基于列線圖的利福平敏感肺結(jié)核患者不良轉(zhuǎn)歸預(yù)測模型的構(gòu)建和驗(yàn)證

陳代權(quán) 林淑芳 戴志松 周銀發(fā) 陳堃

我國是結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家,通過持續(xù)開展結(jié)核病控制規(guī)劃,我國利福平敏感肺結(jié)核成功治療率已達(dá)到90%以上,但由于患者基數(shù)大,2020年全國登記的患者中仍有3萬余例活動性肺結(jié)核患者治療不成功[1]?，F(xiàn)有研究表明,不規(guī)律治療是影響治療轉(zhuǎn)歸的重要因素[2-5]。通過加強(qiáng)患者的服藥管理可以明顯降低患者不良轉(zhuǎn)歸率[3-6]。

我國于2015年起將結(jié)核病患者健康管理納入基本公共衛(wèi)生服務(wù)項目。隨著基本公共衛(wèi)生服務(wù)項目的開展,群眾對高質(zhì)量基本公共衛(wèi)生服務(wù)的需求增加,基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)人員不足問題日漸凸顯[7]。近年來,“互聯(lián)網(wǎng)+”技術(shù)和各種智能工具在患者管理中得到廣泛應(yīng)用,專家建議,應(yīng)以患者為中心,按照多樣化、個性化和可調(diào)整的原則選擇合適的督導(dǎo)管理方式[8]。因此,開展患者治療不成功風(fēng)險評估和分類,根據(jù)評估結(jié)果選擇合適的督導(dǎo)管理方式迫在眉睫。

現(xiàn)有的預(yù)測模型大部分基于專項調(diào)查或臨床檢查的數(shù)據(jù),其中有些預(yù)測因素在縣級定點(diǎn)醫(yī)院結(jié)核門診無法及時獲得;且預(yù)測模型為復(fù)雜函數(shù)公式,不易理解,導(dǎo)致預(yù)測模型在基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)實(shí)際使用遇到困難。列線圖因其簡單易懂,容易操作,在臨床中得到廣泛應(yīng)用,李本春等[9]和李顏玲等[10]分別使用列線圖對結(jié)核病患者治療依從性和治療不成功風(fēng)險進(jìn)行了預(yù)測,Yan等[11]對肺結(jié)核合并肺部真菌感染診斷進(jìn)行了預(yù)測,均取得較好的預(yù)測效果。

本研究利用“中國疾病預(yù)防控制信息系統(tǒng)”的子系統(tǒng)“結(jié)核病管理信息系統(tǒng)”(以下簡稱“系統(tǒng)”)中的肺結(jié)核患者監(jiān)測信息,采用列線圖構(gòu)建了一個供基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)使用的轉(zhuǎn)歸預(yù)測模型,旨在對患者發(fā)生治療不成功風(fēng)險進(jìn)行分類,對不同風(fēng)險人群采取不同干預(yù)措施,加強(qiáng)高風(fēng)險人群督導(dǎo)管理,從而提高患者成功治療率。

資料和方法

一、研究資料

從系統(tǒng)中導(dǎo)出2016年1月1日至2020年12月31日登記的現(xiàn)住址為福建省的利福平敏感活動性肺結(jié)核患者的相關(guān)資料,去除患者個人標(biāo)識信息等脫敏后進(jìn)行統(tǒng)計分析。

二、樣本量估算和納入排除情況

圖1 模型構(gòu)建樣本篩選流程圖

三、變量定義

根據(jù)《中國結(jié)核病預(yù)防控制工作技術(shù)規(guī)范(2020版)》定義,利福平敏感肺結(jié)核患者治療轉(zhuǎn)歸分為:治愈、完成治療、治療失敗、死亡、失訪和其他,成功治療包括治愈和完成治療[13]。本研究將成功治療以外的轉(zhuǎn)歸定義為不良轉(zhuǎn)歸。本研究根據(jù)既往研究發(fā)現(xiàn)的肺結(jié)核不良轉(zhuǎn)歸影響因素和同類研究的預(yù)測因子[2,6,14],同時考慮不同地區(qū)差異,以患者服藥管理開始時可從系統(tǒng)中獲取的年齡、性別、職業(yè)、患者發(fā)現(xiàn)方式、治療分類、肺外結(jié)核、合并癥、現(xiàn)住址類型、戶籍地址類型、現(xiàn)住址所屬地市和初診病原學(xué)檢查結(jié)果等變量為潛在預(yù)測因子進(jìn)行模型構(gòu)建。

