中藥治療糖尿病便秘療效和安全性的Meta分析

梁爭(zhēng)艷 王冬博 戚魯穎 陳立勇

近年來(lái)我國(guó)成人糖尿病發(fā)生率持續(xù)上升,已高達(dá)11.9%,糖尿病已成為我國(guó)主要的衛(wèi)生保健問(wèn)題[1]。糖尿病患者常伴有胃腸功能紊亂,便秘是糖尿病患者常見(jiàn)的胃腸道癥狀,有研究報(bào)道,糖尿病患者便秘發(fā)生率高達(dá)30%～76%[2]。便秘嚴(yán)重影響了糖尿病患者的身心健康和生活質(zhì)量[3]。糖尿病患者便秘機(jī)制尚不明確,眾多研究顯示,糖尿病患者便秘與心理、飲食、通便藥物應(yīng)用、腸道菌群和自主神經(jīng)病變等因素有關(guān)[4,5]。臨床上許多導(dǎo)瀉藥或促胃腸動(dòng)力藥等廣泛應(yīng)用于糖尿病便秘患者,但西藥不僅不良反應(yīng)大且容易引起水、電解質(zhì)紊亂和腸道黏膜敏感度下降,遠(yuǎn)期效果不好,停藥后易反復(fù)。中醫(yī)對(duì)糖尿病腸功能紊亂的治療歷史悠久,經(jīng)驗(yàn)豐富,根據(jù)不同人的體質(zhì)及證候特點(diǎn)施藥,采用不同的辨證論治的方法標(biāo)本兼治,中藥治療糖尿病便秘療效顯著[6]。但目前中醫(yī)治療和西醫(yī)治療糖尿病便秘的療效尚無(wú)統(tǒng)一定論,且中藥治療的安全性也有待于評(píng)估。因此,本研究遵循循證醫(yī)學(xué)的原則,采用Meta分析的方法,對(duì)中藥治療糖尿病便秘的療效和安全性進(jìn)行綜合評(píng)價(jià),旨在為相關(guān)人群治療糖尿病便秘提供參考。

資料與方法

1.研究類型和研究對(duì)象:選擇中藥治療糖尿病便秘的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial, RCT)進(jìn)行研究。研究對(duì)象為臨床上被確診為糖尿病合并功能性便秘的患者。

2.文獻(xiàn)檢索:利用計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普網(wǎng)、CBM等數(shù)據(jù)庫(kù);根據(jù)選定檢索詞,運(yùn)用通配符、邏輯符等制定檢索方式。語(yǔ)種為中文和英文。中文檢索詞:糖尿病、便秘、中藥、中醫(yī)、中草藥、中醫(yī)藥;英文檢索詞:Diabetes Mellitus、Glycuresis、Diabetic、Constipation、Dyschezia、Traditional Chinese Medicine、Chinese Medicine、Chinese Herb、Chinese Herbal Drugs。

3.納入與排除標(biāo)準(zhǔn):(1)納入標(biāo)準(zhǔn):明確描述基線特征一致的RCT。中藥組治療方法為中藥治療,包括內(nèi)服中藥方劑或中藥貼敷;對(duì)照組治療方法為西藥治療或安慰劑治療。結(jié)局指標(biāo)至少包括以下一種:有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率、復(fù)發(fā)率、空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、餐后2h血糖(2-hours postprandial glucose,2hPG)、排便難度評(píng)分、排便性狀評(píng)分、排便時(shí)間評(píng)分。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):①非RCT;②無(wú)法獲取全文的文獻(xiàn);③綜述、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、會(huì)議摘要、病例報(bào)告;④重復(fù)發(fā)表及數(shù)據(jù)不全的文獻(xiàn);⑤伴腸道器質(zhì)性病變或其他疾病引發(fā)的便秘。

