MRI聯(lián)合血清Periostin、SDF-1對(duì)前列腺癌的診斷價(jià)值研究*

李婷，丁敬賓，辛海貝

（1.寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院 放射科，寧夏 銀川 750004；2.西安市第九醫(yī)院 康復(fù)醫(yī)學(xué)科，陜西 西安 710054）

前列腺癌（prostate cancer,PCa）是男性發(fā)病率較高的癌癥，以老年人居多，盡管在治療方面取得了一定進(jìn)展，但前列腺癌依舊是影響患者健康生活的重要問題[1]。尤其是對(duì)于良性前列腺疾病的過度診斷和對(duì)轉(zhuǎn)移性前列腺癌的治療不足，嚴(yán)重影響患者正常生活甚至危及生命[2]。磁共振成像（magnetic resonance imaging,MRI）是臨床常見的前列腺癌診斷手段，效果較好，多參數(shù)結(jié)合高分辨率T2WI MR成像技術(shù)可以提高前列腺癌的檢出水平[3]。隨著生物技術(shù)的發(fā)展，血清因子用于癌癥診斷的研究越來越多。骨膜素（Periostin）是一種多面細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，參與多種生理功能，如骨再生、心臟重塑及炎癥過程。這種蛋白質(zhì)充當(dāng)許多其他蛋白質(zhì)的支架，是細(xì)胞到基質(zhì)信號(hào)傳導(dǎo)和上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化的介質(zhì)，有利于癌癥進(jìn)展[4-5]?；|(zhì)細(xì)胞衍生因子1（stromal cell-drived factor-1,SDF-1）是CXC趨化因子亞家族的成員，也稱為CXCL12，是生長發(fā)育過程中的重要細(xì)胞因子，介導(dǎo)慢性炎癥，可誘發(fā)包括前列腺癌在內(nèi)的腫瘤進(jìn)展[6]。為更準(zhǔn)確地鑒別前列腺癌與前列腺良性疾病（benign prostatic hyperplasia,BPH），本研究分析了經(jīng)病理學(xué)證實(shí)的前列腺癌患者與BPH患者的MRI特征及血清Periostin、SDF-1表達(dá)水平，以期為前列腺癌準(zhǔn)確診斷提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年2月—2021年2月寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院收治的144例疑似前列腺癌患者，均行手術(shù)病理證實(shí)。其中，前列腺癌患者76例作為前列腺癌組，BPH患者68例作為BPH組。前列腺癌組年齡42～80歲，平均（63.21±18.64）歲；平均體質(zhì)量指數(shù)（23.21±3.29）kg/m2。BPH組年齡38～76歲，平均（62.18±17.85）歲；平均體質(zhì)量指數(shù)（23.94±3.67）kg/m2。納入標(biāo)準(zhǔn)：①影像資料完整；②臨床資料完整；③行手術(shù)病理檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他惡性腫瘤；②MRI檢查前進(jìn)行穿刺或手術(shù)；③接受過放療、化療。兩組患者平均年齡、BMI比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 MRI檢查 采用美國GE公司3.0T超導(dǎo)MR機(jī)，腹部線圈，平臥位，軸位T1WI、T2WI掃描后，行動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)磁共振成像（dynamic contrast enhancedmagnetic resonance imaging,DCE-MRI）：靜脈快速團(tuán)注對(duì)比劑，對(duì)比劑用量0.2 mmol/kg，先完成1次LAVA掃描，再團(tuán)注對(duì)比劑，連續(xù)掃描30次。肝臟快速容積采集技術(shù)（liver acquisition with volume acceleration,LAVA）序列：重復(fù)時(shí)間（repetition time,TR）/回波時(shí)間（time of echo,TE）=3.3 ms/1.5 ms，翻轉(zhuǎn)角12°，矩陣320×320，視野（field of view,FOV） 33 cm×33 cm，層厚4 mm，NEX= 1。彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging,DWI）掃描：TR/TE= 5 200 ms/73 ms，F(xiàn)OV=27 cm×27 cm，矩陣128×160，層厚4 mm，層間隔1 mm，NEX= 6。擴(kuò)散敏感系數(shù)（b值）1 500 s/mm2。人工勾劃感興趣區(qū)，以病變中心的實(shí)性部分測量病變組織。用系統(tǒng)軟件測出以下參數(shù)：達(dá)峰時(shí)間（time to peak,Tmax）、最大增強(qiáng)斜率（maximum slope of increase,MSI）、信號(hào)增強(qiáng)率（signal enhancement rate,SER），時(shí)間-信號(hào)強(qiáng)度曲線（time-intensity curve,TIC）類型：緩慢上升型（Ⅰ型）、平臺(tái)型（Ⅱ型）、速升速降型（Ⅲ型）。

