ABO血型不相容腎移植治療終末期腎病的關(guān)鍵臨床問題探討

徐小松

(陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院腎科,重慶 400038)

終末期腎病(end stage renal disease,ESRD)嚴重危害人類健康,截至2022年底,我國登記透析的ESRD患者984 809例,2022年新增177 445例,患病率呈逐年上升趨勢,形勢嚴峻。腎移植是ESRD的最佳治療手段[1-3],2022年登記等待腎移植的ESRD患者113 272例,同年完成腎移植12 712例,登記等待腎移植的ESRD患者有機會完成腎移植者僅占11.2%,ESRD患者需等待數(shù)年才可能有機會完成腎移植[1-2],不少患者在等待中去世[4]。異種移植和人造器官尚未進入臨床使用。有意愿進行活體捐獻腎移植的ESRD患者中,約1/3因ABO血型不相容,無法進行腎移植[1,5]。ABO血型不相容腎移植(ABO blood group system incompatible kidney transplantation,ABOi-KT)可以讓這約1/3的ABO血型不相容的活體捐獻腎移植得以完成。2004年美國全國統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示,開展ABOi-KT可讓3 500例ESRD患者獲得腎移植機會[6],而美國人口僅為中國的1/3,可見ABOi-KT是ESRD治療過程中緩解器官短缺的一個有效途徑[1-2,7]。

1 ABOi-KT發(fā)展史

1.1 ABOi-KT國際發(fā)展史

ABOi-KT發(fā)展史大致分為3個階段:早期階段、脾切除方案階段和非脾切除方案階段。

早期階段(1952-1984年),也叫無預處理階段。自1952年HUME等[8]進行世界上第1例ABOi-KT到1964年,STARZL等[9]、OTA等[10]、SONODA等[11]分別進行了ABOi-KT嘗試,多以失敗告終。1967年GLEASON等[12]整理過往ABOi-KT研究資料顯示ABOi-KT效果并不理想,之后進入停滯。

脾切除方案階段(1985-2000年)。1985年ALEXANDRE等[13]采用脾切除+血漿置換(plasma exchange,PE)作為預處理方案,1987年BANNETT等[14]采用脾切除+免疫吸附(immunoadsorption,IA)作為預處理方案,1989年SATO等[15]采用脾切除+雙重血漿置換(double filtration plasmapheresis,DFPP)+ IA作為預處理方案,ABOi-KT均獲得成功。SHIMMURA等[16]總結(jié)了單中心67例ABOi-KT長期預后與ABO血型相合腎移植(ABO-compatible kidney transplantation,ABOc-KT)一致。這一階段的探索,為ABOi-KT的快速發(fā)展奠定了堅實的基礎(chǔ)并樹立了信心。

非脾切除方案階段(2001年至今)。脾切除方案預處理效果確切,但脾切除畢竟是手術(shù),創(chuàng)傷較大,隨著生物技術(shù)的發(fā)展,單抗等生物制劑不斷涌現(xiàn),2001年,GENBERG等[17]、TYDéN等[18]開始了非脾切除預處理方案的探索,形成了兩種主要方案:美國方案和亞歐方案。美國方案[19]:術(shù)前10 d口服免疫抑制劑+PE+靜脈丙種球蛋白(intravenous immunoglobulin G,IVIG)+達利珠單抗;亞歐方案:術(shù)前2～4周CD20+口服免疫抑制劑+CD25/抗胸腺細胞球蛋白(antithymocyte globulin,ATG)+PE/DFPP。非脾切除方案與脾切除方案療效相當,避免了脾切除手術(shù)創(chuàng)傷,得到了廣泛應用,已完全替代脾切除方案,ABOi-KT在全球得到快速發(fā)展。

1.2 ABOi-KT中國發(fā)展史

我國的ABOi-KT起步較晚,2006年12月王毅等[20]完成國內(nèi)第1例ABOi-KT,隨后發(fā)展緩慢,僅有少數(shù)腎移植中心開展;2016年《ABO血型不相容親屬活體腎移植臨床診療指南》發(fā)布,推動了我國ABOi-KT快速發(fā)展,目前有40余家腎移植中心陸續(xù)開展了ABOi-KT,2021年ABOi-KT較2020年增長超過100例,發(fā)展勢頭良好。

