兒童急性淋巴細(xì)胞白血病營(yíng)養(yǎng)狀況及與其嚴(yán)重感染的關(guān)系

孫 娣,余豐俠,劉 爽

(鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院 河南鄭州450000)

營(yíng)養(yǎng)不良是包括我國(guó)在內(nèi)的發(fā)展中國(guó)家的一個(gè)普遍問題,極大地提高了兒童病死率和發(fā)病率。而急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)占15歲以下白血病患者的76%,占該年齡段所有類型癌癥的30%[1]。營(yíng)養(yǎng)狀況對(duì)癌癥兒童影響較大,營(yíng)養(yǎng)不良與癌癥兒童在治療期間和治療結(jié)束后的不良結(jié)果有關(guān)。營(yíng)養(yǎng)不良包括營(yíng)養(yǎng)過剩和營(yíng)養(yǎng)不足,由于5年生存率>90%,兒童急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)現(xiàn)在被認(rèn)為是一種可治愈的惡性腫瘤[2]。據(jù)報(bào)道,20%～50%的ALL幸存者患有肥胖癥[3]。肥胖通常與代謝綜合征相關(guān),包括高血壓、血脂異常和糖耐量受損。糖皮質(zhì)激素的使用、治療期間限制身體活動(dòng)及高熱量飲食可能在ALL患兒的肥胖發(fā)展中起促進(jìn)作用。迄今為止,頭部照射是公認(rèn)的肥胖危險(xiǎn)因素,但在ALL患兒的治療中很少使用。然而,未接受放射治療的兒童在治療后繼續(xù)表現(xiàn)BMI的增加[4]。兒童期ALL幸存者罹患肥胖癥的危險(xiǎn)因素尚不明確。目前,營(yíng)養(yǎng)與ALL間的確切關(guān)系尚不清楚。有研究認(rèn)為,脂肪組織的增加可能有助于ALL的發(fā)展,肥胖引發(fā)的內(nèi)分泌、代謝和免疫失調(diào)及其在兒童ALL發(fā)展中的假設(shè)作用,包括可能涉及脂肪組織吸引和保護(hù)淋巴母細(xì)胞的機(jī)制,細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子的潛在貢獻(xiàn),自然殺傷細(xì)胞和脂肪干細(xì)胞對(duì)ALL的起始和繁殖及其對(duì)抗白血病化療藥代動(dòng)力學(xué)的影響[5]。也有研究認(rèn)為,兒童肥胖和超重與ALL患兒的臨床結(jié)果存在不良關(guān)聯(lián),包括生存率降低、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、早期病死率和治療結(jié)束時(shí)超重/肥胖[2]。此外,在某些人群中,ALL兒童在診斷時(shí)可能存在營(yíng)養(yǎng)不良的情況,強(qiáng)調(diào)了早期營(yíng)養(yǎng)干預(yù)的必要性,因?yàn)檫@可能會(huì)在整個(gè)治療過程中降低營(yíng)養(yǎng)相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)[6]。因此,確定營(yíng)養(yǎng)和與之相關(guān)的慢性疾病的危險(xiǎn)因素是改善幸存者長(zhǎng)期健康的重要事項(xiàng),而ALL兒童中的營(yíng)養(yǎng)幾乎沒有文獻(xiàn)報(bào)道。由于ALL患兒的營(yíng)養(yǎng)狀況是一個(gè)潛在的可改變預(yù)后的因素,因此了解患者在診斷時(shí)的狀況,以實(shí)施營(yíng)養(yǎng)干預(yù)策略,提高這些兒童的生存率和長(zhǎng)期生活質(zhì)量是很重要的[5]。近年來,ALL兒童的5年存活率明顯提高,目前發(fā)達(dá)國(guó)家已超過80%[1]。發(fā)展中國(guó)家兒童ALL存活率低與營(yíng)養(yǎng)不良、感染風(fēng)險(xiǎn)較高、缺乏足夠的支持性護(hù)理和治療依從性差有關(guān)[7]。因此,本研究旨在評(píng)估 ALL患兒營(yíng)養(yǎng)不良的患病率,觀察誘導(dǎo)化療期間急性營(yíng)養(yǎng)不良與嚴(yán)重感染的相關(guān)性。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析本院2020年3月1日～2023年3月31日我院收治的101例1～15歲的ALL患兒的臨床資料。該研究得到醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理審查委員會(huì)的批準(zhǔn)(2020113)。均在骨髓病理檢查的基礎(chǔ)上確診,多數(shù)患兒進(jìn)行免疫表型分析。根據(jù)年齡、初始計(jì)數(shù)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)狀態(tài)、免疫表型和細(xì)胞遺傳學(xué)(如果有)將患者分為標(biāo)準(zhǔn)和高?；颊?。其中男71例、女30例, 年齡:≤5歲44例、>5歲57例;高危ALL 54例,標(biāo)準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)ALL 47例。

