吡貝地爾緩釋片聯(lián)合鹽酸多奈哌齊治療對帕金森病患者認(rèn)知功能及血清sLAG3、RANTES水平的影響

陳曉靜，程曼，張雪芳，秦慧兵，劉紅釗

南陽市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 南陽 473000

帕金森病(Parkinson's disease，PD)屬于慢性神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，可導(dǎo)致患者出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)遲緩、認(rèn)知障礙、靜止性震顫、睡眠障礙等，呈慢性進(jìn)行性發(fā)展，如未及時(shí)得到有效治療，可導(dǎo)致患者生活自理能力逐漸喪失，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[1]。目前，臨床對于PD尚無根治性治療方案，多采用藥物治療以延緩病情進(jìn)展、減輕臨床癥狀[2]。鹽酸多奈哌齊為膽堿酯酶抑制劑，可通過調(diào)節(jié)腦部代謝，改善患者學(xué)習(xí)、記憶能力[3]。吡貝地爾緩釋片在促進(jìn)肌肉強(qiáng)直及震顫癥狀改善方面具有較好作用，還可改善智能缺陷[4]。本研究旨在探究吡貝地爾緩釋片聯(lián)合鹽酸多奈哌齊治療PD對患者認(rèn)知功能及血清可溶性淋巴細(xì)胞活化基因3(sLAG3)、活化T細(xì)胞趨化因子(RANTES)水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年3 月至2022 年10月于南陽市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診的134 例PD 患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合PD 診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；(2)患者及家屬知情本研究內(nèi)容并簽署承諾書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)對本研究相關(guān)藥物過敏者；(2)伴有其他腦部病變者；(3)嚴(yán)重感染者；(4)精神障礙者；(5)肝腎衰竭者；(6)惡性腫瘤者；(7)急性心腦血管疾病者。采用隨機(jī)數(shù)表法將患者分為對照組和聯(lián)合組，每組67例。對照組患者中男性36例，女性31例；年齡52～78歲，平均(65.34±6.32)歲；病程1～11 年，平均(6.17±1.59)年；Hoehn-Yahr 分期Ⅰ期11 例，Ⅱ期15 例，Ⅲ期27 例，Ⅳ期14 例。聯(lián)合組患者中男性38 例，女性29 例；年齡53～79 歲，平均(65.93±6.46)歲；病程2～13 年，平均(6.64±1.54)年；Hoehn-Yahr分期Ⅰ期12例，Ⅱ期17例，Ⅲ期28 例，Ⅳ期10 例。兩組患者的一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過。

1.2 治療方法 對照組患者采用鹽酸多奈哌齊(國藥準(zhǔn)字H20010723，山東綠葉制藥)治療，口服，5 mg/次，2 次/d。聯(lián)合組患者在對照組治療基礎(chǔ)上給予吡貝地爾緩釋片(國藥準(zhǔn)字H20130084，珠海聯(lián)邦制藥治療)，口服，50 mg/次，初始用量1 次/d，7 d 后調(diào)整為2 次/d，如癥狀未見改善則繼續(xù)調(diào)整用量至3 次/d。兩組患者均連續(xù)治療3個(gè)月。

1.3 檢測方法 分別于治療前、治療1 個(gè)月、3個(gè)月后采集兩組患者晨起外周靜脈血，離心處理獲取血清樣本，采用英國Abcam 公司提供的試劑盒(酶聯(lián)免疫吸附法)檢測血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、5-羥色胺(5-HT)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、去甲腎上腺素(NE)、白介素-6 (IL-6)、白介素-1β(IL-1β)、sLAG3、RANTES水平。