1.2.2 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 掃描完成后對(duì)圖像進(jìn)行處理，采用ADW 4.4工作站，由2位影像醫(yī)師進(jìn)行雙盲閱片，意見不同時(shí)進(jìn)行討論，以最后意見為準(zhǔn)。

1.2.3 血清Periostin、SDF-1水平測定 患者自入院當(dāng)日，采取靜脈血5 mL，置于真空管，以3 000 r/min離心15 min，分離后收集血清樣本，置入-80 ℃冰箱冷凍保存?zhèn)溆?。酶?lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzyme linked immunosorbent assay,ELISA）試劑盒（美國R＆D公司）檢測血清Periostin、SDF-1水平。所有操作遵照說明書步驟進(jìn)行。

1.2.4 診斷標(biāo)準(zhǔn) 以手術(shù)病理結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，MRI以閱片結(jié)果為準(zhǔn)，血清指標(biāo)Periostin、SDF-1取截?cái)嘀担琈RI及血清中任一結(jié)果提示前列腺癌陽性即視為前列腺癌。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)；繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic,ROC）曲線分析血清SDF-1、Periostin水平對(duì)前列腺癌的診斷效能；采用Kappa檢驗(yàn)分析MRI單獨(dú)及聯(lián)合血清SDF-1、Periostin診斷前列腺癌與金標(biāo)準(zhǔn)病理結(jié)果的一致性，其中κ ＞ 0.8表示一致性極高，＞ 0.4～0.8表示一致性較高，≤ 0.4表示一致性較差。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者M(jìn)RI結(jié)果

前列腺癌組患者均為T1WI等信號(hào)。T2WI中，外周帶并移行區(qū)48例，其中7例大片狀低信號(hào)，29例斑片或結(jié)節(jié)狀低信號(hào)，9例斑片或結(jié)節(jié)狀稍低信號(hào)，3例等信號(hào)；移行區(qū)28例，其中8例片狀低信號(hào)，2例邊界不清，18例等低混雜信號(hào)。在DWI上，67例患者結(jié)節(jié)狀或斑片狀高信號(hào)，9例斑片狀稍高信號(hào)?；颊逜DC圖均表現(xiàn)為低信號(hào)。BPH組患者均為移行區(qū)，T2WI多為結(jié)節(jié)狀高低混雜信號(hào)；在DWI為等或稍高信號(hào)。兩組患者TIC曲線類型比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=36.465，P=0.000）。見表1。

表1 兩組患者TIC曲線類型比較 例

2.2 兩組患者Tmax、MSI及SER水平比較

兩組患者Tmax、MSI及SER水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），前列腺癌組Tmax低于BPH組，MSI及SER均高于BPH組。見表2。

表2 兩組患者Tmax、MSI及SER水平比較 （±s）

表2 兩組患者Tmax、MSI及SER水平比較 （±s）

組別前列腺癌組BPH組t 值P 值n 76 68 Tmax/min 3.12±1.13 5.28±1.92 8.329 0.000 MSI 221.22±51.68 176.72±35.79 5.939 0.000 SER 124.42±25.46 106.45±11.86 5.325 0.000

2.3 兩組患者血清SDF-1、Periostin水平比較

兩組患者SDF-1、Periostin水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），前列腺癌組高于BPH組。見表3。

表3 兩組患者血清SDF-1、Periostin水平比較 （±s）

表3 兩組患者血清SDF-1、Periostin水平比較 （±s）

組別前列腺癌組BPH組t 值P 值n 76 68 Periostin/（ng/mL）44.59±12.73 28.71±8.45 8.711 0.000 SDF-1/（pg/mL）6.34±1.87 4.42±1.42 6.876 0.000