1.2 定義和變量 標(biāo)準(zhǔn)危險(xiǎn)組按單位方案給予長(zhǎng)春新堿、門冬酰胺酶和潑尼松3種藥物誘導(dǎo),高危患者按單位方案給予長(zhǎng)春新堿、門冬酰胺酶、潑尼松和柔紅霉素4種藥物誘導(dǎo)。入院時(shí)評(píng)估患者的血清白蛋白水平。我們根據(jù)年齡將患者分為兩組,分別為≤5歲組和>5歲組。使用WHO的生長(zhǎng)圖表和定義來定義營(yíng)養(yǎng)不良,年齡、身高、體重和體質(zhì)量指數(shù)(BMI)值被視為急性營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的指標(biāo),而年齡、身高是慢性營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的指標(biāo)。對(duì)≤5歲的患兒,按年齡計(jì)算的體重、按身高計(jì)算的體重和按年齡計(jì)算的身高得分低于WHO兒童生長(zhǎng)標(biāo)準(zhǔn)的中位數(shù),定義為營(yíng)養(yǎng)不良。在年齡>5歲的患兒中,營(yíng)養(yǎng)不良的定義是BMI和年齡、身高低于WHO參考中位數(shù)2分。從病房保存的醫(yī)療記錄中收集數(shù)據(jù),包括臨床癥狀和體征、持續(xù)發(fā)熱、持續(xù)中性粒細(xì)胞減少、血培養(yǎng)/真菌培養(yǎng)和尿培養(yǎng)試驗(yàn)、胸部X線/計(jì)算機(jī)斷層掃描、抗生素、抗真菌或抗病毒藥物的使用。嚴(yán)重感染的患者有以下任何一種癥狀的患者:發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥、肺炎、肺膿腫、蜂窩織炎、病毒感染或真菌敗血癥。有關(guān)這些患者目前狀況的數(shù)據(jù)收集數(shù)據(jù)庫(kù),同時(shí)計(jì)算病死率。

2 結(jié)果

2.1 101例ALL患兒營(yíng)養(yǎng)情況 對(duì)91例進(jìn)行免疫表型分析,其中74例為B細(xì)胞型,17例為T細(xì)胞型;≤5歲的患兒中,根據(jù)身高體重標(biāo)準(zhǔn),營(yíng)養(yǎng)不良為25%,根據(jù)年齡體重標(biāo)準(zhǔn),營(yíng)養(yǎng)不良為43.1%,根據(jù)身高年齡標(biāo)準(zhǔn),營(yíng)養(yǎng)不良比例為25%。>5歲的患兒中,根據(jù)BMI標(biāo)準(zhǔn),營(yíng)養(yǎng)不良為45.6%,根據(jù)身高標(biāo)準(zhǔn),營(yíng)養(yǎng)不良為26.3%。由于年齡體重、身高體重和BMI(>5歲年齡組)表示急性營(yíng)養(yǎng)不良,101例患兒中53例(52.5%)存在營(yíng)養(yǎng)不良,48例(47.5%)營(yíng)養(yǎng)正常。發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少是最常見的感染形式,其次是肺炎。營(yíng)養(yǎng)不良患兒中合并感染19例,未合并感染34例;營(yíng)養(yǎng)正?；純褐泻喜⒏腥?2例,未合并感染36例。

2.2 101例ALL患兒營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)與感染的危險(xiǎn)因素分析 見表1,2。

