HIV感染者/AIDS患者基線指標(biāo)對抗病毒治療后免疫功能重建的影響研究*

李國賢,韋慧芬,顏海燕,覃湘松,羅科瑜,張 鵬,蔣忠勝

(柳州市人民醫(yī)院感染性疾病科,廣西柳州 545006)

獲得性免疫缺陷綜合征(acquired immune deficiency syndrome,AIDS)自1981年被發(fā)現(xiàn)以來在全球廣泛流行至今,成為當(dāng)前全球重大的公共衛(wèi)生問題之一[1]?？共《局委熓且种迫祟惷庖呷毕莶《?human immunodeficiency virus,HIV)復(fù)制,控制AIDS傳播的重要措施,可以使AIDS患者重建免疫功能、延緩病程進(jìn)展,從而提高生活質(zhì)量、延長壽命[2]。CD4+T淋巴細(xì)胞是HIV感染后主要的靶細(xì)胞,HIV感染使人體中CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降,故CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)是衡量高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(highly active antiretroviral therapy,HAART)效果的重要指標(biāo)[3]。本研究回顧性分析了柳州市人民醫(yī)院2004—2019年關(guān)愛門診HIV感染者/AIDS患者的隨訪信息,探討基線指標(biāo)與抗病毒治療后免疫功能重建的相關(guān)性,為臨床AIDS抗病毒治療策略的優(yōu)化提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2004—2019年在柳州市人民醫(yī)院關(guān)愛門診進(jìn)行隨訪的初治HIV感染者/AIDS患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)性別不限,年齡>14歲;(2)接受HAART 24個(gè)月及以上;(3)抗病毒治療24個(gè)月后HIV載量(HIVRNA)低于檢測下限(<20 copies/mL)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)依從性差,停藥時(shí)間長;(2)抗病毒治療過程中出現(xiàn)病毒學(xué)失敗;(3)第24個(gè)月CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)缺失。本研究通過了柳州市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會的倫理審查[倫理(科)第20190-02-01號]。

1.2 方法

根據(jù)第24個(gè)月的CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)水平判斷HIV感染者/AIDS患者的免疫功能重建是否成功:CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<200個(gè)/μL定義為免疫重建不良,≥200個(gè)/μL定義為免疫重建良好[4-5]。

通過門診隨訪病例資料獲得患者的基本信息及臨床數(shù)據(jù),包括性別、年齡、身高、體重、基線體重指數(shù)(body mass index,BMI)、民族、傳播途徑、職業(yè)、世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)分期、文化程度、婚姻狀況、基線病毒載量基線病毒載量(baseline viral load,BVL)對數(shù)[Log10(BVL)]、基線CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白(hemoglobin,Hb)、肌酐清除率(creatinine clearance,Ccr)、肝功能指標(biāo)[ALT、AST、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)、丙型肝炎抗體(抗-HCV)]等指標(biāo)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 患者基本情況

2004—2019年門診隨訪共1 123例,排除288例第24個(gè)月CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)缺失的HIV感染者/AIDS患者,共納入835例。各項(xiàng)指標(biāo)的賦值情況見表1。各項(xiàng)基線指標(biāo)情況見表2。

表1 各指標(biāo)賦值情況

表2 各項(xiàng)基線指標(biāo)的情況

2.2 單因素分析結(jié)果

根據(jù)第24個(gè)月的CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)水平,免疫重建良好組(CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)≥200個(gè)/μL)納入645例,免疫重建不良組(CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<200個(gè)/μL)納入190例。免疫重建良好組和免疫重建不良組之間的性別、BMI、基線Log10(BVL)是否≥4.76、基線CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)是否≥200個(gè)/μL、WHO分期、Hb、Ccr、ALT等指標(biāo)比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表3。

表3 兩組基線各指標(biāo)比較[n(%)]