2 ABO血型抗體

ABOi-KT和ABOc-KT最大的不同在于ABOi-KT不符合輸血原則,受者體內(nèi)存在攻擊供腎的ABO血型抗體,清除ABO血型抗體是保障ABOi-KT成功的關(guān)鍵。

2.1 初始ABO血型抗體滴度

初始ABO血型抗體滴度各中心標準不一,瑞典TYDéN等[21]、荷蘭VAN AGTEREN等[22]將1∶128作為上限;意大利SILVESTRE等[23]將1∶512設(shè)為上限;美國MONTGOMERY等[24]研究中顯示,初始ABO血型抗體滴度>1∶512也可進行ABOi-KT。另有報道初始抗體滴度>1∶2 048進行ABOi-KT,術(shù)后恢復良好[25]。筆者完成病例中,最高初始抗體滴度1∶512,術(shù)后隨訪1.5年,情況良好。初始抗體滴度目前尚無統(tǒng)一標準,抗體滴度高不是絕對禁忌證,但抗體滴度越高,預處理時間越長,PE和(或)DFPP次數(shù)越多,花費越高,出血、感染等風險也會增加。初始抗體滴度>1∶512的患者,需進行嚴格評估和嚴密觀察。

2.2 圍手術(shù)期ABO抗體滴度

(1)ABO抗體滴度目標值。抗體滴度目標值尚無統(tǒng)一標準,國際、國內(nèi)差異較大,1∶4～1∶32不等,均能取得良好結(jié)果。多數(shù)移植中心將抗體滴度≤1∶16作為目標值。筆者所在中心也采用抗體滴度≤1∶16作為目標值。(2)抗體滴度檢測?？贵w滴度常用檢測方法有鹽水介質(zhì)凝集試驗和膠體介質(zhì)凝集試驗,不同方法檢測結(jié)果存在較大差異,膠體介質(zhì)凝集試驗檢測結(jié)果更為穩(wěn)定。不同檢測人員判讀,結(jié)果可存在較大差異,建議固定檢測人員進行檢測。

2.3 ABO血型抗體清除

ABO血型抗體清除方法見表1。4種清除抗體的方法各有優(yōu)缺點,均能達到很好的效果,可單用其一,也可聯(lián)合使用,根據(jù)所在醫(yī)院情況,選擇熟悉和擅長的方法。一般隔天1次,也可根據(jù)需要設(shè)定頻次。ABO血型抗體特異性吸附在歐洲使用較為廣泛,特異性高,費用昂貴,據(jù)了解,國內(nèi)尚未上市。PE、DFPP、蛋白A吸附柱是國內(nèi)常用方法,PE、DFPP使用尤其廣泛,受制于血漿緊缺和過敏發(fā)生率較高,筆者多采用DFPP,建議每次DFPP結(jié)束后查凝血功能,根據(jù)結(jié)果補充纖維蛋白原,避免嚴重的凝血功能障礙、出血。

表1 4種清除ABO血型抗體的方法比較

2.4 圍手術(shù)期ABO血型抗體監(jiān)測和處理

(1)術(shù)前:建議PE、DFPP、IA后次日檢測抗體滴度。(2)術(shù)后:第1周建議每日檢測,便于判斷是否需要給予PE或DFPP或IA治療,如抗體滴度反彈未超過目標值,移植腎功能恢復良好,一般無須進行抗體清除治療,定期監(jiān)測即可。

3 圍手術(shù)期血液制品使用

紅細胞、血小板等有形成分與受者同血型,使用AB型血漿和冷沉淀,避免輸入帶ABO血型抗體發(fā)生排斥反應,導致移植腎功能恢復不良甚至移植腎丟失。有文獻報道,30例O型受者使用供者同血型血漿,可以有效解決AB型血漿緊缺問題[3],但病例數(shù)較少,僅供參考,不做推薦。

