腎臟黏液樣小管狀和梭形細(xì)胞癌的臨床病理觀察

蘭秋霞,張 茜,肖華亮,馬 強(qiáng)

(陸軍特色醫(yī)學(xué)中心病理科,重慶 400042)

腎臟黏液樣小管狀和梭形細(xì)胞癌(mucinous tubular and spindle cell carcinoma,MTSCC)是具有黏液樣小管狀和梭形細(xì)胞特點(diǎn)的低級(jí)別的多形性腎臟上皮腫瘤[1]。MTSCC較少見(jiàn),穿刺活檢病例和不典型病例易漏診誤診。臨床上常無(wú)特殊癥狀,影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腫塊,伴或不伴有季肋部疼痛和血尿,術(shù)前明確診斷較為困難。本研究報(bào)道8例MTSCC,結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)探討該腫瘤的形態(tài)學(xué)、免疫表型、鑒別診斷、治療及預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2012年9月至2022年2月經(jīng)本中心診斷的8例MTSCC的臨床資料。年齡33～76歲,平均61.8歲,女5例,男3例,6例為體檢發(fā)現(xiàn),2例因腰痛就診發(fā)現(xiàn)。臨床資料見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批(醫(yī)研倫審[2022]第130號(hào))。

1.2 方法

所有手術(shù)切除標(biāo)本均經(jīng)4%中性甲醛溶液固定24 h,常規(guī)取材、石蠟包埋切片(4 μm),HE染色,顯微鏡下觀察,選擇具有代表性的石蠟塊進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色。免疫組織化學(xué)采用EnVision 兩步法,高溫高壓修復(fù),4 ℃孵育一抗過(guò)夜,37 ℃孵育二抗30 min,DAB顯色。所用標(biāo)記抗體Vimentin、PAX-8、CK7、CK8/18、EMA、P504S、CD10、RCC、CA9、CD117、TFE3、增殖指數(shù)(Ki-67)及二抗均購(gòu)自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司,操作步驟嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

2 結(jié) 果

2.1 基本情況

8例患者均為MTSCC,所有患者手術(shù)后未行進(jìn)一步治療,隨訪3～116個(gè)月,均無(wú)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。

2.2 大體標(biāo)本檢查

4例行保留腎單位腫瘤切除術(shù),4例行根治性腎切除術(shù)。腫瘤最大徑0.9～9.0 cm,平均4.8 cm;病變位于左腎5例,右腎3例。切除標(biāo)本均呈灰白色,邊界清楚,大部分有假包膜,切面灰白或灰黃色,質(zhì)地較軟,1例可見(jiàn)局灶性壞死。

2.3 顯微鏡檢查

手術(shù)切除標(biāo)本腫瘤邊界清楚,部分病例可見(jiàn)纖維性包膜,見(jiàn)圖1A。部分病例可見(jiàn)膽固醇結(jié)晶沉積伴灶性壞死,淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)、泡沫樣組織細(xì)胞聚集,見(jiàn)圖1B。腫瘤細(xì)胞排列呈小管狀、條索狀,局灶呈腎小球樣結(jié)構(gòu),可見(jiàn)梭形細(xì)胞區(qū),間質(zhì)黏液樣變。小管狀結(jié)構(gòu)、梭形細(xì)胞區(qū)、黏液樣間質(zhì)等3種成分比例不一,見(jiàn)圖1C。腫瘤細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)嗜酸,細(xì)胞體積較小,呈立方狀或卵圓形,核級(jí)別低,異型性小,核分裂象少見(jiàn),部分細(xì)胞高倍鏡下可見(jiàn)小核仁,見(jiàn)圖1D。其中病例6腫瘤最大徑<1 cm,腫瘤邊界清楚,缺乏纖維性包膜,可見(jiàn)小管狀結(jié)構(gòu)、梭形細(xì)胞區(qū),缺乏典型的間質(zhì)黏液樣變及間質(zhì)反應(yīng)。

A:HE,40×;B:HE,100×;C:HE,100×;D:HE,200×;E:IHC,40×;F:IHC,40×。圖1 MTSCC 組織形態(tài)及免疫標(biāo)記

2.4 免疫組織化學(xué)檢測(cè)

8例患者均表達(dá)PAX-8、CK7、Vimentin(圖1E)、P504S(圖1F)、CK8/18,EMA、CD10、RCC、CA9、TFE-3均有不同程度表達(dá),Ki-67均≤10%,而CD117均不表達(dá),見(jiàn)表2。