2.3 多因素分析

根據(jù)第24個(gè)月的CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)是否≥200個(gè)/μL為因變量,將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的影響因素為自變量,將性別、基線BMI、Log10(BVL)是否≥4.76、基線CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)是否≥200個(gè)/μL、WHO分期、HB、Ccr、ALT進(jìn)行二元logistic回歸分析,結(jié)果顯示,性別、基線BMI、Log10(BVL)是否≥4.76、基線CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)是否≥200個(gè)/μL是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05),見表4。

表4 基線情況對免疫功能重建影響的多因素分析結(jié)果

3 討 論

1981年,一篇文獻(xiàn)簡要描述了洛杉磯同性戀男性中的5例肺孢子蟲肺炎病例,這個(gè)案例后來被作為AIDS的首次正式記載[6]。HAART是目前HIV感染者/AIDS患者主要的治療方法,早期進(jìn)行HAART可以維持HIV感染者/AIDS患者正常的生長發(fā)育和智力發(fā)展,修復(fù)其受損的免疫系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)功能。HAART的作用機(jī)制是通過降低HIV感染者/AIDS患者體內(nèi)的病毒載量,提高患者體內(nèi)CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)水平,從而降低感染的發(fā)生,提高生存率[7]。隨著HAART的廣泛普及,目前雖然暫時(shí)無法根除HIV感染者/AIDS患者體內(nèi)的病毒,但是能夠使HIV感染者/AIDS患者的病毒載量下降到無法檢測的程度,免疫功能獲得不同程度的恢復(fù),從而使HIV感染者/AIDS患者的致死率下降,生活質(zhì)量得到提高[8]。然而,在某些患者中,抗病毒治療之后即使維持長期的病毒學(xué)抑制,仍無法恢復(fù)其CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù),這些患者被稱為免疫無應(yīng)答者,這種現(xiàn)象被稱為免疫重建不良[9]。

在HIV感染者/AIDS患者中開始HAART后的免疫功能重建成功會直接影響患者的長期預(yù)后。研究表明,免疫應(yīng)答者0.5年和1年的CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)增長明顯高于免疫非應(yīng)答者和免疫不充分應(yīng)答者,早期開始HAART可以使免疫重建失敗概率下降[5]。BELLO等[10]的研究結(jié)果顯示,與HAART后10年內(nèi)沒有得到病毒學(xué)抑制的患者比較,持續(xù)的病毒學(xué)抑制患者在HIV感染的早期就開始了抗病毒治療。PAULA等[11]研究發(fā)現(xiàn),HIV感染早期啟動HAART可以減輕全身炎癥反應(yīng),這可能是早期抗病毒治療影響預(yù)后的其中一個(gè)原因。免疫重建不良的影響因素較多,HIV感染者/AIDS患者經(jīng)過抗病毒治療后,CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)會升高[12]。因此,抗病毒治療對于AIDS患者的免疫功能恢復(fù)有決定作用,確診的HIV感染者/AIDS患者應(yīng)盡早開始抗病毒治療。雖然免疫重建不良的機(jī)制仍不甚明了,但是很多研究表明其影響因素較多,包括基線CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、高基線病毒載量、高齡、性別、WHO分期、基線BMI、合并乙型肝炎或丙型肝炎等。

本研究發(fā)現(xiàn),基線CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)是否≥200個(gè)/μL是影響HIV感染者/AIDS患者免疫功能重建的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。ROUL等[13]提出,較高的基線CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)與HAART后CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)相關(guān)。MOHAMAD等[14]研究結(jié)果顯示,較高的基線CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)是免疫學(xué)和病毒學(xué)反應(yīng)的陽性預(yù)測因子。有研究顯示,不同免疫狀態(tài)下開始抗病毒治療對HIV感染者/AIDS患者免疫重建的影響不同,對于基線CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)≥500個(gè)/μL的患者,其在抗病毒治療后6、12、18、24的CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)均值高于其他患者[15]。可能由于基線免疫功能較好的患者胸腺功能較好,所以抗病毒治療后免疫激活可產(chǎn)生較多CD4+T淋巴細(xì)胞[16]。