4 抗CD20單抗的應用

抗CD20單抗已完全取代脾切除,成為目前ABOi-KT的標準誘導方案,避免了脾切除的手術(shù)創(chuàng)傷,預后優(yōu)于脾切除方案。用法、用量尚無統(tǒng)一標準[26],使用時間為術(shù)前1～5周,大多于術(shù)前2～4周用藥,劑量100～500 mg,目前多使用100～200 mg[27],CD19+B淋巴細胞計數(shù)<10/μL為達標,未達標者可重復使用。BARNETT等[28]根據(jù)初始抗ABO抗體滴度采用不同的策略,抗體滴度≤1∶8,僅使用抗CD20單抗;抗體滴度在1∶16～1∶64,使用抗CD20單抗+PE;抗體滴度>1∶64,使用抗CD20單抗+IA,結(jié)果62例ABOi-KT與167例ABOc-KT在1年和3年的移植腎和患者存活率及抗體介導的排斥反應(antibody mediated rejection,ABMR)發(fā)生率均無差異。YIN等[29]在ABO血型抗體滴度<1∶16時不使用抗CD20單抗,抗體滴度≤1∶8時僅口服免疫抑制劑,不使用單抗[30],取得良好結(jié)果,但樣本量有限,需進一步觀察?？傊?術(shù)前使用抗CD20單抗更為穩(wěn)妥。

5 圍手術(shù)期抗凝

圍手術(shù)期是否抗凝存在爭議,有學者認為常規(guī)抗凝是必要的,有學者認為視凝血功能及引流液是否有血凝塊決定是否使用抗凝劑,有的中心不常規(guī)抗凝。筆者臨床采用不常規(guī)抗凝,尚未發(fā)生血栓等不良事件。是否抗凝,根據(jù)各中心經(jīng)驗和習慣而定。抗凝藥物一般選擇低分子肝素,其半衰期短,如遇活動性出血等情況,便于及時處理。

6 圍手術(shù)期處理方案

圍手術(shù)期處理方案總體分為美國方案和亞歐方案。美國方案:術(shù)前10 d口服免疫抑制劑+PE+IVIG+達利珠單抗,亞歐方案:術(shù)前2～4周CD20+口服免疫抑制劑+CD25/ATG+PE/DFPP。其中,亞歐方案又有多種具體方案?，F(xiàn)列舉幾種常見方案供參考。

6.1 日本大阪醫(yī)學院方案[31]

見圖1。

CNI:鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑;MMF:嗎替麥考酚酯;MP:糖皮質(zhì)激素。圖1 日本大阪醫(yī)學院圍手術(shù)期處理方案

6.2 美國霍普金斯方案[19]

見圖2。

CNI:鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑;MMF:嗎替麥考酚酯;MP:糖皮質(zhì)激素。圖2 美國霍普金斯方案

6.3 德國海方案[19]

見圖3。

CNI:鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑;MMF:嗎替麥考酚酯;MP:糖皮質(zhì)激素。圖3 德國海方案

6.4 中國主流方案[19]

見圖4。

CNI:鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑;MMF:嗎替麥考酚酯;MP:糖皮質(zhì)激素。圖4 中國主流方案

6.5 陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院/西南醫(yī)院腎科方案

見圖5。陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院/西南醫(yī)院方案住院時間僅需16 d左右,一次住院完成預處理和手術(shù),大幅縮短了患者治療所需時間,也避免了患者完成誘導治療后無法如期返院進行手術(shù)。有行嬰兒ABOi-KT不進行預處理報道,尚無大宗病例報道[32],是否值得推廣,尚需進一步研究確定。

7 預后與展望

ABOi-KT已在國內(nèi)外廣泛開展,國內(nèi)外研究均表明,療效與安全性與ABOc-KT相當[29,33]。交換移植能解決部分ABO血型不相容問題,但不能完全替代ABOi-KT。在異種移植和人造器官廣泛應用于臨床之前[34-35],ABOi-KT不失為一個緩解器官嚴重短缺的有效途徑[1,7,33,36-38]。