聯(lián)合卡瑞利珠單抗和侖伐替尼的肝動脈灌注化療與肝動脈化療栓塞對不可切除肝細胞癌的療效對比*

陶 杰,史政榮

(重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院肝膽外科,重慶 400016)

肝癌是全球范圍內(nèi)發(fā)病率第六、病死率第三的惡性腫瘤[1],其中85%～90%為肝細胞癌,且大部分患者確診時已是中晚期,失去了根治性治療的機會,預(yù)后不佳[2]。肝動脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)已成為不能手術(shù)切除肝細胞癌患者的首選治療方法,但其遠期療效并不理想[3],原因之一為腫瘤壞死后缺氧加劇,血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)分泌增加,促進腫瘤血管生成[4]。目前,程序性死亡蛋白1(programmed cell death protein 1,PD-1)抑制劑在Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗中顯示出作為肝細胞癌二線治療的良好臨床活性,但單藥治療效果不佳[5]?？筕EGF療法可抑制新生血管相關(guān)受體活性及相關(guān)細胞因子的分泌,從而阻斷腫瘤新生血管生成,延緩腫瘤生長,并減少腫瘤及其微環(huán)境中VEGF介導(dǎo)的免疫抑制,增強免疫治療及TACE的療效[6]。已有研究證明,TACE聯(lián)合靶向及免疫治療對于巴塞羅那臨床肝癌(Barcelona clinic liver cancer,BCLC)分期C期的肝細胞肝癌患者有良好的療效[7]。因此,對于不可行根治性治療的肝細胞肝癌,現(xiàn)多個指南及共識積極主張綜合化和個體化的治療[8-11]。同時,多項TACE聯(lián)合靶向及免疫治療不可切除的中晚期肝細胞癌的臨床試驗正在開展。

研究表明,局部化療在TACE中有重要作用,但TACE的使用可能對這些患者有害[12]。與TACE相比,肝動脈灌注化療(hepatic artery infusion chemotherapy,HAIC)更穩(wěn)定和持久地向局部輸送化療藥物,操作要求低[13-15],HAIC已成為TACE治療失敗或不適合TACE的晚期肝癌患者的替代治療方案[16]。在大量不能切除的肝細胞癌患者中,使用改良FOLFOX方案(mFOLFOX:氟尿嘧啶、亞葉酸鈣和奧沙利鉑)的HAIC療效已被證實優(yōu)于TACE[17-19]。另有研究發(fā)現(xiàn),HAIC聯(lián)合靶向及免疫治療可增加不可切除肝細胞肝癌患者的總體生存(overall survival,OS)時間[20-21]。然而,在不可切除的肝細胞癌中,HAIC聯(lián)合免疫靶向和TACE聯(lián)合免疫靶向如何選擇存在爭議。因此,本研究旨在比較聯(lián)合卡瑞利珠單抗和侖伐替尼的HAIC與TACE治療不可切除肝細胞癌的療效,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年7月1日至2022年3月31日于本院肝膽外科就診的不可切除的41例肝細胞癌患者為研究對象。納入標準:(1)依據(jù)歐洲肝臟研究協(xié)會(European association for the study of the liver,EASL)的標準確診肝細胞癌[22];(2)肝細胞癌不適合手術(shù)切除或任何其他根治性療法,且未進行局部或系統(tǒng)治療;(3)美國東部腫瘤協(xié)作組(eastern cooperative oncology group,ECOG)評分≤2分,Child-Pugh分級A或B級;(4)無嚴重心肺疾病。排除標準:(1)既往肝細胞癌治療史;(2)嚴重的潛在心臟或腎臟疾病;(3)首次影像學評估數(shù)據(jù)缺失的患者;(4)使用HAIC和TACE聯(lián)合治療。研究對象均被告知TACE和HAIC、免疫治療、靶向治療過程的細節(jié),以及其他可能的治療選擇(如全身化療)。根據(jù)治療方案不同分為TACE組(TACE聯(lián)合卡瑞利珠單抗和侖伐替尼,n=20)和HAIC組(HACI聯(lián)合卡瑞利珠單抗和侖伐替尼,n=21)。所有研究對象在治療前簽署治療知情同意書,本研究符合《赫爾辛基宣言》的倫理準則,并通過醫(yī)院倫理委員會批準(審批號:2022-K251)。