4.文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評(píng)價(jià):搜索到的所有文獻(xiàn)由兩名研究者分別進(jìn)行篩選和數(shù)據(jù)提取,利用EndNote軟件查重并剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn),意見(jiàn)不統(tǒng)一時(shí)與第3名研究者商議。提取內(nèi)容包括:基本信息(第一作者、發(fā)表年份、基線情況、樣本量),治療信息(干預(yù)措施、療程),結(jié)局指標(biāo)(總有效率、不良事件發(fā)生率、復(fù)發(fā)率、FPG、2hPG、排便難度評(píng)分、排便性狀評(píng)分、排便時(shí)間評(píng)分)。采取Cochrane質(zhì)量評(píng)價(jià)量表對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:應(yīng)用Revman5.4.1軟件對(duì)納入研究進(jìn)行Meta分析。計(jì)量資料用MD(mean difference) 表示,計(jì)數(shù)資料用相對(duì)危險(xiǎn)度(risk ratio, RR)及95%可信區(qū)間(95% CI)表示。當(dāng)I2≤50%時(shí),各研究間異質(zhì)性差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,采用固定效應(yīng)模型分析;反之采則用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析納入大于10篇文獻(xiàn),采用倒漏斗圖分析發(fā)表偏倚,以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.文獻(xiàn)檢索結(jié)果:按照設(shè)計(jì)的檢索策略共檢索到文獻(xiàn)1304篇,應(yīng)用Endnote軟件去除重復(fù)文獻(xiàn),閱讀摘要,去除與主題無(wú)關(guān)試驗(yàn)、綜述、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、病例報(bào)告、會(huì)議摘要、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等類型文獻(xiàn),閱讀全文,對(duì)文獻(xiàn)內(nèi)容進(jìn)行仔細(xì)研讀,最終納入文獻(xiàn)共22篇,詳細(xì)篩選流程詳見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià):納入的22項(xiàng)研究,共有患者1660例,其中中藥組847例,對(duì)照組813例[7～28]。其中有19篇內(nèi)服中藥湯劑治療;3篇內(nèi)服中藥方劑聯(lián)合中藥貼敷治療。文獻(xiàn)基本特征詳見(jiàn)表1。納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)詳見(jiàn)圖2。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

3.Meta分析結(jié)果

(1)總有效率:22項(xiàng)研究均以有效率為效應(yīng)指標(biāo),共納入患者1660例,異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示P<0.001,I2=70%,研究間存在異質(zhì)性,采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析合并效應(yīng)量RR=1.29,95% CI:1.17～1.42。合并效應(yīng)檢驗(yàn)z=5.22,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001),表明中藥組有效率優(yōu)于對(duì)照組,詳見(jiàn)圖3。

圖3 總有效率比較

(2)不良反應(yīng)發(fā)生率:納入研究中共有10項(xiàng)以不良反應(yīng)為效應(yīng)指標(biāo),具體不良反應(yīng)詳見(jiàn)表2。共納入患者754例,其中中藥組377例,對(duì)照組377例,異質(zhì)性檢驗(yàn)示I2=19%,采用固定效應(yīng)模型。合并效應(yīng)量RR=0.43,95% CI:0.25～0.71。合并效應(yīng)檢驗(yàn)z=3.24,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001),表明中藥治療可降低糖尿病便秘患者的不良反應(yīng)發(fā)生率,詳見(jiàn)圖4。

表2 不良反應(yīng)比較

圖4 不良反應(yīng)發(fā)生率比較

(3)復(fù)發(fā)率:納入研究中共有3項(xiàng)以復(fù)發(fā)率為效應(yīng)指標(biāo),共納入病例169例,其中中藥組86例,對(duì)照組83例,異質(zhì)性檢驗(yàn)示I2=82%,采用隨機(jī)效應(yīng)模型。合并效應(yīng)量RR=0.62,95%CI:0.19～1.99,合并效應(yīng)檢驗(yàn)z=0.81,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.420),表明中藥組的復(fù)發(fā)率與對(duì)照組比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,詳見(jiàn)圖5。

圖5 復(fù)發(fā)率比較

(4)FPG水平:納入研究中共有10項(xiàng)以FPG為效應(yīng)指標(biāo),共納入患者769例,其中中藥組389例,對(duì)照組379例,異質(zhì)性檢驗(yàn)示I2= 90%,采用隨機(jī)效應(yīng)模型。合并效應(yīng)量MD=-0.62,95% CI:-1.02～-0.21,合并效應(yīng)檢驗(yàn)z=2.99,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.003),表明中藥治療可顯著降低糖尿病便秘患者的FPG水平,詳見(jiàn)圖6。

