預(yù)防性抗凝治療在特發(fā)性膜性腎病中的療效分析

劉子康 梁 偉 丁國華

特發(fā)性膜性腎病(idiopathic membranous nephropathy, IMN)是以彌漫性基膜增厚伴上皮下免疫復(fù)合物沉積為病理特征且排除繼發(fā)性因素的一類原發(fā)性腎小球疾病,好發(fā)于老年男性患者[1]。IMN的發(fā)病機制包括自身免疫介導(dǎo)以及補體異?；罨?二者共同作用導(dǎo)致足細(xì)胞功能及結(jié)構(gòu)受損[2]。IMN患者由于血液濃縮、脂質(zhì)代謝異常、肝代償性蛋白合成增加、血小板過度激活以及藥物等因素,機體凝血-抗凝系統(tǒng)失衡,血栓風(fēng)險增加[3]。2021年改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)指南建議白蛋白(albumin,ALB)<25g/L時啟動預(yù)防性抗凝[4]。由于抗凝治療伴隨出血風(fēng)險,故臨床工作中常面臨是否抗凝的決策問題。本研究回顧性收集了武漢大學(xué)人民醫(yī)院腎內(nèi)科單中心病理診斷膜性腎病患者資料,旨在分析預(yù)防性抗凝在特發(fā)性膜性腎病患者中應(yīng)用特征,以期為臨床實踐提供更多證據(jù)支持。

對象與方法

1.研究對象與分組:本研究為單中心回顧性隊列研究,收集2019年12月1日～2021年12月31日在武漢大學(xué)人民醫(yī)院就診且病理確診的IMN患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn):①腎穿刺病理活檢確診膜性腎病;②隨訪至少6個月。排除標(biāo)準(zhǔn):①繼發(fā)性膜性腎病;②既往存在潛在感染、腫瘤、肝功能異常、血液系統(tǒng)疾病等影響凝血功能因素;③臨床資料缺失或失訪。根據(jù)入選者是否進(jìn)行預(yù)防性抗凝分為預(yù)防性抗凝組與未預(yù)防性抗凝組。根據(jù)抗凝方案差異,將預(yù)防性抗凝組分為低分子肝素組、低分子肝素+DOACs組及華法林組。根據(jù)ALB水平進(jìn)行血栓風(fēng)險分組:高風(fēng)險組(ALB<25g/L)、中風(fēng)險組(25g/L≤ALB≤28g/L)、低風(fēng)險組(ALB>28g/L)。本研究獲得武漢大學(xué)人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)(倫理學(xué)審批號:WDRY2022-K110)。

2.資料收集:收集患者基線資料包括性別、體重、年齡、24h尿蛋白定量、白細(xì)胞計數(shù)(white blood cell,WBC)、紅細(xì)胞計數(shù)(red blood cell, RBC)、血紅蛋白(hemoglobin, Hb)、血小板計數(shù)(platelet, Plt)、凝血酶原時間(prothrombin time, PT)、活化部分凝血酶原時間(activated partial prothrombin time, APTT)、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio, INR)、纖維蛋白原(fibrinogen, FIB)、D-二聚體、抗凝血酶Ⅲ活性(%)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine transaminase, ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate transaminase, AST)、ALB(BCG法測量)、血肌酐(serum creatinine, SCr)、血尿素氮(urea nitrogen, Urea)、血尿酸(uric acid, UA)、血糖(glucose, Glu)、血總膽固醇(total cholesterol, TC)、血甘油三酯(triglycerides, TG)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein, HDL)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein, LDL)、脂蛋白a(lipoprotein A, Lpa)、載脂蛋白B(apolipoprotein B, ApoB)、抗PLA2R抗體,使用CKD-EPI公式計算預(yù)估腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)。隨訪數(shù)據(jù)包括誘導(dǎo)治療方案、緩解時間及狀態(tài)、抗凝藥物選擇、血栓/栓塞或出血事件。