1.4 觀察指標(biāo)與評價(jià)方法 (1)運(yùn)動(dòng)功能、認(rèn)知功能和睡眠質(zhì)量：治療前、治療1個(gè)月、3個(gè)月后，采用帕金森綜合評分量表-Ⅲ(UPDRS-Ⅲ)評估患者的運(yùn)動(dòng)功能，總分50 分，分值越高表示運(yùn)動(dòng)功能越差；采用智力狀態(tài)檢查量表(MMSE)評估患者的認(rèn)知功能，總分30 分，分值越高認(rèn)知功能越高；采用帕金森病睡眠障礙量表(PDSS)評估患者的睡眠質(zhì)量，總分140分，分值越高睡眠質(zhì)量越好。(2)臨床療效：治療后比較兩組患者的療效；①臨床痊愈：療效指數(shù)[(UPDRS-Ⅲ評分治療前-UPDRS-Ⅲ評分治療后)/UPDRS-Ⅲ評分治療前×100%]＞90%；②顯效：90%≥療效指數(shù)≥50%；③有效：50%＞療效指數(shù)≥20%；④無效：未達(dá)以上標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?(總例數(shù)-無效)/總例數(shù)×100%。(3)血清神經(jīng)遞質(zhì)：比較兩組患者治療前、治療1個(gè)月、3個(gè)月后的血清BDNF、5-HT、NSE、NE 水平。(4)血清IL-6、IL-1β、sLAG3、RANTES 水平：比較兩組患者治療前、治療1 個(gè)月、3 個(gè)月后的血清IL-6、IL-1β、sLAG3、RANTES水平。(5)不良反應(yīng)：統(tǒng)計(jì)兩組患者治療期間的惡心嘔吐、疲勞、腹瀉等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料采取Bartlett 方差齊性檢驗(yàn)與Kolmogorov-Smirnov 正態(tài)性檢驗(yàn)，均確認(rèn)具備方差齊性且服從正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床療效比較 聯(lián)合組患者的臨床治療總有效率為94.03%，明顯高于對照組的82.09%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.542，P=0.033＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者的臨床療效比較(例)Table 1 Comparison of clinical efficacy between the two groups(n)

2.2 兩組患者治療前后的UPDRS-Ⅲ、MMSE、PDSS 評分比較 與治療前比較，兩組患者治療1 個(gè)月、3 個(gè)月后的UPDRS-Ⅲ評分均降低，MMSE、PDSS評分均升高，且聯(lián)合組患者的變化幅度明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后的UPDRS-Ⅲ、MMSE、PDSS評分比較(±s，分)Table 2 Comparison of UPDRS Ⅲ, MMSE, and PDSS scores between the two groups before and after treatment (±s,points)

表2 兩組患者治療前后的UPDRS-Ⅲ、MMSE、PDSS評分比較(±s，分)Table 2 Comparison of UPDRS Ⅲ, MMSE, and PDSS scores between the two groups before and after treatment (±s,points)

注：與同組治療前比較，aP＜0.05；與同組治療1個(gè)月后比較，bP＜0.05。Note: Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05;Compared with that in the same group after 1 month of treatment,bP＜0.05.

時(shí)間治療前PDSS 84.26±6.31 82.79±7.02 1.361 0.176 99.62±5.71a 90.46±6.28a 8.841 0.001 121.84±5.93ab 108.43±6.24ab 12.751 0.001例數(shù)67 67治療1個(gè)月后67 67治療3個(gè)月后組別聯(lián)合組對照組t值P值聯(lián)合組對照組t值P值聯(lián)合組對照組t值P值67 67 UPDRS-Ⅲ38.16±3.51 37.59±4.14 0.860 0.392 27.44±3.71a 32.85±4.06a 8.052 0.001 21.03±3.42ab 25.78±3.69ab 7.728 0.001 MMSE 13.59±3.24 13.08±3.31 0.901 0.369 19.43±2.15a 16.95±2.43a 6.256 0.001 23.28±2.06ab 20.19±2.55ab 7.716 0.001

2.3 兩組患者治療前后的血清神經(jīng)遞質(zhì)水平比較 與治療前比較，兩組患者治療1個(gè)月、3個(gè)月后的血清BDNF、5-HT、NE 水平明顯升高，NSE 水平明顯降低，且聯(lián)合組患者的變化幅度明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的血清神經(jīng)遞質(zhì)水平比較(±s)Table 3 Comparison of serum neurotransmitter levels between the two groups before and after treatment(±s)

表3 兩組患者治療前后的血清神經(jīng)遞質(zhì)水平比較(±s)Table 3 Comparison of serum neurotransmitter levels between the two groups before and after treatment(±s)

bb注：與同組治療前比較，aP＜0.05；與同組治療1個(gè)月后比較，bP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05;Compared with that in the same group after 1 month of treatment,bP＜0.05.

