MRI 影像組學(xué)在混合型肝癌與肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌鑒別診斷中的應(yīng)用

夏金菊，王添藝，蔡權(quán)宇，陳雪，宋凱榮，劉婉敏，喻慧

東方肝膽外科醫(yī)院影像醫(yī)學(xué)與核醫(yī)學(xué)科，上海 201800；*通信作者 夏金菊 xiajinju2022@163.com

肝癌居全球致死性癌癥第2位。原發(fā)性肝癌（primary hepatic carcinoma，PLC）依據(jù)病理分為肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌、肝細(xì)胞肝癌、混合型肝癌，其中肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的發(fā)病率僅次于肝細(xì)胞肝癌，而混合型肝癌最為罕見，但預(yù)后生存最差[1]。肝細(xì)胞肝癌與肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌?？赏ㄟ^血液學(xué)指標(biāo)、常規(guī)MRI予以鑒別，但肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌與混合型肝癌的常規(guī)影像表現(xiàn)較為相似，術(shù)前僅通過臨床癥狀、血清標(biāo)志物、常規(guī)影像學(xué)特征很難鑒別[2]。MRI已廣泛用于PLC的診斷與分析，肝臟MRI圖像中隱含諸多肉眼無法觀察到的紋理信息，這些信息與腫瘤組織的生物學(xué)特性、顯微結(jié)構(gòu)密切相關(guān)[3]。影像組學(xué)基于正常組織與腫瘤組織的異質(zhì)性，從影像圖像中高通量提取出大量高級、定量的組學(xué)特征，可更好地診斷和鑒別各類病變組織[4]。目前，關(guān)于MRI影像組學(xué)鑒別診斷肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌與混合型肝癌的報道較少，本研究擬探討肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌與混合型肝癌的MRI影像組學(xué)特征，旨在豐富臨床證據(jù)，為術(shù)前準(zhǔn)確鑒別PLC病理分型提供有效信息。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集2019年2月—2022年2月東方肝膽外科醫(yī)院收治的PLC。納入標(biāo)準(zhǔn)：手術(shù)病理明確診斷為肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌或混合型肝癌，且為單發(fā)病灶；行肝臟T2WI、擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）及表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC）MRI，MRI圖像資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：MRI檢查前接受穿刺活檢；檢查前接受局部或全身相關(guān)治療（放療、化療、外科手術(shù)等）；MRI圖像偽影嚴(yán)重，影響判斷；檢查前接受動脈栓塞或其他手術(shù)治療；病灶過?。ㄗ畲髲健? mm）不利于紋理特征提取。共312例PLC納入研究，男253例，女59例，年齡30～79歲，中位年齡59.65（48.32，65.07）歲；肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌224例，混合型肝癌88例。

1.2 方法

1.2.1 MRI檢查 使用GE Signa HDXT 3.0T MR儀、Philips Achieva 3.0T雙梯度超導(dǎo)高場MR儀，16通道相控陣腹部線圈。掃描序列：正反相位T1WI，TR 4.06 ms，TE 1.2 ms，層厚5 mm，層距2 mm；軸位T2WI，翻轉(zhuǎn)角90°，激勵2次，TR 4 000～8 000 ms，TE 80～90 ms，層厚6 mm，層距2 mm，視野380 mm；軸位DWI，翻轉(zhuǎn)角90°，激勵4次，TR 7 500 ms，TE 60 ms，b值1 000s/mm2，層厚7 mm，層距1 mm，視野315 mm，F(xiàn)EPI factor 53。掃描獲得圖像后傳輸至后處理工作站得到ADC圖。

1.2.2 圖像分析 對獲得的T2WI、DWI和ADC圖像（圖1），選取病灶最大截面保存并導(dǎo)入MaZda 4.6軟件。對圖像做標(biāo)準(zhǔn)化灰階處理，由2名放射科高年資醫(yī)師手動勾畫感興趣區(qū)（ROI）。使用AK 3.0.0軟件對各序列圖像勾畫的ROI做高通量影像組學(xué)特征提取，包括統(tǒng)計直方圖特征、形態(tài)特征、不同移動方向（0°、45°、90°、135°）及不同移動步長（1、4、7）下灰度共生矩陣特征、灰度游程特征、灰度區(qū)域大小矩陣特征及基于灰度共生矩陣的哈拉利克特征。

圖1 男，65歲，混合型肝癌。T2WI病灶呈高信號，邊界清，形態(tài)欠規(guī)則（A）；T1WI病灶呈混雜高信號，邊界清，形態(tài)欠規(guī)則（B）