2.4 血清SDF-1、Periostin水平診斷前列腺癌的ROC曲線分析

血清SDF-1水平診斷前列腺癌的最佳截?cái)嘀禐?.91 pg/mL，AUC為0.783（95% CI：0.731，0.873），敏感性、特異性分別為59.21%（95% CI：0.473，0.704）、91.18%（95% CI：0.818，0.967），血清Periostin水平診斷前列腺癌的最佳截?cái)嘀禐?7.38 ng/mL，AUC為0.802（95% CI：0.692，0.844），敏感性、特異性分別為64.47%（95% CI：0.527，0.751）、86.76%（95% CI：0.764，0.938）。見圖1。

圖1 血清SDF-1、Periostin水平診斷前列腺癌的ROC曲線

2.5 MRI單獨(dú)及聯(lián)合血清SDF-1、Periostin對(duì)前列腺癌的診斷與金標(biāo)準(zhǔn)的一致性分析

MRI、SDF-1、Periostin水平與金標(biāo)準(zhǔn)的一致性比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），與手術(shù)病理金標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果一致較好。MRI聯(lián)合血清SDF-1、Periostin水平與金標(biāo)準(zhǔn)的一致性比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），與手術(shù)病理金標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果一致性好。見表4。

表4 MRI、血清SDF-1、Periostin單獨(dú)及聯(lián)合對(duì)前列腺癌的診斷與金標(biāo)準(zhǔn)的一致性分析

2.6 MRI、血清SDF-1、Periostin單獨(dú)及聯(lián)合對(duì)前列腺癌的診斷價(jià)值

MRI、血清SDF-1、Periostin水平聯(lián)合診斷前列腺癌的準(zhǔn)確性、敏感性和陰性預(yù)測值最高，分別為90.28%、94.73%（95% CI：0.856，0.984）和93.55%。SDF-1單獨(dú)診斷前列腺癌的特異性最高，為91.18%（95% CI：0.818，0.967）。MRI、SDF-1單獨(dú)診斷前列腺癌的陽性預(yù)測值最高，均為88.24%。見表5。

表5 MRI、血清SDF-1、Periostin單獨(dú)及聯(lián)合對(duì)前列腺癌的診斷價(jià)值參數(shù)

3 討論

前列腺癌是男性生殖系統(tǒng)常見惡性腫瘤，發(fā)病率、病死率均較高，前列腺癌患者預(yù)后與診療是否準(zhǔn)確及時(shí)有密切聯(lián)系，因此前列腺癌的早期準(zhǔn)確診斷十分重要[7]。MRI是前列腺癌首選診斷方式，可多功能、多參數(shù)成像，具有較強(qiáng)的軟組織分辨能力[8]。但單獨(dú)的MRI通常易受個(gè)人及成像技術(shù)等因素影響，因此需結(jié)合分子標(biāo)志物進(jìn)行診斷。

前列腺癌組織微血管密度較高，這種特征在前列腺高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變及前列腺增生等BPH中也存在，故臨床進(jìn)行診斷時(shí)，前列腺癌和BPH有一定重疊[9]。近年來，隨著影像學(xué)檢查技術(shù)的發(fā)展，MRI多參數(shù)成像在前列腺癌診斷方面的應(yīng)用越來越多。T2WI軟組織分辨率高，DWI可較敏感的感知細(xì)胞內(nèi)外水分子彌散程度，但其空間分辨率不高，DCEMRI可揭示正常組織及腫瘤組織的藥動(dòng)學(xué)特征，進(jìn)而鑒別腫瘤組織的良惡性[10-11]。前列腺動(dòng)態(tài)增強(qiáng)用TIC表達(dá)，前列腺癌多為早期快速強(qiáng)化，TIC多為Ⅱ、Ⅲ型，BPH多為持續(xù)強(qiáng)化，TIC多為Ⅰ、Ⅱ型[12]。本研究結(jié)果中，前列腺癌組和BPH組TIC類型差異顯著，但前列腺癌與BPH的TIC類型有重合，因此選用Tmax、MSI及SER作為量化指標(biāo)，Tmax、MSI可以顯示病灶強(qiáng)化的快慢，SER可以提示病灶的最終強(qiáng)化結(jié)果[13]。本研究結(jié)果顯示，前列腺癌組Tmax低于BPH組，而MSI及SER均高于BPH組，提示與BPH患者相比，前列腺癌的強(qiáng)化程度、強(qiáng)化速度更高。MRI診斷前列腺癌的準(zhǔn)確性為83.33%，其與金標(biāo)準(zhǔn)診斷一致性的Kappa值為0.668，與病理結(jié)果一致性較強(qiáng)，但敏感性不高，因此需要結(jié)合血清指標(biāo)以提高鑒別診斷準(zhǔn)確率。