時(shí)間治療前例數(shù)67 67治療1個(gè)月后67 67治療3個(gè)月后NE(μg/L)23.38±2.55 24.25±4.62 1.349 0.179 42.64±4.17a 37.59±4.35a 6.860 0.001 55.71±6.34a 50.08±5.12a 5.655 0.001組別聯(lián)合組對照組t值P值聯(lián)合組對照組t值P值聯(lián)合組對照組t值P值67 67 BDNF(ng/L)16.37±2.68 15.94±2.79 0.910 0.365 24.43±3.46a 20.95±3.58a 5.721 0.001 35.45±4.22ab 31.08±3.84ab 6.269 0.001 5-HT(ng/L)21.38±3.62 22.07±4.31 1.003 0.317 40.05±3.66a 36.81±3.78a 5.040 0.001 49.65±5.16ab 43.38±4.64ab 7.396 0.001 NSE(ng/mL)26.78±2.97 27.15±3.11 0.704 0.483 15.52±3.41a 19.78±3.35a 7.295 0.001 8.79±2.05ab 12.43±3.29ab 7.686 0.001

2.4 兩組患者治療前后的血清IL-6、IL-1β、sLAG3、RANTES 水平比較 與治療前比較，兩組患者治療1 個(gè)月、3 個(gè)月后的血清IL-6、IL-1β、sLAG3、RANTES 水平均降低，且聯(lián)合組明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的血清IL-6、IL-1β、sLAG3、RANTES水平比較(±s，pg/mL)Table 4 Comparison of serum IL-6,IL-1β,sLAG3,and RANTES levels between the two groups before and after treatment(±s,pg/mL)

表4 兩組患者治療前后的血清IL-6、IL-1β、sLAG3、RANTES水平比較(±s，pg/mL)Table 4 Comparison of serum IL-6,IL-1β,sLAG3,and RANTES levels between the two groups before and after treatment(±s,pg/mL)

bb注：與同組治療前比較，aP＜0.05；與同組治療1個(gè)月后比較，bP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05;Compared with that in the same group after 1 month of treatment,bP＜0.05.

時(shí)間治療前RANTES 42.58±3.76 43.14±5.17 0.717 0.475 30.51±3.44a 35.82±4.39a 7.793 0.001 21.79±3.62a 26.28±4.23a 6.601 0.001例數(shù)67 67治療1個(gè)月后67 67治療3個(gè)月后組別聯(lián)合組對照組t值P值聯(lián)合組對照組t值P值聯(lián)合組對照組t值P值67 67 IL-6 28.46±3.87 29.15±3.54 1.077 0.284 14.43±3.72a 19.84±4.21a 7.882 0.001 5.73±1.32ab 7.96±2.24ab 7.021 0.001 IL-1β 168.45±19.31 171.34±20.03 0.850 0.394 101.25±11.46a 125.73±14.68a 10.759 0.001 69.48±7.29ab 83.64±8.11ab 10.629 0.001 sLAG3 958.46±59.43 963.44±60.07 0.482 0.630 819.67±57.31a 867.49±52.06a 5.055 0.001 685.39±54.17ab 737.43±58.64ab 5.336 0.001

2.5 兩組患者的不良反應(yīng)比較 聯(lián)合組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為5.79%，略高于對照組的1.49%，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.831，P=0.362＞0.05)，見表5。

表5 兩組患者的不良反應(yīng)比較(例)Table 5 Comparison on incidence of adverse reactions between the two groups(n)

3 討論

PD 多見于中老年群體，近年來隨著人口老齡化加劇，其發(fā)病率也逐年上升，給患者家庭及社會(huì)均帶來沉重負(fù)擔(dān)[6]。因此，積極探究優(yōu)化PD 治療方案意義重大。

