(gòu)建百分位數(shù)曲線 在總體人群的GAMLSS結(jié)果中,BCCG分布的擬合度均優(yōu)于BCPE分布。BCCG分布的模型殘差Q-Q圖、理論百分位數(shù)和樣本的百分位數(shù)幾乎落在同一直線上,殘差分布均勻。

無(wú)論是散點(diǎn)圖還是GAMLSS擬合曲線均顯示>5歲DC有更好穩(wěn)定性,故以實(shí)際年齡數(shù)據(jù)的分布模型擬合曲線,并計(jì)算各年齡組的百分位數(shù)值,在GAMLSS法構(gòu)建百分位數(shù)曲線時(shí)按照每一歲展示了百分位數(shù)值。采用GAMLSS法建立不同年齡兒童青少年DC水平的P1、P5、P10、P25、P50、P75、P90、P95、P99百分位數(shù)曲線(圖2)和百分位數(shù)表(表2)。

圖2 1～16 歲兒童青少年擾動(dòng)系數(shù)百分位數(shù)曲線

表2 1～16歲兒童青少年擾動(dòng)系數(shù)百分位數(shù)參考值

3 討論

無(wú)創(chuàng)腦水腫動(dòng)態(tài)監(jiān)護(hù)儀是一種基于EIT和電磁原理對(duì)顱內(nèi)情況進(jìn)行監(jiān)測(cè)的無(wú)創(chuàng)設(shè)備。成人研究中,DC>155提示高阻抗異常,可能存在血腫或腫物,并與其體積呈正相關(guān);DC<115提示低阻抗異常,可能存在水腫或積水,并與其體積呈負(fù)相關(guān)[13]。但是至今國(guó)內(nèi)外無(wú)兒童青少年的DC正常參考值。

GAMLSS法目前在繪制兒童青少年身高、血壓、維生素A水平等指標(biāo)的百分位數(shù)曲線和參考值標(biāo)準(zhǔn)中廣泛應(yīng)用[14-18]。本研究采用GAMLSS法擬合了1～16歲兒童青少年DC的百分位數(shù)曲線圖,并通過(guò)Loess局部加權(quán)非參數(shù)回歸曲線探討年齡與DC的關(guān)系?？傮w上,年齡<5歲時(shí),DC水平隨年齡增加呈上升趨勢(shì),兩者呈正相關(guān)(r=0.663);≥5歲各年齡組兒童青少年DC水平的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),DC水平穩(wěn)定于107左右,與賴寒等[9]的研究發(fā)現(xiàn)DC與年齡的變化趨勢(shì)一致?？赡艿脑蚴请S著年齡的增長(zhǎng),兒童顱內(nèi)含水量下降,導(dǎo)致生物電阻抗升高,還需更多基礎(chǔ)研究證實(shí)。

本研究中兒童青少年DC水平隨年齡、體重、頭圍的變化趨勢(shì)與賴寒等[9]研究一致,但本研究不同年齡組兒童青少年DC水平較賴寒等[9]獲得的DC值低,考慮與本研究所使用的設(shè)備系統(tǒng)版本有關(guān),新版本調(diào)整基線參數(shù)后更適用于兒童青少年。

本研究的局限性:①7歲以上年齡組兒童青少年樣本量較少,在擬合百分位數(shù)曲線時(shí)為保證擬合結(jié)果的精確度,故僅對(duì)總體人群DC水平進(jìn)行擬合,但由于大年齡組樣本量較少,仍會(huì)影響該年齡組百分位數(shù)曲線擬合精度。②本研究雖為多中心研究,但參與中心主要為西南地區(qū),不同族群、不同地區(qū)海拔、緯度等差異對(duì)DC水平可能產(chǎn)生影響,因此還需要更多地區(qū)、更多單位的參與,從而建立更準(zhǔn)確的中國(guó)兒童青少年DC參考區(qū)間及百分位數(shù)曲線。