1.2 方法

1.2.1TACE組治療方案

將雷替曲塞4 mg+多柔比星100 mg混合于9 mL水溶性造影劑和1 mL無菌注射用水中,并將混合物與10 mL碘油充分混合,制成乳劑,然后使用Seldinger法將導(dǎo)管插入肝癌的供血動脈中,并通過導(dǎo)管向動脈中注射乳劑,根據(jù)需要注射碘油及微球栓塞,取出留置導(dǎo)管和鞘管。后根據(jù)患者自身情況輸注卡瑞利珠單抗200 mg(每21天1次),并口服侖伐替尼(每天1次,體重<60 kg每次口服8 mg,≥60 kg每次口服12 mg),每次隨訪根據(jù)患者情況進行調(diào)整劑量等。治療每4周重復(fù)1次。

1.2.2HAIC組治療方案

在透視的引導(dǎo)下,使用Seldinger法將導(dǎo)管置入肝癌的主要供血動脈中,必要時用線圈阻塞胃十二指腸動脈,將導(dǎo)管固定,另一端與動脈輸液泵相連,灌注:奧沙利鉑85 mg/m2,2 h內(nèi)灌注完畢;亞葉酸鈣400 mg/m2,2 h灌注完畢;5-氟尿嘧啶400 mg/m2,靜脈推注;5-氟尿嘧啶400 mg/m2靜脈推注,后2 400 mg/m2連續(xù)灌注46 h(mFOLFOX方案)?；熗瓿珊?取出留置導(dǎo)管和鞘管。免疫治療及靶向治療方案同TACE組。治療每3～4周重復(fù)1次。當疾病進展、發(fā)生無法耐受的不良反應(yīng)、患者適合其他治療方法時,終止研究。

1.2.3隨訪與評估

隨訪于2022年5月31日結(jié)束。每4周行1次增強CT。在每個治療期間進行血液檢測,包括肝功能和血清甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP)。對于腫瘤縮小到可切除大小的患者,根據(jù)患者的意愿和多學科團隊的討論結(jié)果確定下一次治療方案。

放射科醫(yī)師根據(jù)實體腫瘤反應(yīng)評估標準(response evaluation criteria in solid tumors,RECIST)[23],盲法評價腫瘤反應(yīng)。疾病控制率定義為完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定的患者比例?？陀^緩解率定義為完全緩解、部分緩解的患者比例。無進展生存(progression-free survival,PFS)時間定義為開始治療至疾病進展或死亡的時間,OS時間定義為患者從入組到任何原因?qū)е滤劳龅臅r間。根據(jù)不良事件通用術(shù)語標準(common terminology criteria for adverse events,CTCAE)4.0對毒性進行分級。

1.3 統(tǒng)計學處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般資料比較

兩組一般資料比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性,見表1。

2.2 兩組治療情況比較

HAIC組接受介入治療的次數(shù)為2～6次,平均(4.00±1.52)次,多于TACE組的1～6次[平均(2.95±1.23)次],差異有統(tǒng)計學意義(P=0.034)。與TACE組比較,HAIC組接受免疫治療頻率更高[(4.33±2.31)次vs.(3.04±2.90)次,P=0.096],治療后接受手術(shù)切除的患者數(shù)量更多(4例vs.2例,P=0.706),但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.3 兩組療效比較

兩組疾病控制率比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),但HAIC組客觀緩解率明顯高于TACE組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表2。HAIC組和TACE組中位PFS分別為5、3個月(P=0.027),兩組中位OS分別為10、6個月(P=0.144),見圖1。

A:PFS率;B:OS率。圖1 生存曲線圖

表2 兩組療效比較[n(%)]