表2 8例MTSCC患者的免疫組織化學(xué)檢測(cè)情況

3 討 論

MTSCC較為少見(jiàn),目前文獻(xiàn)報(bào)道約200例[2],具有典型病理組織學(xué)特征的病例較易診斷,但穿刺活檢病例和瘤體較小病例易漏診誤診。穿刺活檢由于取材的局限性,缺乏經(jīng)驗(yàn)的病理醫(yī)生極易漏診。需仔細(xì)觀察病變,組織學(xué)上尋找小管狀、條索樣結(jié)構(gòu),小管內(nèi)/間質(zhì)黏液、立方形或卵圓形或梭形細(xì)胞等具有提示MTSCC的診斷依據(jù),加做相關(guān)免疫組織化學(xué)進(jìn)行輔助診斷。對(duì)于中年女性腎臟腫瘤穿刺標(biāo)本,具有部分MTSCC形態(tài)學(xué)特征的病例,也要考慮到MTSCC的診斷,加做免疫組織化學(xué)和分子檢測(cè)進(jìn)一步明確。瘤體較小病例,影像學(xué)檢查容易漏診,病理取材醫(yī)生需仔細(xì)取材。

3.1 臨床病理特征及診斷

MTSCC為低度惡性腎臟上皮來(lái)源腫瘤,預(yù)后相對(duì)良好。男女發(fā)病率約為1∶3.75,發(fā)病年齡17～84歲,中位年齡53歲[3]。大多數(shù)患者無(wú)特殊癥狀,在影像學(xué)檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)腎臟腫塊,少部分病例存在季肋部疼痛和血尿情況。MTSCC是一種乏血供腫瘤,與透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌不同;由于MTSCC的影像學(xué)特征重疊,因此很難將MTSCC與其他乏血供的腎腫瘤區(qū)分開(kāi)來(lái),在MTSCC的鑒別診斷應(yīng)用上正確率較低,需要結(jié)合病理組織學(xué)檢查[4-6]。本組8例患者中5例以體檢發(fā)現(xiàn)腎臟占位就診。病例5腫瘤較大,伴有腰部脹痛;病例6有輸尿管結(jié)石病史,因腫瘤較小,術(shù)前影像學(xué)檢查并未發(fā)現(xiàn)明顯腫塊。典型的病理組織學(xué)特征為小管狀結(jié)構(gòu)、梭形細(xì)胞區(qū)、黏液樣間質(zhì)等同時(shí)存在且占比均較多,但實(shí)際工作中,3種成分比例不一或由于取材的局限性,某種成分不明顯,易漏診誤診。典型的病理組織學(xué)特征是診斷的關(guān)鍵,本組病例均同時(shí)存在小管狀結(jié)構(gòu)、梭形細(xì)胞區(qū)、黏液樣間質(zhì),部分病例可見(jiàn)膽固醇結(jié)晶沉積伴灶性壞死,淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)、泡沫樣組織細(xì)胞聚集,這也是診斷MTSCC的次要標(biāo)準(zhǔn)。XU等[7]提出MTSCC的生物學(xué)較好,可能是由于腫瘤周?chē)腂淋巴細(xì)胞激活補(bǔ)體系統(tǒng)抗腫瘤的結(jié)果。

3.2 免疫表型及組織學(xué)來(lái)源

MTSCC的免疫表型譜系較廣且缺乏特異性,既可以部分表達(dá)近端小管的免疫標(biāo)記,又可以部分表達(dá)遠(yuǎn)端小管的免疫標(biāo)記。有文獻(xiàn)報(bào)道也可以部分表達(dá)集合管和Henle襻的免疫標(biāo)記[8-12]。RAKOZY等[8]研究顯示,7例MTSCC中5例EMA、PNA、SBA、CK8/18、CK19均表達(dá),Vimentin部分表達(dá),RCC、Villin均不表達(dá),支持集合管上皮來(lái)源。FERLICOT等[9]報(bào)道了15例MTSCC,其中大部分EMA、CK、CK7、CK19、E-cad、AMACR均表達(dá),CD10不表達(dá),支持其來(lái)源于遠(yuǎn)曲小管。PARWANI等[10]發(fā)現(xiàn),4例MTSCC的形態(tài)學(xué)、免疫組織化學(xué)和超微結(jié)構(gòu)均提示該腫瘤來(lái)源于遠(yuǎn)端腎單位。PANER等[11]通過(guò)對(duì)MTSCC的光鏡(20例)和電鏡(5例)研究,認(rèn)為MTSCC起源于遠(yuǎn)端腎單位的Henle襻。WANG等[12]發(fā)現(xiàn)IRX5在MTSCC中高表達(dá),進(jìn)一步支持MTSCC起源于Henle襻。本研究中8例MTSCC患者免疫組織化學(xué)檢測(cè)顯示,PAX-8、CK7、Vimentin、P504S、CK8/18均表達(dá),EMA、CD10、RCC、CA9、TFE-3均有不同程度表達(dá)。既有部分支持近端小管的證據(jù),又有部分支持遠(yuǎn)端小管的證據(jù)。Henle襻是近端小管的直部、細(xì)段與遠(yuǎn)端小管的直部連成“U”字形部分,提示本組病例免疫表型支持MTSCC起源于Henle襻。