四、模型構(gòu)建和驗(yàn)證

1. 列線圖:又稱諾謨圖,是基于多因素回歸分析的結(jié)果,同時整合多個預(yù)測因子,并根據(jù)這些預(yù)測因子預(yù)測結(jié)局事件發(fā)生的概率,該方法優(yōu)點(diǎn)是能夠?qū)?fù)雜統(tǒng)計預(yù)測模型可視化,用圖形直觀呈現(xiàn),使其更為通俗易懂。其原理為根據(jù)模型中各個因素對結(jié)局變量的貢獻(xiàn)程度(回歸系數(shù)的大小),給每個影響因素的每個取值水平進(jìn)行賦分,然后再將各個評分相加得到總評分,最后通過總評分與結(jié)局事件發(fā)生概率之間的函數(shù)轉(zhuǎn)換關(guān)系,計算出該個體結(jié)局事件的預(yù)測概率值。

2. 預(yù)測模型的構(gòu)建:采用R語言sample函數(shù)將數(shù)據(jù)集按照1∶1的比例隨機(jī)分為訓(xùn)練集和驗(yàn)證集,訓(xùn)練集37 532例,驗(yàn)證集37 531例。在訓(xùn)練集中,以是否發(fā)生不良轉(zhuǎn)歸為因變量,采用卡方檢驗(yàn)和t檢驗(yàn)進(jìn)行單因素分析,以單因素分析中P<0.05的因素為自變量,采用多因素逐步logistic回歸進(jìn)行變量篩選。以多因素逐步logistic回歸篩選出的自變量為預(yù)測因子,構(gòu)建預(yù)測模型。采用列線圖進(jìn)行預(yù)測模型展示。

3. 預(yù)測模型評價:分別從區(qū)分度、校準(zhǔn)度和臨床實(shí)用性3個方面對預(yù)測模型進(jìn)行評價。區(qū)分度采用一致性指數(shù)(index of concordance)和受試者工作特征(receiver operating characteristic curve,ROC)曲線的曲線下面積(area under curve,AUC)進(jìn)行評價;校準(zhǔn)度通過繪制校準(zhǔn)曲線和Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)進(jìn)行評價;預(yù)測模型的臨床實(shí)用性采用決策曲線(decision curve analysis,DCA)通過計算模型凈獲益進(jìn)行評價。

4. 預(yù)測模型驗(yàn)證:在驗(yàn)證集中,通過訓(xùn)練集建立的預(yù)測模型計算每個個體發(fā)生不良轉(zhuǎn)歸的預(yù)測概率,并分別從區(qū)分度、校準(zhǔn)度和臨床實(shí)用性等方面對預(yù)測模型在驗(yàn)證集中的預(yù)測效果進(jìn)行評價。

5. 動態(tài)列線圖:通過DynNom包生成網(wǎng)頁版動態(tài)列線圖,使用rsconnect包將動態(tài)預(yù)測模型部署到shinyapps的服務(wù)器網(wǎng)址(https://www.shinyapps.io)上,動態(tài)列線圖結(jié)果展示的網(wǎng)址為:https://fjcdq.shinyapps.io/dynnomapp/。

五、倫理學(xué)審查

本研究使用的數(shù)據(jù)均為經(jīng)專門工作人員從“系統(tǒng)”中導(dǎo)出并脫敏的常規(guī)監(jiān)測數(shù)據(jù),不涉及人體組織、生物樣本或個人隱私信息,數(shù)據(jù)處理過程中使用的患者編號均為加密后的匿名編號,不影響患者的權(quán)益和利益,符合《涉及人的生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》第三十二條的規(guī)定,免于倫理學(xué)審查。