鹽酸多奈哌齊可通過抑制中樞乙酰膽堿酯酶，提高乙酰膽堿含量，從而保護(hù)膽堿能神經(jīng)元，改善患者學(xué)習(xí)、記憶功能，提高認(rèn)知功能；還具有抗氧化作用，可抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，降低中樞神經(jīng)損傷[7-8]。吡貝地爾緩釋片作為多巴胺受體激動(dòng)劑，可促進(jìn)多巴胺結(jié)合受體，恢復(fù)乙酰膽堿、多巴胺平衡；還可作用于中腦皮質(zhì)及黑皮質(zhì)紋狀體突觸后D2，調(diào)節(jié)交感神經(jīng)張力，促進(jìn)動(dòng)脈血流恢復(fù)；且半衰期較長，可避免頻繁給藥造成的藥物脈沖式刺激，具有較高安全性[9]。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組臨床總有效率、MMSE、PDSS 評分高于對照組，UPDRS-Ⅲ評分低于對照組。究其原因在于，吡貝地爾緩釋片可促進(jìn)乙酰膽堿、多巴胺恢復(fù)平衡，提供多巴胺效應(yīng)，改善動(dòng)脈血液循環(huán)。而鹽酸多奈哌齊作為六氫吡啶類氧化物，可促進(jìn)突觸間隙乙酰膽堿水平升高，抑制活性氧自由基釋放，增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)可塑性，提高中樞神經(jīng)功能。兩者聯(lián)合可產(chǎn)生協(xié)同增效作用，進(jìn)一步保護(hù)及修復(fù)膽堿能神經(jīng)元，提高患者運(yùn)動(dòng)功能、認(rèn)知功能、睡眠質(zhì)量，增強(qiáng)臨床療效。

經(jīng)與對照組比較發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組治療1 個(gè)月、3 個(gè)月后血清BDNF、5-HT、NE 水平均較高，NSE 水平較低。其中BDNF參與神經(jīng)細(xì)胞生長、分化過程，可與多巴胺相互作用，調(diào)控多巴胺能行為，修復(fù)受損神經(jīng)細(xì)胞[10]。5-HT 作為神經(jīng)遞質(zhì)，可調(diào)節(jié)機(jī)體睡眠、體溫等生理功能[11]。NE 與機(jī)體記憶功能相關(guān)[12]。NSE 高表達(dá)可加重神經(jīng)細(xì)胞損傷[13]。由此可進(jìn)一步證實(shí)采用吡貝地爾緩釋片與鹽酸多奈哌齊聯(lián)合治療PD患者對神經(jīng)系統(tǒng)功能的促進(jìn)作用較高，這也是聯(lián)合用藥方案能顯著提高療效的作用機(jī)制之一。

本研究結(jié)果顯示，與對照組相比，聯(lián)合組可顯著下調(diào)血清IL-6、IL-1β、sLAG3、RANTES 水平。其中IL-6 為典型炎性因子，參與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病理過程，可導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元變性、壞死[14]。IL-1β可增強(qiáng)單核-巨噬細(xì)胞抗原呈遞能力，誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)釋放，引發(fā)神經(jīng)元變性，加重患者睡眠障礙[15]。LAG3 具有調(diào)控機(jī)體炎癥反應(yīng)及免疫功能的作用，可特異性結(jié)合α-突觸核蛋白參與PD 發(fā)生發(fā)展，可裂解為sLAG3 穩(wěn)定表達(dá)于血液中[16]。RANTES可趨化外周T淋巴細(xì)胞及單核巨噬細(xì)胞，誘發(fā)細(xì)胞免疫損傷及多巴胺能神經(jīng)元凋亡，加重神經(jīng)炎癥反應(yīng)[17]。由此可見，采用吡貝地爾緩釋片聯(lián)合鹽酸多奈哌齊治療PD患者可有效減輕炎癥反應(yīng)，抑制PD病情進(jìn)展。分析其原因在于，吡貝地爾緩釋片與鹽酸多奈哌齊聯(lián)合可降低單核-巨噬細(xì)胞抗原呈遞能力，抑制促炎因子表達(dá)，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，減輕神經(jīng)元細(xì)胞損傷，修復(fù)受損神經(jīng)元，從而抑制病情進(jìn)展。此外，兩組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示在鹽酸多奈哌齊基礎(chǔ)上聯(lián)合吡貝地爾緩釋片治療PD 不會(huì)顯著增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，具有一定安全性。

綜上所述，采用吡貝地爾緩釋片聯(lián)合鹽酸多奈哌齊治療PD患者可顯著提高臨床療效，提高神經(jīng)功能、運(yùn)動(dòng)功能、認(rèn)知功能、睡眠質(zhì)量，且具有一定安全性。