圖6 FPG水平比較

(5)2h PG水平:納入研究中共有9項(xiàng)以2hPG為效應(yīng)指標(biāo),共納入患者706例,其中中藥組357例,對(duì)照組349例,異質(zhì)性檢驗(yàn)示I2=93%,采用隨機(jī)效應(yīng)模型。合并效應(yīng)量MD=-1.23,95% CI:-1.96～-0.50,合并效應(yīng)檢驗(yàn)z=3.29,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001),表明中藥治療可顯著降低糖尿病便秘患者的2hPG水平,詳見(jiàn)圖7。

圖7 2h PG水平比較

(6)排便難度評(píng)分:納入研究中共有4項(xiàng)以排便難度評(píng)分為效應(yīng)指標(biāo),共納入患者247例,其中中藥組127例,對(duì)照組120例,異質(zhì)性檢驗(yàn)示I2=6%,采用固定效應(yīng)模型。合并效應(yīng)量MD=-0.42,95% CI:-0.62～-0.23,合并效應(yīng)檢驗(yàn)z=4.24,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001),表明中藥治療可顯著改善糖尿病便秘患者的排便困難情況,詳見(jiàn)圖8。

圖8 排便難度評(píng)分比較

(7)排便性狀評(píng)分:納入研究中共有3項(xiàng)以排便性狀評(píng)分為效應(yīng)指標(biāo),共納入患者187例,其中中藥組97例,對(duì)照組90例,異質(zhì)性檢驗(yàn)示I2=47%,采用固定效應(yīng)模型。合并效應(yīng)量MD=-0.52,95% CI:-0.76～-0.28,合并效應(yīng)檢驗(yàn)z=4.25,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001),表明中藥治療可改善陰虛腸燥型和津虧腸燥型糖尿病便秘患者的糞便性狀,便質(zhì)干結(jié)到便質(zhì)轉(zhuǎn)潤(rùn),軟而成形,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,詳見(jiàn)圖9。

圖9 排便性狀評(píng)分比較

(8)排便時(shí)間評(píng)分:納入研究中共有3項(xiàng)以排便時(shí)間評(píng)分為效應(yīng)指標(biāo),其中2項(xiàng)研究提及患者中醫(yī)證型為脾虛痰阻、熱瘀互結(jié)型和陰虛腸燥型。共納入患者186例,其中中藥組94例,對(duì)照組93例,異質(zhì)性檢驗(yàn)示I2=75%,采用隨機(jī)效應(yīng)模型。合并效應(yīng)量MD=-0.73,95% CI:-1.68～0.21,合并效應(yīng)檢驗(yàn)z=1.53,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.130),表明中藥組排便時(shí)間評(píng)分與對(duì)照組比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,詳見(jiàn)圖10。

圖10 排便時(shí)間評(píng)分比較

4.發(fā)表偏倚評(píng)估:以RR為橫坐標(biāo),lgRR為縱坐標(biāo)制作倒漏斗圖,選擇納入研究最多的有效率分析發(fā)表偏倚。結(jié)果顯示,漏斗圖對(duì)稱性分布較差,可能存在發(fā)表偏倚,詳見(jiàn)圖11。

圖11 總有效率漏斗圖

討 論

我國(guó)的糖尿病患者已超過(guò)1億,是世界上糖尿病患者最多的國(guó)家,預(yù)計(jì)到2040年糖尿病患病人數(shù)將超過(guò)1.4億[29,30]。糖尿病便秘常見(jiàn)于糖尿病并發(fā)神經(jīng)病變的患者,病情遷延難愈,容易反復(fù),是一種難治性腸道疾病。