表1 53例營(yíng)養(yǎng)不良ALL患兒感染危險(xiǎn)因素分析[例(%)]

表2 48例營(yíng)養(yǎng)正常ALL患兒感染的危險(xiǎn)因素分析[例(%)]

2.3 ALL患兒誘導(dǎo)期化療后營(yíng)養(yǎng)狀況對(duì)病死率的影響 53例急性營(yíng)養(yǎng)不良患兒中3例失訪,50例患兒中13例死亡,誘導(dǎo)期化療后病死率為26%;48例正常營(yíng)養(yǎng)患兒中1例失去隨訪,47例患兒中7例死亡,誘導(dǎo)期化療后病死率為14.9%。兩組失訪率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.62);營(yíng)養(yǎng)不良組病死率比營(yíng)養(yǎng)正常組高11%,兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.21)。

3 討論

在不同人群中,診斷時(shí)的營(yíng)養(yǎng)狀況對(duì)兒童ALL的臨床病程和生存率的影響是一個(gè)有爭(zhēng)議的問題,支持和反對(duì)的證據(jù)相互矛盾。不良營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)包括營(yíng)養(yǎng)過剩和營(yíng)養(yǎng)不良,而肥胖的病理生理學(xué)與各種癌癥的腫瘤發(fā)展、生長(zhǎng)有關(guān),因此,它被認(rèn)為可能影響白血病的臨床結(jié)果。有研究表明,促進(jìn)胰島素抵抗、提高促炎介質(zhì)水平、改變脂肪因子濃度等機(jī)制參與了這一過程[8]。由于當(dāng)代生活方式的變化,超重肥胖患者在營(yíng)養(yǎng)不良患者中占多數(shù)。有研究認(rèn)為,ALL兒童的體重增加通常發(fā)生在治療的前30天,與誘導(dǎo)治療期間給予的大劑量類固醇有關(guān)[8]。有研究認(rèn)為,體重不足、正常體重、超重風(fēng)險(xiǎn)和超重人群之間的5年DFS率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[6]。

有研究認(rèn)為,與體重不足、正常組相比,超重肥胖兒童的5年OS率無明顯降低(76% vs 82%和65% vs 81%),且在10歲以下的患者中,肥胖與復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加無關(guān)聯(lián)[8]。有研究認(rèn)為,類固醇給藥影響兒童的食欲和能量平衡,此外,兒童可以發(fā)展的表觀遺傳在皮質(zhì)類固醇給藥過程中發(fā)生變化,這可能導(dǎo)致他們?cè)谥委熃Y(jié)束后的數(shù)年內(nèi)BMI持續(xù)增加[9]。有研究認(rèn)為,在化療維持階段接受的皮質(zhì)類固醇的累積劑量影響B(tài)MI[1]。目前,治療性顱腦放療很大程度上已被鞘內(nèi)治療和大劑量氨甲蝶呤等全身化療取代,大多數(shù)兒童未接受顱腦輻射治療,可能導(dǎo)致肥胖的其他因素剩余包括治療期間可能出現(xiàn)的相對(duì)缺乏體育活動(dòng)和熱量攝入增加及化療藥物的神經(jīng)內(nèi)分泌作用[10]。

近年來,一些關(guān)于肥胖對(duì)ALL兒童臨床結(jié)果產(chǎn)生負(fù)面影響的機(jī)制已經(jīng)被假設(shè)和研究[11]。由于化療藥物是根據(jù)體表面積(BSA)給藥,超重肥胖兒童最終接受的劑量低于最佳劑量,可能會(huì)使他們面臨不良結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)支持這一觀察結(jié)果的證據(jù)還沒有達(dá)成一致意見。除了與最佳體重患者的劑量差異外,也有研究報(bào)道肥胖兒童對(duì)治療ALL的某些藥物具有不同的藥代動(dòng)力學(xué),脂肪細(xì)胞可以保護(hù)惡性ALL細(xì)胞不受長(zhǎng)春新堿和阿霉素等藥物的凋亡影響[11]。已發(fā)表研究的不一致性增加了肥胖與ALL結(jié)果之間是否存在明確關(guān)系的不確定性,并強(qiáng)調(diào)需要在不同人群的兒童中進(jìn)行前瞻性、比較、多中心和統(tǒng)計(jì)支持的研究,以根據(jù)體重類別和地理位置分析ALL兒童的死亡和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[12]。因此,針對(duì)營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)患者的綜合結(jié)構(gòu)化營(yíng)養(yǎng)計(jì)劃可以幫助改善這些患者的臨床結(jié)果和長(zhǎng)期生活質(zhì)量。

