低分子肝素在人工肝治療肝衰竭患者時(shí)的臨床應(yīng)用

湯汝佳 胡彥明 姚紅宇 邢漢前 周霞 王開利 劉鴻凌 趙軍

肝衰竭是病毒、藥物、酒精等引起的嚴(yán)重肝臟損傷,導(dǎo)致其合成、解毒、排泄和生物轉(zhuǎn)化等功能發(fā)生嚴(yán)重障礙,常規(guī)內(nèi)科治療效果欠佳,病死率高[1, 2]。以血漿置換(PE)、雙重血漿分子吸附系統(tǒng)(DPMAS)為代表的非生物人工肝技術(shù)對(duì)肝衰竭的救治作用已得到臨床專家的肯定[3, 4]。合理使用抗凝劑,可較好維持人工肝治療患者的體外循環(huán),降低出血傾向等不良事件發(fā)生,延長濾器壽命,最大限度提高整體治療效果。臨床常采用肝素、枸櫞酸鹽、低分子肝素、甲磺酸奈莫司他等抗凝劑[3]。肝素主要通過增強(qiáng)凝血酶Ⅲ活性發(fā)揮作用,其價(jià)格低廉,容易獲取,缺點(diǎn)為藥代動(dòng)力學(xué)復(fù)雜不可預(yù)測,容易發(fā)生血小板減少癥[3]。枸櫞酸鹽主要通過螯合離子鈣作用,容易發(fā)生水電解質(zhì)紊亂,肝衰竭患者可能存在枸櫞酸鹽代謝困難[5]。甲磺酸奈莫司他是無降壓活性的前列環(huán)素類似物,價(jià)格較高,抗凝作用安全有效,出血風(fēng)險(xiǎn)低,但在我國應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)有限,也存在過敏、粒細(xì)胞缺乏等風(fēng)險(xiǎn)[3]。低分子肝素(LMWH)主要抑制凝血因子Ⅹa,對(duì)凝血酶及其他凝血因子影響小、其半衰期長、生物利用度高、出血風(fēng)險(xiǎn)低[3, 5]。現(xiàn)將DPMAS聯(lián)合PE治療的81例肝衰竭患者時(shí)LMWH的應(yīng)用情況、抗凝效果、以及安全性進(jìn)行分析,以期為臨床應(yīng)用提供更多依據(jù)。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選取2021年6月至2022年6月解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心行DPMAS聯(lián)合PE治療的肝衰竭患者為觀察對(duì)象。入選標(biāo)準(zhǔn):需要且同意行DPMAS 聯(lián)合PE治療的肝衰竭患者。排除標(biāo)準(zhǔn):①存在活動(dòng)性出血或彌漫性血管內(nèi)凝血;②對(duì)治療過程中所用血制品或藥品嚴(yán)重過敏;③血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定及神志不清;④未控制的感染及高血壓患者;⑤心腦血管意外所致梗死非穩(wěn)定期者[1]。所有患者均符合《肝衰竭診治指南(2018年版)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。

二、治療方式

患者均接受DPMAS聯(lián)合PE治療,采用經(jīng)右側(cè)頸內(nèi)靜脈置入 12F 20 cm 雙腔中心靜脈導(dǎo)管建立血管通路或穿刺動(dòng)靜脈。應(yīng)用血液凈化機(jī)(Braun Diapact CRRT,德國貝朗)、膜型血漿分離器(OP-08W,日本旭化成)、血液灌流器(HA330-Ⅱ)和血漿膽紅素吸附器(BS330)進(jìn)行DPMAS治療。0.9%氯化鈉注射液3000 mL+普通肝素12 500 IU預(yù)充。治療開始時(shí)血流量從 50～80 mL/min 逐漸增加至 120～150 mL/min,分漿比20%～30%。治療時(shí)間2.5～3.5 h。DPMA與PE順序視患者凝血功能而定,血漿用量800～1000 mL。

三、抗凝方法

靜脈注射LMWH,依據(jù)患者治療前 24 h內(nèi)凝血酶原活動(dòng)度(PTA)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)和血紅蛋白(Hb)水平給藥,見表 1。

表1 DPMAS+PE治療過程中LMWH給藥方案

四、LMWH抗凝效果觀察

治療過程中,每0.5 h記錄跨膜壓、靜脈壓及動(dòng)脈壓,燈光輔助照射評(píng)估血漿分離器及靜脈壺凝血情況。治療后24 h內(nèi),觀察有無出血并發(fā)癥發(fā)生。根據(jù)常見出血部位和癥狀分為中心靜脈置管處滲血、穿刺點(diǎn)出血、皮膚出血點(diǎn)或瘀斑、消化道出血、牙齦出血等。將下列情況定義為抗凝不足:①治療過程中跨膜壓、靜脈壓及動(dòng)脈壓短時(shí)間內(nèi)突然上升;②治療過程中機(jī)器頻繁發(fā)生凝血報(bào)警,體外循環(huán)管路及血漿分離器中血液顏色變深,出現(xiàn)血液呈線狀或血液分層及靜脈壺中出現(xiàn)明顯血凝塊。治療后24 h內(nèi),患者發(fā)生出血相關(guān)并發(fā)癥定義為抗凝過量,未出現(xiàn)以上任何情況的例次定義為抗凝良好。