按照2∶1分為訓(xùn)練集208例與驗證集104例，采用orange數(shù)據(jù)挖掘組件建立預(yù)測模型并用于訓(xùn)練集和驗證集，對臨床模型、影像組學(xué)模型、綜合模型進(jìn)行觀測和比較。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 使用SPSS 23.0、R 3.7.0軟件，計數(shù)資料以例或百分比表示，兩組數(shù)據(jù)比較采用χ2檢驗；計量資料以±s表示，兩組數(shù)據(jù)比較采用t檢驗。使用非條件Logistic回歸模型分析混合型肝癌發(fā)生的影響因素；繪制受試者工作特征（ROC）曲線并計算曲線下面積（AUC），經(jīng)Logistic回歸分析建立預(yù)測模型，AUC值比較采用Z檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組的一般信息及病理特征 肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌與混合型肝癌在分化程度、腫瘤最大徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及鄰近器官侵犯方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；在性別、年齡、合并乙型病毒性肝炎及肝硬化方面差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌與混合型肝癌患者的一般信息及病理特征比較

各癌種組內(nèi)比較：各癌種訓(xùn)練集樣本與驗證集樣本比較，一般信息及病理特征差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2/t=0.005～1.622，P均＞0.05）。

2.2 混合型肝癌發(fā)生的影響因素 建立非條件Logistic回歸模型，以混合型肝癌發(fā)生情況為應(yīng)變量，賦值混合型肝癌=1，肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌=0。以前述單因素分析（表1）中P＜0.10的指標(biāo)/因素為自變量?；貧w過程采用逐步后退法，以進(jìn)行自變量的選擇和剔除，設(shè)定α剔除=0.10，α入選=0.05。結(jié)果可見：性別、乙型病毒性肝炎、肝硬化等3指標(biāo)/因素是混合型肝癌發(fā)生（即鑒別肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌和混合型肝癌）的顯著影響因素（P＜0.05），見表2。

表2 混合型肝癌發(fā)生的影響因素

2.3 混合型肝癌診斷模型的建立

2.3.1 臨床模型 使用訓(xùn)練集樣本，以混合型肝癌組為陽性樣本（n=59），肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌組為陰性樣本（n=149），建立Logistic回歸-ROC診斷臨床模型。以上述Logistic回歸結(jié)果建立風(fēng)險評估模型，以Logit（P/1-P）=-0.167 +0.509×性別+0.860×乙型病毒性肝炎+0.268×肝硬化，作為聯(lián)合應(yīng)用的虛擬概率量指標(biāo)，再行ROC分析（組段法）。結(jié)果可見：由性別、乙型病毒性肝炎、肝硬化3個指標(biāo)建立的臨床模型：其閾值為1.470（有常數(shù)項），AUC為0.821，見圖2、表3。

表3 3種混合型肝癌發(fā)生的診斷模型在訓(xùn)練集的效能比較

圖2 混合型肝癌發(fā)生的診斷模型的ROC曲線

2.3.2 影像組學(xué)模型 從訓(xùn)練集中共提取322個影像特征參數(shù)，LASSO降維并做去冗余處理后獲得20個影像特征。通過特征信息增益率、reliefF算法值、gini系數(shù)對各序列特征信息進(jìn)行評分、排序，篩選出評分前10名的特征參數(shù)為建模所用特征，包括能量、峰度、標(biāo)準(zhǔn)差、方差、全角相關(guān)性、90°相關(guān)性、短行程優(yōu)勢、長行程優(yōu)勢、逆差距和慣性。經(jīng)回歸分析構(gòu)建鑒別混合型肝癌與肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的影像組學(xué)模型。

模型的建立方法同2.3.1部分，其中有2個指標(biāo)被回歸過程剔除（方差、全角相關(guān)性），另8個指標(biāo)被回歸模型保留，其對應(yīng)的虛擬概率量指標(biāo)Logit（P/1-P）=0.202+0.252×能量-0.298×峰度+0.160×標(biāo)準(zhǔn)差-0.153×90°相關(guān)性+0.205×短行程優(yōu)勢+0.277×長行程優(yōu)勢+0.114×慣性。后繼續(xù)行ROC分析（組段法）。結(jié)果可見：由能量、峰度、標(biāo)準(zhǔn)差、90°相關(guān)性、短行程優(yōu)勢、長行程優(yōu)勢、逆差距和慣性等8個特征參數(shù)建立的影像組學(xué)模型：其閾值為0.637，AUC為0.806，見圖2、表3。

2.3.3 綜合模型 模型的建立方法同2.3.1部分，其對應(yīng)的虛擬概率量指標(biāo)Logit（P/1-P）=-0.155+0.627×臨床模型+0.419×影像組學(xué)模型。后繼續(xù)行ROC分析（組段法）。結(jié)果可見：由臨床模型和影像組學(xué)模型聯(lián)合應(yīng)用建立的綜合模型閾值為0.891，AUC為0.923，并且綜合模型的AUC大于其他2個模型（P＜0.05），見圖2、表3。

2.4 3種模型的效能驗證 使用驗證集樣本，以混合型肝癌組為陽性樣本（n=29），肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌組為陰性樣本（n=75），同2.3.1部分，分別建立臨床模型、影像組學(xué)模型、綜合模型的驗證模型，其診斷效能見表4。驗證集中，3個模型的AUC兩兩比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（綜合模型比臨床模型、綜合模型比影像組學(xué)模型、臨床模型比影像組學(xué)模型：Z=0.658、0.572、0.943，P均＞0.05）。