3.腎臟病理:腎活檢標(biāo)本常規(guī)進(jìn)行光鏡、電鏡及免疫熒光檢查。計數(shù)PASM染色下每個組織切片中系膜增生、腎小球硬化、腎間質(zhì)纖維化、上皮下電子致密物沉積及產(chǎn)生新月體的腎小球數(shù)量與程度。

4.數(shù)據(jù)隨訪:通過電話、門診復(fù)診及二次入院信息對所有納入患者進(jìn)行病情隨訪,隨訪截止時間為2022年5月31日。

5.隨訪事件定義:原發(fā)病隨訪終點事件包括完全緩解(complete remission, CR)、部分緩解(partial remission, PR)、無效。改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)于2021年腎小球腎炎指南提出相關(guān)定義,其中完全緩解定義為24h尿蛋白定量<0.5g/24h;部分緩解定義為24h尿蛋白定量介于0.5～3.5g/24h間或較基線水平下降>50%[4]。血栓/栓塞事件包括:影像學(xué)診斷的血栓/栓塞病變,出血事件包括可記錄的牙齦出血、皮下瘀斑、消化道出血、咯血等。

結(jié) 果

1.預(yù)防性抗凝與非預(yù)防性抗凝膜性腎病患者一般資料及實驗室指標(biāo)比較:筆者所在中心2019年12月～2021年12月共確診膜性腎病281例,排除繼發(fā)膜性腎病和資料不全/失訪病例,共納入197例患者進(jìn)入本研究,其中男性140例(71.07%),女性57例(28.93%),患者年齡為57.00(49.00, 64.00)歲。預(yù)防性抗凝組99例,未預(yù)防性抗凝組98例。與未預(yù)防性抗凝組比較,預(yù)防性抗凝組24h尿總蛋白、纖維蛋白原、D-二聚體、血肌酐、血尿素氮、血總膽固醇、血甘油三酯較高,凝血酶Ⅲ活性、血清ALB較低,兩組比較,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。兩組患者在體重、PT、APTT、INR、抗PLA2R抗體等項目比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義,詳見表1。

表1 預(yù)防性抗凝組與未預(yù)防性抗凝組基線臨床資料的比較

2.預(yù)防性抗凝與非預(yù)防性抗凝膜性腎病患者腎臟病理特點比較:預(yù)防性抗凝組與未預(yù)防性抗凝組病理上均呈IMN特征性表現(xiàn),光鏡下可見基膜增厚,釘突形成,免疫熒光可見IgG4、PLA2R沉積于毛細(xì)血管袢,電鏡下可見上皮下電子致密物沉積。且兩組在IgG4與PLA2R沉積、腎小球硬化、系膜增生、腎小管受累等項目上比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

3.預(yù)防性抗凝與非預(yù)防性抗凝膜性腎病患者療效分析:預(yù)防性抗凝組整體臨床緩解率高于未預(yù)防性抗凝組(75.8% vs 74.5%,χ2=0.042,P=0.837),但組間比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義,詳見表2。

表2 預(yù)防性抗凝組與未預(yù)防性抗凝組原發(fā)病用藥及預(yù)后[n(%),M(Q1,Q3)]

