甲狀腺球蛋白聯(lián)合甲狀腺球蛋白抗體及促甲狀腺素對分化型甲狀腺癌病人預后的預測價值

張 超,李娟娟,姚廷敬

甲狀腺癌發(fā)病率高,其中又以分化型甲狀腺癌居多[1-2]。目前,甲狀腺癌治療以手術(shù)、口服甲狀腺素片及131I放治療為主,其整體治療效果較好[3]。然而,部分甲狀腺癌病人對放射性碘治療抵抗,預后較差[4],易出現(xiàn)復發(fā)轉(zhuǎn)移,威脅病人生命,準確預測甲狀腺癌病人預后的臨床意義重大。甲狀腺球蛋白作為分化型甲狀腺癌標志物,來源于甲狀腺癌細胞或甲狀腺組織,甲狀腺癌術(shù)后甲狀腺球蛋白水平持續(xù)升高往往提示甲狀腺癌術(shù)后復發(fā)或是轉(zhuǎn)移[5]。甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)伴隨甲狀腺球蛋白產(chǎn)生,為避免漏診,針對甲狀腺癌病人檢測甲狀腺球蛋白水平時,要同時行TgAb試驗。本研究探討血清甲狀腺球蛋白/TgAb聯(lián)合檢測對分化型甲狀腺癌預后的預測價值?，F(xiàn)作報道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年6月至2020年6月我科手術(shù)治療分化型甲狀腺癌病人180例,均為乳頭狀癌,術(shù)后隨訪2年,按隨訪情況分為預后良好組141例和預后不良組39例。納入標準:年齡18～75歲;確診為甲狀腺乳頭狀癌;經(jīng)手術(shù)+術(shù)后口服甲狀腺素片±131I治療。排除標準:嚴重心、肺功能不全,肝、腎功能不全;其他部位惡性腫瘤、自身免疫系統(tǒng)疾病;合并嚴重血液系統(tǒng)疾病;合并嚴重精神疾病。病人及家屬均知情同意。根據(jù)全身骨顯像(WBS)標準[6]將病人分為預后良好組(Ⅰ級)141例和預后不良組(Ⅱ～Ⅳ級)39例。

1.2 方法 收集病人年齡、性別、原發(fā)灶情況、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況等相關(guān)臨床資料。術(shù)前抽病人取空腹靜脈血3 mL進行甲狀腺功能檢測,離心血清-80 ℃保存待檢,檢測血清三碘甲狀腺原氨酸、甲狀腺素、促甲狀腺素、甲狀腺過氧化物酶抗體、甲狀腺球蛋白、TgAb。

1.3 隨訪復查 病人術(shù)后隨訪2年,每3個月復查一次。通過頸部彩色多普勒超聲觀察剩余甲狀腺及頸部淋巴結(jié),觀察甲狀腺區(qū)域有無復發(fā),中央?yún)^(qū)、側(cè)頸區(qū)、鎖骨上淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移。超聲判斷淋巴結(jié)有無異常特征:(1)囊性伴鈣化;(2)淋巴結(jié)腫大、淋巴門消失;(3)淋巴結(jié)呈圓形;(4)淋巴結(jié)內(nèi)血流豐富;(5)淋巴結(jié)皮髓質(zhì)分解不清,超聲出現(xiàn)以上2項或以上,列為甲狀腺癌術(shù)后出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。CT觀察胸部有無異常等,觀察肺部有無轉(zhuǎn)移。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用χ2檢驗、t檢驗、logistic回歸分析和ROC曲線分析。

2 結(jié)果

2.1 2組病人相關(guān)臨床資料比較 預后不良組病人原發(fā)灶T3/T4和頸部多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比例均高于預后良好組(P<0.01和P<0.05),2組病人性別、年齡、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)最大徑等差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(見表1)。

表1 2組病人相關(guān)臨床資料比較[n;百分率(%)]

2.2 2組病人甲狀腺功能指標比較 預后不良組病人甲狀腺素、促甲狀腺素、甲狀腺球蛋白和TgAb水平均高于預后良好組(P<0.05～P<0.01),2組病人三碘甲狀腺原氨酸、甲狀腺過氧化物酶抗體水平差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(見表2)。

表2 2組病人甲狀腺功能指標比較

2.3 甲狀腺癌病人預后的多因素logistic回歸分析 將單因素分析中差異有統(tǒng)計學意義的變量納入logistic回歸模型,納入自變量甲狀腺球蛋白、促甲狀腺素、TgAb、T分期(1=T1～T2期,2=T3～T4期)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(1=轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)>1,0=轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)≤1)、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)最大直徑(1=最大直徑<1 cm或無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,2=最大直徑≥1 cm),隨訪結(jié)果作為因變量(0=預后良好,1=預后不良),結(jié)果顯示,高甲狀腺球蛋白、促甲狀腺素、TgAb和原發(fā)腫瘤T分期T3/T4及多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)最大徑≥1 cm均為病人預后的獨立危險因素(P<0.05～P<0.01)(見表3)。