有研究認(rèn)為,44%的兒童癌癥患者在確診時(shí)營(yíng)養(yǎng)不良,這項(xiàng)研究反映了發(fā)展中國(guó)家的共同情況[13]。在本研究中,急性營(yíng)養(yǎng)不良患者在誘導(dǎo)期化療期間發(fā)生嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)較高,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究具有樣本量小的局限性,只有那些在化療后存活的患者才納入研究。有研究認(rèn)為,營(yíng)養(yǎng)不良的兒童與營(yíng)養(yǎng)良好的人相比,感染的風(fēng)險(xiǎn)更大。這種變化具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[10]。有研究表明,ALL診斷時(shí)蛋白質(zhì)-能量營(yíng)養(yǎng)不足是不良預(yù)后因素,營(yíng)養(yǎng)不良兒童的緩解率明顯較低,對(duì)治療的反應(yīng)較差,治療延遲的發(fā)生率較高。但也有研究并未發(fā)現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)狀況與患者生存之間存在相關(guān)性。本研究中,急性營(yíng)養(yǎng)不良患兒的病死率較高,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),死亡發(fā)生在誘導(dǎo)緩解期后的不同化療階段。本研究中,性別和低蛋白血癥與急性營(yíng)養(yǎng)不良的嚴(yán)重感染相關(guān),表明ALL患兒營(yíng)養(yǎng)不良的負(fù)擔(dān)及營(yíng)養(yǎng)狀況的重要性,應(yīng)更加重視營(yíng)養(yǎng)問題,定期對(duì)患兒及家屬進(jìn)行飲食、衛(wèi)生指導(dǎo)。

在遺傳學(xué)和反應(yīng)評(píng)估進(jìn)展的支持下,采用風(fēng)險(xiǎn)分層方法進(jìn)行管理,目前ALL的5年生存率接近90%[11]。有研究認(rèn)為,中低收入國(guó)家中心面臨的獨(dú)特障礙,如較高的治療相關(guān)病死率和治療放棄[13]。然而,隨著更好的支持性護(hù)理和風(fēng)險(xiǎn)適應(yīng)方案的可用性,治療依從性和生存率近年來有所改善。50%的ALL幸存者在治療結(jié)束后20年或更久出現(xiàn)病變。營(yíng)養(yǎng)不良是一個(gè)可改變的風(fēng)險(xiǎn)因素,已被證明會(huì)增加治療期間的發(fā)病率和病死率,這種影響也會(huì)延續(xù)到治療后的幾十年。有研究認(rèn)為,診斷時(shí)>1/3的兒童體重不足,不到10%的兒童超重或肥胖,大多數(shù)報(bào)告營(yíng)養(yǎng)不良的患病率很高[14]。在高收入國(guó)家接受ALL治療的兒童隊(duì)列中,體重不足兒童的比例較少,超重或肥胖兒童的比例較多[15]。有研究表明,與患有急性髓系白血病和其他實(shí)體腫瘤的兒童相比,患有ALL和淋巴瘤的兒童傾向于體重增加,BMI呈上升趨勢(shì)。有研究認(rèn)為,診斷時(shí)體重過輕、正常、超重或肥胖患者的患病率分別為4%、77%和19%,在治療結(jié)束時(shí),超重或肥胖患者的患病率增加至51%。有研究認(rèn)為,超重或肥胖患者的比例從診斷時(shí)的25%增加到非治療期間的近50%。

綜上所述,營(yíng)養(yǎng)不良可提高嚴(yán)重感染發(fā)生率及病死率,且男性患兒和血清白蛋白<3.5 g/dl的患兒風(fēng)險(xiǎn)更高,但統(tǒng)計(jì)學(xué)差異有待進(jìn)一步驗(yàn)證。