4.預(yù)防性抗凝與非預(yù)防性抗凝膜性腎病患者血栓和出血事件比較:總體中位隨訪時間為14個月,預(yù)防性抗凝組血栓事件發(fā)生率低于未預(yù)防性抗凝組(3.0% vs 12.2%,χ2=4.707,P=0.03),其中預(yù)防性抗凝組3例(其中腦動脈栓塞1例,冠狀動脈栓塞1例,下肢靜脈血栓1例),未預(yù)防性抗凝組12例(肺栓塞1例,腦動脈栓塞3例,冠狀動脈栓塞1例,下肢靜脈血栓7例)。預(yù)防性抗凝組出血事件發(fā)生率高于未預(yù)防性抗凝組(15.1% vs 2.0%,χ2=9.138,P=0.003),其中預(yù)防性抗凝組15例(皮膚黏膜及牙齦出血12例,血尿1例,黑便1例,腦出血1例),非預(yù)防性抗凝組2例(均為皮膚黏膜及牙齦出血)。根據(jù)ALB水平定義血栓風(fēng)險,分為高風(fēng)險組(ALB<25g/L)、中風(fēng)險組(25g/L≤ALB≤28g/L)及低風(fēng)險組(ALB>28g/L)。高風(fēng)險組中預(yù)防性抗凝組血栓事件比例低于非預(yù)防性抗凝組(1.0% vs 9.2%,χ2=5.237,P=0.022),中、低風(fēng)險患者預(yù)防性抗凝與非預(yù)防性抗凝血栓事件比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義。未預(yù)防性抗凝組高風(fēng)險組血栓事件發(fā)生率高于中、低風(fēng)險組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義,預(yù)防性抗凝組高、中、低風(fēng)險組之間血栓事件比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義,詳見表3。預(yù)防性抗凝治療方案包括低分子肝素(在院)治療35例、低分子肝素(在院)+DOACs(出院)49例、華法林15例。記錄到總血栓事件3例,其中低分子肝素組0例,低分子肝素(在院)+DOACs(出院)2例,華法林組1例。血栓事件在不同抗凝方案間比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義?？偝鲅录?5例,其中低分子肝素組2例,低分子肝素(在院)+DOACs(出院)8例,華法林組5例。3組比較,華法林組出血比例高于低分子肝素和低分子肝素+DOACs組(33.3% vs 5.7% vs 16.3%,P=0.042),詳見表4。

表3 預(yù)防性抗凝組與未預(yù)防性抗凝組抗凝藥物及抗凝相關(guān)不良事件[n(%)]

表4 預(yù)防性抗凝組不同抗凝藥物抗凝相關(guān)不良事件[n(%)]

討 論

預(yù)防性抗凝治療是IMN患者治療策略中的重要一環(huán),其強調(diào)“預(yù)防”,與既成血栓事實的疾病不同,預(yù)防性抗凝需要評估不同患者血栓相關(guān)危險因素,綜合決策是否需要予以抗凝治療,然而抗凝必然伴隨出血風(fēng)險增加,嚴(yán)重出血可危及生命[5]。本研究結(jié)果表明,預(yù)防性抗凝組的基線數(shù)據(jù)包括24h尿總蛋白、纖維蛋白原、D-二聚體、血肌酐、血尿素氮、血總膽固醇、血甘油三酯、LDL、脂蛋白a、載脂蛋白B較非預(yù)防性抗凝組高,抗凝血酶Ⅲ活性、白蛋白均較非預(yù)防性抗凝組低。預(yù)防性抗凝組患者在凝血功能紊亂、血脂異常及基礎(chǔ)腎功能較非預(yù)防性抗凝組患者差,臨床指標(biāo)差異可能導(dǎo)致臨床醫(yī)生主動選擇預(yù)防性抗凝。

隨訪期間兩組總血栓事件15例(7.6%),與Sophia等[6]報道的7.2%血栓發(fā)生率相似,其中未預(yù)防性抗凝組血栓事件(12例,12.2%)顯著高于預(yù)防性抗凝組(3例,3%),以下肢靜脈血栓為主。1例肺栓塞發(fā)生于未預(yù)防性抗凝組,表現(xiàn)為呼吸困難及胸痛,通過積極溶栓治療后,癥狀改善,血栓減少。血栓首要危險因素為ALB水平,ALB<28g/L較ALB≥28g/L患者,血栓風(fēng)險增加2.5倍,之后ALB每下降10g/L血栓風(fēng)險增加2.13倍[6]。本研究以ALB水平進(jìn)行分組,高危組(ALB<25g/L)中,預(yù)防性抗凝組血栓事件顯著低于非預(yù)防性抗凝組。根據(jù)抗凝方案不同進(jìn)行組間比較,總體血栓事件及血栓部位上,低分子肝素組、低分子肝素+DOACs組及華法林組之間比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義。針對膜性腎病預(yù)防性抗凝治療,既往研究多聚焦于傳統(tǒng)藥物如肝素及華法林,一項納入143例腎病綜合征患者回顧性研究指出,對ALB<20g/L進(jìn)行肝素或華法林的預(yù)防性抗凝治療,可以顯著減少血栓事件風(fēng)險[7]。