HAIC組肝細胞癌伴門靜脈癌栓者共9例,其中完全緩解1例,部分緩解3例,疾病穩(wěn)定5例;TACE組肝細胞癌伴門靜脈癌栓者9例,其中部分緩解1例,疾病穩(wěn)定6例,疾病進展2例;兩組疾病控制率(P=0.471)、客觀緩解率(P=0.294)比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

HAIC組巨塊型肝癌(腫瘤最大直徑>10 cm)9例,其中部分緩解5例,疾病穩(wěn)定3例,疾病進展1例;TACE組巨塊型肝癌10例,其中部分緩解1例,疾病穩(wěn)定9例;兩組疾病控制率(P=0.474)、客觀緩解率(P=0.057)比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.4 兩組不良事件發(fā)生情況比較

兩組未發(fā)生3～4級不良事件,無治療相關(guān)死亡,所有并發(fā)癥均得到成功控制,見表3。

表3 兩組不良事件發(fā)生情況比較(n)

3 討 論

本研究發(fā)現(xiàn),使用mFOLFOX進行HAIC聯(lián)合卡瑞利珠單抗和侖伐替尼對比TACE聯(lián)合卡瑞利珠單抗和侖伐替尼治療不可切除的肝細胞癌,雖然安全性無明顯差異,但療效更好。其可能由下列兩個因素解釋。(1)HAIC組能持續(xù)多次輸注化療藥,維持化療藥物的高組織濃度[24]。相比之下,TACE組中化療藥物用量少,且栓塞治療次數(shù)受限[25-26]。因此,HAIC組可接受治療次數(shù)更多,效果更佳。一項觀察性隊列研究顯示,接受HAIC-mFOLFOX治療的晚期肝細胞癌患者在腫瘤反應(yīng)、生存益處和耐受性方面明顯優(yōu)于接受TACE作為初始治療的患者[13],且已知氟尿嘧啶、亞葉酸鈣和奧沙利鉑方案在治療晚期肝細胞癌方面有良好的療效[27]。(2)TACE引起的腫瘤微環(huán)境中的缺氧可能導(dǎo)致TACE后腫瘤的進展[28-30],而HAIC避免了栓塞相關(guān)的不良反應(yīng)及風險。但本研究兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較無差異,考慮與樣本量較少有關(guān)。

本研究采用RECIST代替改良的RECIST來評估腫瘤反應(yīng),因為TACE后的CT反應(yīng)評估可能會被碘油的存在所混淆。其次,TACE組使用含雷替曲塞的化療方案,是因為研究發(fā)現(xiàn)TACE中含雷替曲塞的化療方案較含氟尿嘧啶的化療方案效果更好[31],而本研究HAIC組療效較TACE組更好,說明兩者間的差異不是因為化療藥物引起的。有研究表明,與TACE治療比較,HAIC治療肝細胞癌合并門靜脈主干癌栓患者可以明顯改善OS,更好地控制腫瘤進展[32]。其次,對于巨塊型肝癌,既往研究報道使用mFOLFOX進行HAIC治療可以表現(xiàn)出較TACE更明顯優(yōu)勢的治療反應(yīng)[17]。但本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),兩組肝細胞癌伴門靜脈癌栓和巨塊型肝癌患者的疾病控制率、客觀緩解率比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),出現(xiàn)上述結(jié)果的原因可能是本研究樣本量過少。

綜上所述,與TACE聯(lián)合卡瑞利珠單抗和侖伐替尼比較,HAIC聯(lián)合卡瑞利珠單抗和侖伐替尼可提高不可切除肝細胞癌的客觀緩解率,改善PFS,基于其杜絕了TACE相關(guān)不良反應(yīng)及腫瘤發(fā)展的風險,可能更具有實用性。但本研究仍有一些局限性:(1)樣本量少,可能不足以確定研究組的重要性;(2)RECIST無法全面評估患者的治療反應(yīng),缺乏生活質(zhì)量的評估。后續(xù)仍需進行多中心、大樣本量的研究驗證。