有研究證實(shí)炎癥過程參與前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展，炎癥促進(jìn)癌變，通過DNA損傷促進(jìn)腫瘤增殖和血管生成[14]。SDF-1是癌癥相關(guān)的炎癥因子，研究發(fā)現(xiàn)SDF1α/CXCR4通路在前列腺癌中的作用是多方面的，與惡性細(xì)胞向特定器官的擴(kuò)散有關(guān)，且SDF-1在前列腺癌組織中高表達(dá)[6]。本研究結(jié)果中，前列腺癌患者血清SDF-1水平高于BPH患者，可以解釋為充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cell,MSC）數(shù)量的增加可以造成分泌的SDF-1水平的增加，此外，基質(zhì)SDF-1不僅可以刺激PC-MSC，還可以通過MEK/ERK和PI3K/Akt等下游信號(hào)通路影響前列腺細(xì)胞，促進(jìn)正常前列腺細(xì)胞向惡性前列腺細(xì)胞的轉(zhuǎn)化[6,15]。為探究SDF-1用于診斷前列腺癌的價(jià)值，進(jìn)行了ROC曲線分析，結(jié)果顯示，SDF-1診斷前列腺癌的AUC為0.783，其與金標(biāo)準(zhǔn)診斷一致性的Kappa值為0.494，單獨(dú)診斷準(zhǔn)確性（74.31%）不高。GONZáLEZ-GONZáLEZ等[16]研究表明，Periostin在各種類型的癌癥中過表達(dá)，其過表達(dá)通常與侵襲性臨床特征和不良結(jié)局有關(guān)。在前列腺癌原發(fā)性腫瘤中的Periostin蛋白過表達(dá)通常代表了更差的基線臨床特征，如較短的無病生存期和降低的總生存期[17]。在本研究結(jié)果中，前列腺癌患者血清Periostin水平高于BPH患者，提示Periostin與前列腺癌的發(fā)生有關(guān)，隨后的ROC曲線分析結(jié)果顯示，Periostin診斷前列腺癌的AUC為0.802，其與金標(biāo)準(zhǔn)診斷一致性的Kappa值為0.505，與病理結(jié)果一致性較高，但單獨(dú)診斷的價(jià)值亦不高，因此血清學(xué)指標(biāo)還需聯(lián)合MRI共同診斷前列腺癌。

MRI結(jié)合血清學(xué)指標(biāo)鑒別癌癥及良性疾病的方法逐漸普及，如鑒別甲狀腺癌與甲狀腺良性結(jié)節(jié)，降低甲狀腺的“過度診斷”[18]；用于胃癌的良惡性鑒別[19]、結(jié)直腸癌的惡性分級(jí)診斷[20]等。劉曉東等[21]稱MRI多參數(shù)成像聯(lián)合血清PSA、CEA對(duì)前列腺癌的早期診斷價(jià)值較高。崔勝宏等[22]發(fā)現(xiàn)DCE-MRI聯(lián)合血清sE-cadherin、AGR2診斷前列腺癌的AUC為0.867，在本研究結(jié)果中，MRI聯(lián)合血清SDF-1、Periostin對(duì)前列腺癌診斷的準(zhǔn)確性為90.28%，其Kappa值為0.804，與金標(biāo)準(zhǔn)一致性極高，提示MRI聯(lián)合血清SDF-1、Periostin對(duì)前列腺癌的診斷價(jià)值較高。

綜上所述，MRI聯(lián)合血清SDF-1、Periostin在前列腺癌的準(zhǔn)確診斷方面具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值，可用于前列腺癌的鑒別及避免過度診斷，為前列腺疾病的準(zhǔn)確診斷提供參考。