六、統(tǒng)計學(xué)處理

結(jié) 果

一、基本情況

二、 訓(xùn)練集和驗(yàn)證集比較

經(jīng)檢驗(yàn),訓(xùn)練集和驗(yàn)證集在性別、年齡、民族、職業(yè)、現(xiàn)住址類型、戶籍地址類型、現(xiàn)住址所屬地市、患者發(fā)現(xiàn)方式、合并癥、患者治療分類、初診痰菌結(jié)果、是否合并其他部位結(jié)核及治療轉(zhuǎn)歸分類構(gòu)成方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05),見表1。

表1 訓(xùn)練集和驗(yàn)證集一般情況的比較

三、模型構(gòu)建

采用訓(xùn)練集數(shù)據(jù)構(gòu)建預(yù)測模型,單因素分析結(jié)果顯示,性別、年齡、職業(yè)、戶籍地址類型、患者發(fā)現(xiàn)方式、是否有合并癥、治療分類、初診痰菌結(jié)果和現(xiàn)住址所屬地市與患者治療轉(zhuǎn)歸不良有關(guān)(P值均<0.05),見表2。以是否轉(zhuǎn)歸不良為因變量,以單因素分析中P<0.05的因素為自變量進(jìn)行多因素逐步logistic回歸分析,變量賦值情況見表3。結(jié)果顯示,性別、年齡、職業(yè)、治療分類和現(xiàn)住址所屬地市與活動性肺結(jié)核轉(zhuǎn)歸不良有關(guān),見表4。以多因素逐步回歸分析最后模型保留的因素為預(yù)測因子構(gòu)建預(yù)測模型,采用列線圖進(jìn)行模型展示,見圖2。

表2 利福平敏感肺結(jié)核治療轉(zhuǎn)歸影響因素的單因素分析

表3 多因素logistic回歸分析變量賦值表

表4 利福平敏感肺結(jié)核治療轉(zhuǎn)歸影響因素的多因素logistic回歸分析

圖2 預(yù)測利福平敏感肺結(jié)核患者不良轉(zhuǎn)歸的列線圖

四、模型評價

1. 模型區(qū)分度:在訓(xùn)練集中,預(yù)測模型的一致性指數(shù)為0.671;經(jīng)ROC曲線分析顯示,模型區(qū)分度均表現(xiàn)一般,約登指數(shù)最大時的截斷值為9.64%,對應(yīng)的AUC為0.671(0.662～0.680),見圖3。

圖3 訓(xùn)練集和驗(yàn)證集預(yù)測模型的ROC曲線圖

2. 模型校準(zhǔn)度:Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)結(jié)果顯示,模型校準(zhǔn)度較高(χ2=5.045,P=0.753);校準(zhǔn)曲線結(jié)果顯示,在訓(xùn)練集中模型預(yù)測概率與實(shí)際概率高度一致,尤其是在預(yù)測概率低于20%時,預(yù)測概率與實(shí)際概率幾乎完全一致,見圖4。

3. 臨床實(shí)用性:決策曲線結(jié)果顯示,當(dāng)閾值概率在0～32%范圍內(nèi)時,預(yù)測模型能獲得正向的大于全干預(yù)模型和不干預(yù)模型的正向凈獲益。當(dāng)閾值概率為10%時,預(yù)測模型凈獲益為0.205,即當(dāng)治療不良轉(zhuǎn)歸發(fā)生率為10%時,采用預(yù)測模型可以減少20.5%患者的強(qiáng)化隨訪管理而不錯過任何治療轉(zhuǎn)歸不良的患者,見圖5。

圖5 預(yù)測模型的決策曲線

五、模型內(nèi)部驗(yàn)證

將預(yù)測模型應(yīng)用于驗(yàn)證集進(jìn)行模型預(yù)測效果驗(yàn)證,結(jié)果顯示,預(yù)測模型區(qū)分度表現(xiàn)一般,一致性指數(shù)為0.674,AUC為0.674(0.665～0.683),見圖3。Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)結(jié)果顯示,模型校準(zhǔn)度較高(χ2=3.091,P=0.929),校準(zhǔn)曲線顯示當(dāng)預(yù)測概率在20%以內(nèi)時,預(yù)測概率與實(shí)際概率基本一致,實(shí)際概率>30%時,預(yù)測模型可能低估不良轉(zhuǎn)歸風(fēng)險,見圖4。驗(yàn)證集中預(yù)測模型的DCA曲線與訓(xùn)練集基本重合,當(dāng)閾值概率在0～32%范圍內(nèi)時,預(yù)測模型能獲得正向的大于全干預(yù)模型和不干預(yù)模型的正向凈獲益,當(dāng)閾值概率為10%時,預(yù)測模型凈獲益為0.204,即當(dāng)治療不良轉(zhuǎn)歸發(fā)生率為10%時,采用預(yù)測模型可以減少20.4%患者的強(qiáng)化隨訪管理而不錯過任何治療轉(zhuǎn)歸不良的患者,見圖5。