表3 甲狀腺癌術(shù)后病人預后的多因素分析

2.4 不同指標對分化型甲狀腺癌切除術(shù)后病人預后的預測價值 ROC曲線分析顯示,甲狀腺球蛋白、促甲狀腺素、TgAb及三者聯(lián)合預測病人預后的AUC分別為0.878、0.831、0.811、0.978,三者聯(lián)合對病人預后的預測價值均高于單項指標(Z=3.30、4.10、4.80,P<0.01)(見表4)。

表4 不同指標對分化型甲狀腺癌切除術(shù)后病人預后的預測價值

3 討論

甲狀腺癌發(fā)病率逐步上升,其中以乳頭狀癌最常見,其特點為預后好、生存率高[7-9],絕大多數(shù)病人經(jīng)過手術(shù)及術(shù)后輔助治療后預后較好,但仍有少部分病人術(shù)后存在復發(fā)轉(zhuǎn)移,多數(shù)為頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,而部分術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移病人預后較差[10-12],因此,尋找甲狀腺乳頭狀癌預后指標意義重大。

本研究結(jié)果顯示,腫瘤原發(fā)灶T分期中T3/T4期、淋巴結(jié)多發(fā)轉(zhuǎn)移均為病人預后的危險因素。原發(fā)腫瘤T分期T3、T4提示瘤體大或突破包膜侵犯周圍組織的分化型甲狀腺癌,常作為預后欠佳的提示。局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠處轉(zhuǎn)移作為預后較差因素,手術(shù)常無法完全切除,并且可能存在術(shù)后輔助治療不敏感,這部分分化型甲狀腺癌病人被列為晚期或中晚期,預后欠佳[13-14]。

甲狀腺球蛋白表達于正?；虬l(fā)生癌變的甲狀腺組織,理論上,在甲狀腺腺葉全切除術(shù)后,以及在放射碘清除甲狀腺殘留腺體后,甲狀腺球蛋白特異度增加。其作為腫瘤標志物,較為敏感,不但可以對甲狀腺乳頭狀癌術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移的病人進行檢測,同時也可以對手術(shù)殘留的甲狀腺病變情況進行檢測,因此,臨床上被看作是檢測殘留腺體、腫瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移的理想檢測指標[15-16]。TgAb是甲狀腺球蛋白的特異性自身免疫抗體,TgAb與甲狀腺球蛋白在血清中處于同步升高或降低的狀態(tài)[17],甲狀腺球蛋白和TgAb結(jié)合,會在一定程度上誘發(fā)Fc受體相互影響,間接影響并啟動自然殺傷細胞損傷正常甲狀腺腺體組織,研究[18-19]表明,TgAb高表達于分化型甲狀腺癌病人的血清中,病人甲狀腺術(shù)后體內(nèi)TgAb水平明顯高于術(shù)前,并且在術(shù)后復查的過程中,TgAb升高的程度與病人復發(fā)轉(zhuǎn)移的風險呈正相關(guān)關(guān)系。促甲狀腺激素作為生長因子,高表達狀態(tài)下可誘導或加速甲狀腺組織增殖,并與甲狀腺本身的發(fā)生發(fā)展呈正相關(guān)關(guān)系。研究[20-21]發(fā)現(xiàn),檢測促甲狀腺激素聯(lián)合TgAb/甲狀腺球蛋白可在一定程度上幫助判斷甲狀腺是否存在惡性腫瘤。本研究結(jié)果顯示,高水平TgAb、甲狀腺球蛋白和促甲狀腺激素均為甲狀腺癌病人預后的獨立危險因素。ROC曲線分析顯示,血清甲狀腺球蛋白、TgAb、促甲狀腺素及三者聯(lián)合預測病人預后的AUC分別為0.878、0.831、0.811、0.978,三者聯(lián)合預測價值高于單項指標。

綜上,血清TgAb聯(lián)合甲狀腺球蛋白能有效對分化型甲狀腺癌病人術(shù)后預后情況進行預測,二者聯(lián)合促甲狀腺激素具有較高的診斷價值及診斷效能。但本研究樣本量有限,對結(jié)果的判斷有局限性;此外,臨床參考指標有限,并且隨訪復查時間相對較短,對結(jié)果尚有一定影響,有待進一步擴大研究病例,延長隨訪時間,形成多中心實驗研究,為臨床有效預測預后提供參考依據(jù)。