地舒單抗聯(lián)合運(yùn)動(dòng)對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者的臨床研究*

陳 露,馬厚勛△,李寶善

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院老年病科,重慶 400016;2.重慶市急救中心老年病科,重慶 400016)

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松(PMOP)是指絕經(jīng)后女性因卵巢功能衰退,雌激素水平下降及內(nèi)分泌功能失調(diào),導(dǎo)致骨轉(zhuǎn)換失衡的一種代謝性疾病[1]。PMOP作為一種年齡相關(guān)性疾病,隨著我國(guó)人口老齡化的加重,其發(fā)病率也隨之升高,現(xiàn)已成為我國(guó)重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題。PMOP不僅會(huì)引起患者全身疼痛、脊柱畸形,還會(huì)導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎、骨折等并發(fā)癥。有報(bào)道顯示,PMOP患者一生中,骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生率為40%[2],骨折嚴(yán)重影響著患者的生活質(zhì)量。因此,對(duì)于PMOP患者來(lái)說(shuō),尋找經(jīng)濟(jì)有效的治療方案至關(guān)重要。

當(dāng)前,對(duì)于PMOP的治療,廣泛接受的是藥物和運(yùn)動(dòng)治療。在藥物治療中,地舒單抗是一種全人源單克隆抗體,也是目前唯一上市的RANKL抑制劑,因其用藥簡(jiǎn)便,無(wú)藥物平臺(tái)期,長(zhǎng)期治療可顯著提高各部位骨密度[3]等優(yōu)點(diǎn),受到越來(lái)越多的關(guān)注。而運(yùn)動(dòng)治療,既經(jīng)濟(jì)實(shí)用,又不受客觀條件限制,近年來(lái)其臨床應(yīng)用價(jià)值也不斷被發(fā)掘。多項(xiàng)研究建議,PMOP患者宜采用以抗阻運(yùn)動(dòng)為主,并結(jié)合包括負(fù)重、沖擊、有氧和平衡運(yùn)動(dòng)等在內(nèi)的多樣化運(yùn)動(dòng)方案[4-7]。LESTER等[8]研究顯示,抗阻聯(lián)合有氧運(yùn)動(dòng)降低骨代謝標(biāo)志物水平優(yōu)于單純有氧運(yùn)動(dòng)。吳志建等[9]的meta分析也表明,有氧聯(lián)合抗阻運(yùn)動(dòng)能明顯延緩絕經(jīng)后女性腰椎骨密度的下降。盡管已有的臨床研究表明,地舒單抗和運(yùn)動(dòng)均能有效改善患者骨代謝標(biāo)志物水平,降低骨折風(fēng)險(xiǎn),但因地舒單抗在我國(guó)上市時(shí)間短,有關(guān)地舒單抗聯(lián)合運(yùn)動(dòng)干預(yù)的臨床報(bào)道甚少。為此,基于以上證據(jù)支持,本文旨在研究地舒單抗聯(lián)合運(yùn)動(dòng)對(duì)PMOP患者的臨床療效,這對(duì)于PMOP患者的治療具有重要的臨床參考價(jià)值。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2020年6月至2021年10月于重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院就診的、需使用地舒單抗治療的PMOP患者90例。將其隨機(jī)分為兩組,兩組患者均常規(guī)服用維D鈣咀嚼片(安士制藥有限公司,300毫克/片),舒單抗可能增加低鈣血癥風(fēng)險(xiǎn)[10],需定期監(jiān)測(cè)血鈣水平。其中對(duì)照組為單用地舒單抗(Amgen Maunfacturing Limited.USA,60毫克/支)組,試驗(yàn)組為地舒單抗聯(lián)合運(yùn)動(dòng)組,本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò),所有納入患者均簽署知情同意書(shū)。