討 論

福建省2016—2020年利福平敏感活動性肺結(jié)核不良轉(zhuǎn)歸率為9.15%,低于青海省的11.14%[15]和全球平均的19.9%[16],成功治療率達(dá)到“十三五”規(guī)劃大于90%的要求。5年間成功治療率呈上升趨勢,可能的原因之一為近年來福建省逐步加大活動性肺結(jié)核耐藥篩查力度,積極發(fā)現(xiàn)和治療耐藥患者,通過在治療開始和治療效果不理想時及時開展耐藥篩查,早期發(fā)現(xiàn)耐藥肺結(jié)核患者,避免了耐藥患者按敏感肺結(jié)核方案治療,最終出現(xiàn)不良轉(zhuǎn)歸的風(fēng)險。不良轉(zhuǎn)歸主要原因?yàn)閬G失、非結(jié)核死亡、不良反應(yīng)和其他,提示應(yīng)加強(qiáng)患者的治療管理,及時發(fā)現(xiàn)患者治療時發(fā)生的不良反應(yīng),督促患者按時復(fù)診,堅持完成治療。

在訓(xùn)練集中,多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn),性別、年齡、職業(yè)、治療分類和現(xiàn)住址所屬地市與不良轉(zhuǎn)歸有關(guān),與既往肺結(jié)核治療轉(zhuǎn)歸相關(guān)研究結(jié)論一致[15,17]。Peetluk等[14]對33項研究的37個結(jié)核病治療轉(zhuǎn)歸預(yù)測模型進(jìn)行系統(tǒng)分析發(fā)現(xiàn),最常用的潛在預(yù)測因子為年齡、性別、肺外結(jié)核、痰涂片結(jié)果、體質(zhì)量指數(shù)、影像學(xué)檢查結(jié)果及既往治療史,納入模型的最常見因素為年齡、性別、肺外結(jié)核、痰涂片結(jié)果、體質(zhì)量指數(shù)、影像學(xué)檢查結(jié)果、既往治療史和是否合并HIV感染。本研究以結(jié)核病日常監(jiān)測信息為基礎(chǔ)進(jìn)行模型構(gòu)建,主要是考慮監(jiān)測系統(tǒng)信息的可獲得性強(qiáng),所有患者在登記時信息均已收集完善,使構(gòu)建的預(yù)測模型在基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)可操作性強(qiáng)?；诖?本研究采用了通俗易懂、可視化強(qiáng)的列線圖對預(yù)測模型進(jìn)行展示,同時本研究還提供了預(yù)測模型的網(wǎng)頁動態(tài)版本,以方便基層醫(yī)務(wù)人員使用(網(wǎng)址:https://fjcdq.shinyapps.io/dynnomapp/)。