糖尿病便秘屬中醫(yī)學(xué)中“消渴”兼“便秘”范疇。消渴病基本病機(jī)為陰津虧損,燥熱偏盛,消渴日久,肺、脾胃、腎皆受燥熱所傷,肺與大腸相表里,脾肺氣虛則大腸傳導(dǎo)無(wú)力,胃熱過(guò)剩,津傷液耗,則腸失濡潤(rùn),腎陰不足,則腸道失潤(rùn),皆影響大腸傳導(dǎo),導(dǎo)致便秘。糖尿病便秘病因病機(jī)復(fù)雜多樣,丁香等[31]認(rèn)為其病因病機(jī)以脾腎功能失調(diào)、氣滯痰瘀互結(jié)為標(biāo)、氣虛津虧為本。王清儀[32]認(rèn)為,本病當(dāng)以辨清虛實(shí)為先,虛證予以補(bǔ)益,實(shí)證治以通瀉。谷雨明[20]認(rèn)為,脾虛痰阻、熱瘀互結(jié)證型糖尿病便秘患者,以健脾補(bǔ)氣,化痰清熱,活血行氣導(dǎo)滯為主。邢利旋等[12]認(rèn)為,糖尿病便秘病機(jī)初起多為腸道積熱,耗傷津液,病久則耗氣傷津,形成虛實(shí)夾雜之證,是以“陰津虧耗”為本,瘀血為標(biāo),應(yīng)以滋陰潤(rùn)腸、活血通絡(luò)為主。姚曉文等[9]認(rèn)為,糖尿病患者隨著病程的發(fā)展導(dǎo)致氣陰兩傷、津虧腸燥、瘀阻腸絡(luò),依據(jù)“久病夾瘀”“腑病以通為用,腑疾以通為補(bǔ)”及“秘而不通,通而不秘”及“提壺揭蓋”之意的原則,應(yīng)用補(bǔ)腎宣肺、活血通腑法來(lái)潤(rùn)腸通便。并且在此方法基礎(chǔ)上辨證加減:陰津虧虛型加生地黃、沙參等,陰血虧虛型加熟地、白芍等,內(nèi)熱偏盛加石斛、天花粉等,氣滯明顯加萊菔子、木香等,熱結(jié)腸胃型加元明粉等。眾多國(guó)內(nèi)學(xué)者在中醫(yī)藥基礎(chǔ)理論的指導(dǎo)下,以整體觀念、辨證論治為原則,針對(duì)其便秘的原因及癥狀,采取標(biāo)本兼治,針對(duì)中藥治療糖尿病便秘方面開(kāi)展了諸多臨床試驗(yàn)并取得了確切的臨床療效。

本研究針對(duì)中藥治療糖尿病便秘的臨床RCT進(jìn)行了Meta分析。結(jié)果顯示,中藥組的有效率高于對(duì)照組,不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組。中藥組在改善FPG水平、2hPG水平、排便難度、排便性狀等方面優(yōu)于對(duì)照組,這些結(jié)果表明中藥對(duì)糖尿病便秘患者改善血糖和緩解便秘癥狀方面相較于對(duì)照組的治療方法具有更優(yōu)越的治療效果和更高的安全性,為糖尿病便秘的中藥治療提供了數(shù)據(jù)支撐。另外,本研究結(jié)果還顯示,中藥組的復(fù)發(fā)率與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說(shuō)明中藥治療糖尿病便秘具有一定的局限性,并且也不能改變糖尿病便秘病情遷延容易復(fù)發(fā)的本質(zhì)。以排便時(shí)間評(píng)分為效應(yīng)指標(biāo)的3項(xiàng)研究,排便時(shí)間評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)不同且患者中醫(yī)證型不同或未明確,可能是導(dǎo)致排便時(shí)間評(píng)分差異較大的原因。

雖然本次Meta分析納入了22項(xiàng)研究,但仍存在諸多不足:①納入研究的有效率、復(fù)發(fā)率、FPG水平和2hPG水平的森林圖分析結(jié)果顯示I2均較高,表明文獻(xiàn)的異質(zhì)性較高;②納入研究的漏斗圖對(duì)稱性較差,表明存在發(fā)表偏倚或其他偏倚風(fēng)險(xiǎn);③文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果顯示納入研究設(shè)計(jì)不太規(guī)范;④納入文獻(xiàn)樣本來(lái)源單一,均為中文文獻(xiàn);⑤納入文獻(xiàn)的樣本量較小,遠(yuǎn)期療效觀察不足。

綜上所述,本研究對(duì)中藥治療糖尿病便秘的療效和安全性方面提供了一定的數(shù)據(jù)支撐。未來(lái)期待進(jìn)行更多大樣本量、更長(zhǎng)期、高質(zhì)量、多中心的RCT研究來(lái)更新Meta分析,為采用中藥方法治療糖尿病便秘提供更加科學(xué)的循證依據(jù)。