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn) (1)絕經(jīng)后女性;(2)漢族人群,無(wú)酗酒、大量飲用咖啡;(3)同一檢查器械;(4)臨床診斷為骨質(zhì)疏松癥(髖部或椎體發(fā)生脆性骨折,不依賴骨密度測(cè)定)或雙能X線吸收檢測(cè)法測(cè)量腰椎骨密度的T≤-2.5;(5)近3個(gè)月未服用影響骨代謝相關(guān)的藥物。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn) (1)惡性腫瘤或合并嚴(yán)重臟器疾病;(2)阿爾茨海默癥患者;(3)精神疾病患者;(4)肢體活動(dòng)障礙患者;(5)長(zhǎng)期服用抗氧化相關(guān)藥物;(6)長(zhǎng)期服用激素替代藥物。

1.2方法

1.2.1分組及用藥 將90例患者隨機(jī)分為兩組,每組45例,所納入患者均服用維D鈣咀嚼片,每天1次,每次600 mg。其中對(duì)照組單用地舒單抗,每6個(gè)月1次,每次60 mg;試驗(yàn)組在對(duì)照組用藥基礎(chǔ)上聯(lián)合抗阻加有氧運(yùn)動(dòng)。但需要說(shuō)明的是,運(yùn)動(dòng)處方的負(fù)載量需超過(guò)日常體力活動(dòng),在骨骼開(kāi)始適應(yīng)給予的既定負(fù)荷后,再逐漸增加負(fù)荷量。鑒于本研究納入人群均為絕經(jīng)后女性,年齡跨度相對(duì)較大,為減少選擇偏倚,保證運(yùn)動(dòng)的可執(zhí)行性,選擇易于操作的分階段運(yùn)動(dòng),并以6個(gè)月作為時(shí)間節(jié)點(diǎn),具體運(yùn)動(dòng)處方[11]如下:初級(jí)階段(1～6個(gè)月):晨起后步行,每次30 min,每周3次;彈力帶訓(xùn)練(雙上臂內(nèi)收、外展、上舉,雙小腿內(nèi)收、外展,腰部前屈、后伸、旋轉(zhuǎn)),每組10個(gè),每次3組。高級(jí)階段(6～12個(gè)月):晨起后步行,每次40 min,每周3次?？棺柽\(yùn)動(dòng):彈力帶訓(xùn)練(雙上臂內(nèi)收、外展、上舉,雙小腿內(nèi)收、外展,腰部前屈、后伸、旋轉(zhuǎn)),每組20個(gè),每次3組。以上運(yùn)動(dòng)以不產(chǎn)生疲勞或輕度疲勞為宜,初級(jí)階段最大心率控制在55%～65%,高級(jí)階段最大心率控制在55%～70%。

1.2.2觀察指標(biāo) 分別記錄試驗(yàn)組和對(duì)照組治療前腰椎骨密度(BMD)、總Ⅰ型膠原氨基端延長(zhǎng)肽(TPINP)及β-特殊膠原系列(β-CROSSL),治療后6、12個(gè)月TPINP、β-CROSSL變化,以及治療后12個(gè)月腰椎BMD變化。此外,為了比較試驗(yàn)組和對(duì)照組的治療效果,定義了治療前后TPINP、β-CROSSL及腰椎BMD的變化率,計(jì)算公式如表達(dá)式(1)-(3)所示。其中,CT和Cβ分別代表TPINP和β-CROSSL的變化率,其值越小表明效果越顯著;CB代表腰椎BMD的變化率,其值越大表明效果越顯著。

(1)

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2 結(jié) 果

2.1兩組一般資料及相關(guān)指標(biāo)基線比較 本研究共納入90例絕經(jīng)后女性患者,試驗(yàn)組中8例,對(duì)照組中3例因失訪而被排除分析,最終分析79例,其中對(duì)照組42例,年齡42～88歲,平均(67.52±10.46)歲;BMD -2.2～-6.1 kg/m2,平均(-3.53±1.11)kg/m2,TPINP 14.55～110.20 ng/mL,平均(42.86±23.16)ng/mL,β-CROSSL 0.06～1.42 ng/mL,平均(0.38±0.32)ng/mL;試驗(yàn)組37例,年齡51～80歲,平均(64.89±9.04)歲,BMD -2.2～-5.0 kg/m2,平均(-3.35±0.70) kg/m2,TPINP 25.09～100.30 ng/mL,平均(54.63±31.12)ng/mL,β-CROSSL 0.08～1.18 ng/mL,平均(0.42±0.27)ng/mL。兩組患者在年齡、腰椎BMD及TPINP、β-CROSSL方面比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前一般情況及相關(guān)指標(biāo)基線比較