既往系統(tǒng)綜述結(jié)果顯示,關(guān)于肺結(jié)核治療轉(zhuǎn)歸的預(yù)測模型的區(qū)分度常用ROC曲線的AUC評價,大部分預(yù)測模型區(qū)分度處于中等水平,AUC為0.75(0.68～0.84)[14]。本研究結(jié)果顯示,驗(yàn)證集中預(yù)測模型區(qū)分度表現(xiàn)一般,AUC僅為0.674,低于其他相關(guān)模型[9-10,18],可能與本研究僅以監(jiān)測信息包含的變量進(jìn)行模型構(gòu)建,一些對治療結(jié)局有較大預(yù)測作用的臨床監(jiān)測指標(biāo)或治療過程中的檢測指標(biāo)未被納入有關(guān);另一方面,本研究的研究對象為現(xiàn)住址為福建省的利福平敏感活動性肺結(jié)核患者,利福平耐藥和跨省流動等影響肺結(jié)核成功治療的重要影響因素在研究對象中不存在,可能也是本研究區(qū)分度表現(xiàn)不佳的原因之一;此外,本研究發(fā)生不良轉(zhuǎn)歸人群中有20.97%為非結(jié)核死亡,其發(fā)生原因多難以預(yù)測。驗(yàn)證集內(nèi)部驗(yàn)證結(jié)果顯示,模型在驗(yàn)證集中表現(xiàn)與訓(xùn)練集基本一致,具有較好的外推性,這得益于本研究樣本量較大,模型穩(wěn)定性高。DCA曲線是Andrew Vickers博士等研究出的一種評價方法,其較ROC曲線的主要突破是能評價預(yù)測模型的實(shí)際臨床收益[19]。近年來,DCA曲線已廣泛用于預(yù)測模型實(shí)際臨床收益的評價[20]。本研究結(jié)果顯示,模型閾值概率在0～32%范圍內(nèi)時,預(yù)測模型能獲得正向的高于全干預(yù)模型或不干預(yù)模型的凈獲益。當(dāng)閾值概率為10%時,凈獲益為0.205,通過采用該預(yù)測模型,可以減少對20.5%的患者進(jìn)行直接面視下服藥管理,不會錯過任何治療轉(zhuǎn)歸不良的患者。近年來,我國數(shù)字健康工具在結(jié)核病患者管理領(lǐng)域被廣泛使用,一項多中心大規(guī)模隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果顯示,數(shù)字健康工具(電子藥盒)管理的患者治療結(jié)局與對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義,且對患者失訪率影響不大[21],而失訪是導(dǎo)致患者治療不成功的重要因素。通過使用該預(yù)測模型,每100例肺結(jié)核患者中有20例患者判定為不會發(fā)生不良轉(zhuǎn)歸且實(shí)際不會發(fā)生不良轉(zhuǎn)歸,可對預(yù)測模型判定低不良轉(zhuǎn)歸風(fēng)險的人群使用電子藥盒等“互聯(lián)網(wǎng)+”等新型隨訪管理措施,減輕基層醫(yī)務(wù)工作者隨訪管理工作負(fù)擔(dān),集中精力對其他人群加強(qiáng)管理,實(shí)際防控效益尚可。

本研究尚存在一些不足。首先,該預(yù)測模型為保證資料的可獲得性,采用“系統(tǒng)”中的資料進(jìn)行模型構(gòu)建,模型區(qū)分度較低,在下一步的研究中,應(yīng)進(jìn)一步探索納入更多易于收集的潛在預(yù)測因子,以提高模型區(qū)分度和預(yù)測性能。其次,雖然本研究采用了較大的樣本量進(jìn)行模型構(gòu)建,并在內(nèi)部驗(yàn)證中取得了較好的一致性,但未能進(jìn)行外部驗(yàn)證,未來可以選取若干縣區(qū),對模型效能進(jìn)行外部驗(yàn)證。再者,本研究以監(jiān)測信息為基礎(chǔ)開展研究,研究結(jié)果受監(jiān)測信息質(zhì)量的影響較大,下一步可以通過專項調(diào)查數(shù)據(jù),進(jìn)一步驗(yàn)證預(yù)測模型的效能。

綜上,本研究以“系統(tǒng)”中的登記信息構(gòu)建了一個肺結(jié)核不良轉(zhuǎn)歸的預(yù)測模型,模型區(qū)分度一般,校準(zhǔn)度較高,防控實(shí)際凈效益尚可。可使用該模型對患者進(jìn)行不良轉(zhuǎn)歸風(fēng)險分類,加強(qiáng)高風(fēng)險人群督導(dǎo)管理,從而提高患者成功治療率。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)陳代權(quán):研究設(shè)計、實(shí)施調(diào)查、論文撰寫、數(shù)據(jù)整理/分析、論文修改;林淑芳、戴志松、周銀發(fā):研究設(shè)計/指導(dǎo)、實(shí)施調(diào)查、數(shù)據(jù)整理、論文修改;陳堃:研究設(shè)計/指導(dǎo)、數(shù)據(jù)整理/分析、論文修改