研究顯示,高基線病毒載量會影響HIV感染者/AIDS患者的免疫恢復(fù)[17-18]。JIHED等[19]發(fā)現(xiàn)了HIV感染者/AIDS患者在HAART后可能有不同程度的免疫功能重建,基線病毒載量和免疫激活決定了HIV感染者接受HAART后的免疫重建程度。高基線病毒載量提示免疫功能已受較大損傷,這與基線CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)影響免疫功能重建的結(jié)論如出一轍。

本研究結(jié)果提示,性別因素也是免疫恢復(fù)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,這可能與女性對于抗病毒治療及隨訪依從性較好有關(guān)[20],提示抗病毒治療依從性的重要性,醫(yī)生在平時(shí)的接診過程中要加強(qiáng)對患者依從性的宣傳教育。

LI等[21]的一項(xiàng)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn),較高的基線BMI是免疫重建良好的一個(gè)預(yù)測因子,可能是因?yàn)檩^高的BMI在一定程度上有助于藥物代謝。HAN等[22]也發(fā)現(xiàn)高基線BMI與抗病毒治療后CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)增加有關(guān)。本研究結(jié)果顯示,基線BMI≥25 kg/m2的HIV感染者/AIDS患者中,免疫功能重建良好者的占比更高,提示在啟動抗病毒治療之前改善患者的營養(yǎng)狀況非常重要,保持患者體重輕度的超重有利于其免疫功能重建。

其他另有因素與免疫重建相關(guān)。CHEN等[23]的研究結(jié)果顯示,盡管HAART后可達(dá)到病毒學(xué)抑制,但高齡可能對長期CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)產(chǎn)生較大影響。大多數(shù)針對老年人(≥50歲)的研究表明,老年人CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)較慢,但病毒學(xué)抑制效果較好?！?0歲成年人的致死率更高、疾病進(jìn)展更快,特別是在抗病毒治療開始后的第1年[24]。另外,劉樹龍等[25]研究發(fā)現(xiàn),WHO分期是影響免疫重建的因素。男男性行為人群AIDS患者早期治療更有利于免疫功能恢復(fù),因此AIDS患者一旦確診,即應(yīng)開始抗病毒治療。而目前“晚發(fā)現(xiàn)、晚診斷”現(xiàn)象仍普遍存在,擴(kuò)大篩查、提高檢測覆蓋率是控制疾病傳播的必要措施。AIDS患者合并感染乙型肝炎病毒(HBV)后,CD4+T細(xì)胞數(shù)量的下降更明顯,致HIVRNA、HBVDNA高載量,加速了HIV病情進(jìn)展。這些研究的結(jié)論與本研究有差異,可能是與納入不同年齡、性別、地區(qū)患者的因素有關(guān),也有可能是由于樣本量不同導(dǎo)致結(jié)果存在差異。

本研究也存在一定局限性。本研究的病例均來源于單中心,回顧性研究存在部分?jǐn)?shù)據(jù)缺失,某些影響預(yù)后的相關(guān)指標(biāo)可能未納入研究,本研究的結(jié)果還有待于開展大樣本、多中心的研究進(jìn)一步驗(yàn)證。此外,本研究納入的患者孕產(chǎn)婦較少,孕產(chǎn)婦HAART的比例是婦女發(fā)展綱要的一個(gè)重要考核指標(biāo),所以不容小覷。研究發(fā)現(xiàn),若在孕前就發(fā)現(xiàn)并且治療HIV感染,對提高AIDS母嬰阻斷有重要意義[26-27]。

綜上所述,性別、基線BMI、基線Log10(BVL)和基線CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)是HIV感染者/AIDS患者免疫功能重建的獨(dú)立影響因素,提示對于HIV感染者/AIDS患者要采取“發(fā)現(xiàn)即治療”的策略,在基線病毒載量較低、基線CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)較高時(shí)啟動HAART,有利于患者的免疫功能重建,同時(shí)改善患者的營養(yǎng)狀況[28]和加強(qiáng)抗病毒治療的依從性教育也非常重要。