既往研究關(guān)于使用DOACs對IMN的預(yù)防性抗凝報道甚少,一項小樣本量隨機對照研究納入16例腎病綜合征伴靜脈血栓患者,隨機予以肝素或利伐沙班治療,通過4周隨訪得出結(jié)論,DOACs可安全有效治療腎病綜合征伴靜脈血栓患者。然而部分病例報道指出,DOACs對于已發(fā)展靜脈血栓腎病綜合征患者的治療效果并不理想[8,9]。本研究中隨訪期間兩組總出血事件17例(8.6%),預(yù)防性抗凝組出血事件顯著高于非預(yù)防性抗凝組,其中以皮膚黏膜及口腔出血為主,華法林組出血事件比例高于低分子肝素組及低分子肝素+DOACs組,1例患者使用利伐沙班期間突發(fā)腦出血,可能與患者自身腦血管解剖結(jié)構(gòu)異常有關(guān)?；贏LB評估患者血栓風(fēng)險,預(yù)防性抗凝組血栓風(fēng)險顯著低于未預(yù)防性抗凝組,本研究隨訪觀察到,通過預(yù)防性抗凝治療,血栓發(fā)生風(fēng)險顯著下降,雖然增加了出血事件的發(fā)生,但以皮膚黏膜及牙齦出血為主,并非危及生命的嚴(yán)重出血,且患者較容易自行發(fā)現(xiàn),及時就診,通過減量或停藥,規(guī)避后續(xù)出血風(fēng)險。

本研究結(jié)果顯示,兩組整體緩解率均為70%～80%,與既往研究結(jié)果相似[10,11]。既往研究結(jié)果顯示,腎功能、血ALB、24h尿總蛋白是腎臟預(yù)后不良危險因素,相較于非預(yù)防性抗凝組,預(yù)防性抗凝組患者基礎(chǔ)腎功能及血ALB更低,24h尿總蛋白更高,故治療難度增加[12]。此外,非預(yù)防性抗凝組患者利妥昔單抗藥物使用比例高于預(yù)防性抗凝組,既往研究指出利妥昔單抗在IMN治療上優(yōu)勢顯著[13,14]。預(yù)防性抗凝組整體緩解率高于未預(yù)防性抗凝組,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義,提示預(yù)防性抗凝對腎臟的潛在保護作用。

既往研究結(jié)果顯示,補體缺陷、功能障礙、補體異?；罨c多種疾病發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān),其中補體異常活化是IMN發(fā)病機制中的重要環(huán)節(jié)[15～18]。有研究顯示,補體及凝血聯(lián)級途徑中存在交互作用,即凝血及補體途徑中的因子可以相互作用。既往體外研究顯示,凝血酶、纖維蛋白、10因子可充當(dāng)C5轉(zhuǎn)化酶,裂解C5產(chǎn)生C5a、C5b,進(jìn)入末端通路,在C6～C9的參與下形成膜攻擊復(fù)合物(membrane attack complex,MAC)[19～21]。機制提示抗凝的同時也一定程度抑制了補體的異?；罨?減少MAC對足細(xì)胞的損傷。

本研究發(fā)現(xiàn),無論何種抗凝方案均可有效降低IMN患者血栓風(fēng)險。然而本研究仍然存在一定的局限性:①本研究為單中心回顧性研究,且樣本量較小;②本研究隨訪時間較短。今后尚需開展多中心、前瞻性的隨機對照研究。

綜上所述,無論何種預(yù)防性抗凝治療均可以安全有效降低IMN患者發(fā)生血栓事件風(fēng)險。使用華法林抗凝的出血風(fēng)險高于肝素與DOACs,其中出血以皮膚黏膜及牙齦出血為主。臨床工作宜根據(jù)患者血栓風(fēng)險適時選擇抗凝治療,同時制定適宜的抗凝方案。