五、觀察指標(biāo)

收集患者一般資料,觀察治療前及治療結(jié)束前5～10 min凝血指標(biāo),包括國際化標(biāo)準(zhǔn)比值(INR)、PTA、Hb、PLT、總膽紅素(TBil)、白蛋白(Alb)以及血常規(guī)等。

六、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、基本情況

81例患者中男性65例,女性16例,年齡(54.5±13.4)歲,共進(jìn)行治療161例次,住院時(shí)間(32.17±16.95)d。病因:HBV感染41例,藥物性肝損傷14例,酒精性肝損傷8例,自身免疫性肝病6例,HEV感染4例,HCV感染2例,不明病因6例。肝衰竭種類:慢加急性肝衰竭64例,亞急性肝衰竭11例,慢性肝衰竭5例,急性肝衰竭1例。合并癥:腹水52例,電解質(zhì)紊亂46例,自發(fā)性腹膜炎14例,高氨血癥28例,肺部感染10例,腫瘤8例,腎功能不全6例。

二、抗凝效果

治療161例次中,抗凝良好組131例次,抗凝不足組9例次,抗凝過量組21例次。

當(dāng)PTA>30%、PLT>40×109/L時(shí),抗凝效果良好比例均>80%?？鼓蛔慊颊咧饕性赑TA<30%、100×109/L>PLT>40×109/L組?？鼓^量患者主要集中在PTA≤20%及PLT<40×109/L,90 g/L

三、抗凝效果不同患者臨床資料比較

抗凝不足患者Hb、PLT顯著高于抗凝良好組;與抗凝良好組相比,抗凝過量組患者的PTA、Hb 明顯降低,INR值升高,見表2。

表2 LMWH抗凝后不同效果患者一般情況及生化指標(biāo)比較(±s)

四、不良反應(yīng)

肝衰竭患者均順利完成人工肝治療。治療后24 h內(nèi),出現(xiàn)中心靜脈置管處少許滲血18例,出現(xiàn)牙齦出血3例,經(jīng)對(duì)癥處理后均緩解。在治療后24 h內(nèi)所有患者未發(fā)生上消化道出血、感染等其他嚴(yán)重并發(fā)癥,也未發(fā)生普通肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥。

討 論

如何合理安全使用抗凝劑,一直是人工肝血液凈化醫(yī)師面臨的難題[3, 5-7]。

LMWH是由普通肝素解聚制備而成的一類分子量較低的肝素的總稱,具有半衰期長、生物利用度髙、不良反應(yīng)較少等優(yōu)點(diǎn)[8-9]。研究表明,普通肝素抗FXa與AT活性比約為1,而LMWH則為2～4。由于LMWH主要表現(xiàn)為抗FXa作用,對(duì)抗凝血酶作用較小,故在達(dá)到有效抗凝作用同時(shí)可減少普通肝素所致出血等不良反應(yīng)。相對(duì)于普通肝素,LMWH可能更適合肝衰竭患者[6-8]。LMWH推薦劑量為60～80 U/kg,可根據(jù)凝血功適當(dāng)調(diào)整。本研究依據(jù)肝衰竭患者治療前PTA、PLT 水平,制定DPMAS聯(lián)合PE治療過程時(shí)抗凝方案,161例次治療均順利完成,無嚴(yán)重堵管、消化道出血等發(fā)生。LMWH過量的21例次主要發(fā)生在PTA≤20%、PLT<40×109/L患者;出現(xiàn)靜脈插管處滲血的18例患者,所用抗凝劑劑量已低于推薦量,結(jié)合肝衰竭患者具體病情,出血不能完全歸于抗凝過量。但也提示對(duì)于PTA、PLT低下的肝衰竭患者來說,常規(guī)給藥劑量時(shí)也可能出現(xiàn)抗凝劑過量、出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高等情況[4,10-12]。

本研究中出血相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率為13%,高于既往研究報(bào)道,原因考慮與入組患者病情危重程度相關(guān)[6,8,12]。9例次出現(xiàn)跨膜壓、靜脈壓短時(shí)間內(nèi)突然上升、機(jī)器頻繁發(fā)生凝血報(bào)警等,立即調(diào)整頸內(nèi)靜脈導(dǎo)管或穿刺針位置,順利完成后續(xù)治療。抗凝不足例次主要集中在PTA>40%、PLT>100 ×109/L 及Hb>90 g/L組,與抗凝良好組相比,抗凝不良組患者Hb、PLT明顯升高。

綜上所述,LMWH在肝衰竭患者的非生物型人工肝治療中具有良好的體外抗凝作用,可保證臨床治療的順利進(jìn)行,安全性良好[12-15]。由于LMWH沒有類似于魚精蛋白治療普通肝素過量的特效解毒劑,對(duì)于肝素類過敏、嚴(yán)重凝血障礙、活動(dòng)性消化道潰瘍等患者應(yīng)慎用或禁用[5,9, 13]。本研究是單中心的臨床研究,抗凝方案限定條件嚴(yán)格,對(duì)臨床可能提供一定參考,也期待探索出更多針對(duì)不同患者的優(yōu)化抗凝方案,為臨床提供更好的支持。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。