MTSCC的病因不明,HES等[3]報(bào)道與腎結(jié)石有關(guān),NOUH等[13]報(bào)道MTSCC可以發(fā)生在終末期患者中。本組病例中1例患者有輸尿管結(jié)石病史,且MTSCC腫瘤<1 cm,術(shù)前臨床及影像學(xué)未考慮腫瘤,不完全除外MTSCC與泌尿系統(tǒng)結(jié)石的相關(guān)性。SARLOS等[14]在最近對(duì) MTSCC 胚胎起源的研究中提出,腫瘤是由分化受損的胚胎靜止樣前體病變發(fā)展而來(lái)。間質(zhì)向上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化的時(shí)間變化影響了不同的細(xì)胞譜系,這可能是 MTSCC出現(xiàn)多種形態(tài)的原因。

3.3 分子遺傳學(xué)

在對(duì)MTSCC的一系列比較基因組雜交研究中,有研究報(bào)道,具有經(jīng)典形態(tài)的MTSCC顯示丟失了1、4、6、8、9、13、14、15和22號(hào)染色體,而具有相似形態(tài)學(xué)特征的乳頭狀腎細(xì)胞癌,則可能出現(xiàn)其他染色體的擴(kuò)增和丟失,包括7號(hào)和17號(hào)染色體的擴(kuò)增[7,15-16]。其后基于熒光原位雜交的研究表明,MTSCC沒(méi)有7號(hào)、17號(hào)染色體的擴(kuò)增和Y染色體的丟失,這是乳頭狀腎細(xì)胞癌的特征。

MTSCC的全外顯子和轉(zhuǎn)錄組測(cè)序揭示了Hippo信號(hào)通路腫瘤抑制基因PTPN14、NF2 和SAV1的雙等位基因缺失。這一發(fā)現(xiàn)表明,Hippo通路失調(diào)是MTSCC發(fā)病機(jī)制中的一個(gè)必不可少的原因,這可能會(huì)對(duì)診斷和今后的治療產(chǎn)生影響[17]。

3.4 鑒別診斷

(1)乳頭狀腎細(xì)胞癌鏡下見(jiàn)多少不等的小管和乳頭狀結(jié)構(gòu),間質(zhì)也可有泡沫樣組織細(xì)胞、膽固醇結(jié)晶、出血和壞死,MTSCC也可出現(xiàn)乳頭狀結(jié)構(gòu),二者形態(tài)學(xué)上有較多相似之處;免疫表型Vimentin、CD10、P504S、CK7在二者均可表達(dá)。黏液樣基質(zhì)和梭形細(xì)胞區(qū)提示MTSCC,但是伴有低級(jí)別梭形細(xì)胞灶的1級(jí)乳頭狀腎細(xì)胞癌,可能需要分子檢測(cè)輔助鑒別診斷。乳頭狀腎細(xì)胞癌的分子遺傳學(xué)為7、17號(hào)染色體擴(kuò)增,Y染色體缺失;而MTSCC的分子遺傳學(xué)為1、4、6、8、9、13、14、15及22號(hào)染色體缺失,無(wú)7、17號(hào)染色體擴(kuò)增,在分子層面可鑒別[7,15-16]。(2)集合管癌組織學(xué)結(jié)構(gòu)為管狀、乳頭狀,間質(zhì)促結(jié)締組織增生反應(yīng),形態(tài)學(xué)上與MTSCC有部分相似之處;但集合管癌邊界不清,浸潤(rùn)周?chē)I組織,細(xì)胞核異型性明顯;而MTSCC邊界清楚,大部分有包膜,可見(jiàn)黏液樣基質(zhì),細(xì)胞異型性小,核級(jí)別低。(3)后腎腺瘤形態(tài)學(xué)上與MTSCC有相似之處,但后腎腺瘤通常缺乏梭形細(xì)胞區(qū)和黏液樣間質(zhì),免疫表型后腎腺瘤CD57、WT-1均表達(dá),CK7不表達(dá);而MTSCC的CK7表達(dá),CD57、WT-1均不表達(dá)。(4)胃腸外間質(zhì)瘤當(dāng)腫瘤位于腹膜后,以梭形細(xì)胞形態(tài)為主時(shí)需與高級(jí)別MTSCC鑒別,因腫瘤分化差,組織學(xué)上鑒別比較困難;免疫表型胃腸外間質(zhì)瘤CD117、DOG-1、CD34均表達(dá)。(5)高級(jí)別MTSCC需與肉瘤樣腎細(xì)胞癌鑒別,高級(jí)別MTSCC局部可見(jiàn)小管狀結(jié)構(gòu)及黏液樣間質(zhì),穿刺活檢病例,組織學(xué)上鑒別比較困難;免疫表型肉瘤樣腎細(xì)胞癌Desmin、SMA均表達(dá),而MTSCC常不表達(dá)。

3.5 治療與預(yù)后

MTSCC治療以手術(shù)完整切除為首選,術(shù)后大部分無(wú)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。部分文獻(xiàn)報(bào)道腫瘤細(xì)胞異型性大,核大、奇異型核及病理性核分裂象多見(jiàn)等高級(jí)別形態(tài)表現(xiàn)[18-19],往往提示有復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移可能,可行化療及免疫治療[20]。目前MTSCC病例數(shù)量較少,暫無(wú)標(biāo)準(zhǔn)化和共識(shí)性指南的治療方案。