2.2治療后兩組TPINP、β-CROSSL及腰椎BMD比較 治療后6、12個(gè)月,兩組患者TPINP、β-CROSSL水平均較治療前明顯下降,且治療后12個(gè)月下降幅度更大,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后12個(gè)月兩組患者腰椎BMD較治療前均明顯升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2、3。

表2 兩組治療后6、12個(gè)月TPINP、β-CROSSL比較

表3 兩組治療后12個(gè)月腰椎BMD比較

2.3治療后兩組腰椎BMD、TPINP、β-CROSSL變化率比較 試驗(yàn)組治療后12個(gè)月CB提升幅度高于對(duì)照組,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);而治療后6、12個(gè)月,試驗(yàn)組CT、Cβ均小于對(duì)照組,且治療時(shí)間越長(zhǎng),下降程度越大,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表4。

表4 兩組治療后腰椎BMD、TPINP、β-CROSSL變化率比較

3 討 論

PMOP是一類危害絕經(jīng)后女性健康的慢性疾病,在無(wú)明顯骨痛甚至骨折之前,它是大多數(shù)患者的“隱形殺手”,癥狀明顯時(shí)往往提示已出現(xiàn)不可逆轉(zhuǎn)的破壞性改變。因此PMOP的早診斷、早治療是關(guān)鍵。目前,BMD是公認(rèn)的診斷PMOP的“金標(biāo)準(zhǔn)”。多項(xiàng)研究將其作為PMOP篩查和評(píng)價(jià)的方法[12-13],但BMD變化緩慢[14],短期內(nèi)隨訪差異不大。有研究表明,在骨質(zhì)疏松的監(jiān)測(cè)中,BMD發(fā)生明顯改變需要6個(gè)月甚至1年時(shí)間[15]。因此,僅僅依靠BMD無(wú)法準(zhǔn)確評(píng)估病情,容易導(dǎo)致患者錯(cuò)失最佳治療時(shí)機(jī),增加骨折等并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。除了BMD,以TPINP、β-CROSSL為代表的骨代謝標(biāo)志物(BTM)因具有高特異性和敏感性,在血清中較為穩(wěn)定,不易受激素水平影響[16]等優(yōu)勢(shì),被用于反映骨代謝的不同階段及PMOP 的治療效果[17]。例如,李國(guó)新等[18]研究表明,OP患者的TPINP、β-CROSSL水平均明顯高于非PMOP患者,且在PMOP伴骨折患者中更高。LEE等[19]也提出BTM能早期反映骨量變化和動(dòng)態(tài)反映骨骼重建。此外,針對(duì)本研究的絕經(jīng)后女性,WEI等[20]發(fā)現(xiàn),BTM在圍絕經(jīng)期明顯增加,而在絕經(jīng)后維持在高水平。因此,本研究以TPINP、β-CROSSL作為短期觀察指標(biāo),BMD作為遠(yuǎn)期觀察指標(biāo),用于PMOP患者早期病情評(píng)估,全程病情監(jiān)測(cè)及骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的依據(jù)。同時(shí)為了更直觀地反映和對(duì)比分析試驗(yàn)組和對(duì)照組治療效果,本研究以變化率來(lái)表示兩組指標(biāo)變化情況,并將BMD、TPINP、β-CROSSL的變化率分別定義為CB、CT和Cβ。