表4 3種混合型肝癌發(fā)生的診斷模型在驗證集的效能比較

3 討論

不同病理類型PLC在治療方式、預(yù)后效果方面存在顯著差異，相關(guān)文獻(xiàn)顯示混合型肝癌患者的中位生存期明顯比肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌患者更短[5]。由于混合型肝癌同時含有膽管細(xì)胞癌和肝細(xì)胞肝癌的成分，理論上其常規(guī)影像學(xué)表現(xiàn)應(yīng)兼有膽管細(xì)胞癌和肝細(xì)胞肝癌的特征，可見動脈期強(qiáng)化、門靜脈期廓清，也可見漸性延遲強(qiáng)化區(qū)[6-7]。而臨床中混合型肝癌的上述典型影像特征僅在少數(shù)病例中可見，部分以肝細(xì)胞肝癌為主要成分的混合型肝癌，其影像特征常更偏向于膽管細(xì)胞癌，增加了術(shù)前鑒別肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌與混合型肝癌的難度。影像組學(xué)是一種定量分析法，能從龐雜的影像體素中提取出異常組織的各種特征（灰度、形狀、紋理等），從而為臨床診斷、預(yù)后評估提供更多可靠信息[8-10]。周榴等[11]研究顯示多模態(tài)超聲影像組學(xué)可為PLC的診斷、鑒別診斷及預(yù)后評價提供有價值的信息。姜宇晴等[12]通過肝膽期肝實質(zhì)MRI的放射組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)其對病毒性肝炎肝硬化患者發(fā)生小肝癌的預(yù)測效能較高。

本研究通過影像組學(xué)方法從MRI圖像中提取了10個PLC影像特征參數(shù)，涉及直方圖（能量、峰度、標(biāo)準(zhǔn)差和方差）、共生矩陣（短行程優(yōu)勢、長行程優(yōu)勢、逆差距、慣性）、紋理特征（全角相關(guān)性、90°相關(guān)性）多個類型。其中直方圖為圖像灰度級參數(shù)，以定量方式描述腫瘤生物指標(biāo)分布[13]。共生矩陣主要為空間依賴與周圍環(huán)境關(guān)系上的影像像素。本研究選取的10個影像組學(xué)特征參數(shù)反映了肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌與混合型肝癌在圖像灰度值分布、空間異質(zhì)性及紋理特征方面存在明顯差異。本研究結(jié)果顯示，MRI影像組學(xué)模型鑒別診斷肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌與混合型肝癌的AUC均在0.8以上，與張加輝等[14]的報道相符，表明MRI影像組學(xué)在鑒別PLC病理分型方面有較高的應(yīng)用價值。這可能是因為各影像組學(xué)特征參數(shù)能夠從不同方面反映圖像異質(zhì)性，發(fā)現(xiàn)一些常規(guī)影像學(xué)檢查不易發(fā)現(xiàn)的特征，并且影像組學(xué)作為定量參數(shù)，不會受到主觀分析、專業(yè)水平及傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)影像解釋的干擾與限制，評價結(jié)果更為客觀、真實。

本研究通過分析臨床一般資料及病理信息發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌與混合型肝癌在性別、年齡、合并乙型病毒性肝炎及肝硬化方面存在顯著差異，多因素分析顯示男性、合并乙型病毒性肝炎、肝硬化是混合型肝癌的危險因素，與相關(guān)報道[15-16]相符。根據(jù)混合型肝癌危險因素建立臨床模型鑒別診斷肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌與混合型肝癌，模型的AUC也在0.8以上，與影像組學(xué)的AUC相近，而與金玉梅等[17]報道的影像組學(xué)模型鑒別診斷肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌與混合型肝癌的AUC低于臨床模型的結(jié)果不相符，這可能與前述研究為CT影像組學(xué)，而本研究為MRI影像組學(xué)有關(guān)。鑒于混合型肝癌中仍含有膽管細(xì)胞癌成分，單獨(dú)的影像組學(xué)特征可能有一定重疊，可考慮將臨床模型與影像組學(xué)模型相結(jié)合，提高鑒別效能[18-20]。本研究顯示，綜合模型的AUC大于臨床模型及影像組學(xué)模型，診斷準(zhǔn)確度明顯提高，表明加用影像組學(xué)特征能夠有效提高臨床危險因素對肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌與混合型肝癌的鑒別能力。

值得注意的是，本研究作為回顧性研究，病例選取可能有一定局限，并且混合型肝癌的樣本量較小，可能增加研究結(jié)果的偏倚。

總之，MRI影像組學(xué)對肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌和混合型肝癌有較高的鑒別診斷價值，影像組學(xué)與臨床危險因素配合應(yīng)用可進(jìn)一步提高鑒別診斷的準(zhǔn)確性，從而為臨床治療決策的制訂提供指導(dǎo)。