本研究中,從骨代謝指標(biāo)來(lái)看,無(wú)論是地舒單抗聯(lián)合運(yùn)動(dòng)組還是單用地舒單抗組,患者治療后6個(gè)月和12個(gè)月TPINP、β-CROSSL水平均發(fā)生明顯下降,且用藥時(shí)間越長(zhǎng),治療效果越好。從BMD水平來(lái)看,兩組治療后12個(gè)月腰椎BMD水平較治療前均有顯著增加,這證明了地舒單抗治療骨質(zhì)疏松能顯著提升BMD。BOOEN等[21]研究結(jié)果顯示,地舒單抗可持續(xù)增加BMD,并降低椎體、非椎體及股骨頸骨折的風(fēng)險(xiǎn)[21]。CUMMINGS等[22]研究表明,觀察期內(nèi)地舒單抗可降低椎體和髖部骨折風(fēng)險(xiǎn),同時(shí)降低BTM水平。KANG等[23]提出,地舒單抗能有效改善PMOP患者的BMD及骨重塑。此外,相對(duì)于對(duì)照組,試驗(yàn)組(地舒單抗聯(lián)合運(yùn)動(dòng)干預(yù))的骨密度變化率CB高于對(duì)照組(單用地舒單抗),且CT和Cβ變化均更明顯(P<0.05),這表明地舒單抗聯(lián)合運(yùn)動(dòng)治療PMOP優(yōu)于單用地舒單抗。分析其原因可能是抗骨質(zhì)疏松藥物與運(yùn)動(dòng)之間存在協(xié)同作用。已有研究證明,阿侖膦酸鈉聯(lián)合運(yùn)動(dòng)、甲狀旁腺激素聯(lián)合運(yùn)動(dòng)治療PMOP的療效優(yōu)于單用藥物治療[24-25]。在本研究中,地舒單抗與運(yùn)動(dòng)協(xié)同治療PMOP的機(jī)制可用骨代謝通路解釋。具體來(lái)說(shuō),RANKL/RANK/OPG是調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞分化、活化及功能的關(guān)鍵信號(hào)通路之一[26],三者相互協(xié)調(diào)以維持機(jī)體骨重建和骨吸收的動(dòng)態(tài)平衡,而地舒單抗能夠以高特異性和親和力與RANKL結(jié)合,從而抑制破骨細(xì)胞活化,減少骨吸收。對(duì)于運(yùn)動(dòng),其產(chǎn)生的機(jī)械應(yīng)力可促進(jìn)OPG、抑制RANKL的表達(dá),使OPG/RANKL比值提高,從而達(dá)到降低破骨細(xì)胞活性,抑制骨吸收的效果[27]。因此,從作用機(jī)制上來(lái)看,地舒單抗聯(lián)合運(yùn)動(dòng)的治療效果優(yōu)于單用地舒單抗治療,這與本研究結(jié)論一致,且已經(jīng)被MARTNEZ-REINA等[28]通過(guò)理論模型所證實(shí)。需要說(shuō)明的是,針對(duì)試驗(yàn)組腰椎BMD改善程度統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果未達(dá)顯著差異性這一結(jié)論,究其原因可能與研究時(shí)間短(僅1年)及樣本量偏小有關(guān),研究者DEAL[29]也建議在不改變治療方案的前提下,推薦間隔時(shí)間2年或2年以上重復(fù)BMD檢查。故本研究結(jié)果有待于進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量及觀察時(shí)間來(lái)加以驗(yàn)證,其結(jié)果值得大家關(guān)注。

綜上所述,現(xiàn)已有多項(xiàng)研究證實(shí)地舒單抗能給PMOP患者帶來(lái)確切的臨床療效,而運(yùn)動(dòng)作為一種經(jīng)濟(jì)有效的非藥物干預(yù)方法,其不僅可以保護(hù)骨骼的完整性,增加骨強(qiáng)度,還能改善絕經(jīng)后女性的平衡力及調(diào)整身體狀態(tài)[30]。本研究通過(guò)1年的臨床實(shí)踐證實(shí),地舒單抗聯(lián)合運(yùn)動(dòng)組能改善腰椎BMD,同時(shí)顯著降低TPINP、β-CROSSL水平,且治療時(shí)間越長(zhǎng),療效越顯著,這表明地舒單抗聯(lián)合運(yùn)動(dòng)能給PMOP患者帶來(lái)更好的臨床療效。本研究結(jié)論可為PMOP患者提供新的臨床診治方向及健康指導(dǎo),推薦臨床患者使用。