影響非小細(xì)胞肺癌非單發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者立體定向放療效果的因素

王天昶，張永彤，李小龍，吳磊，王鋒剛，戴震，馮杏

陜西省腫瘤醫(yī)院放療一病區(qū)，西安710061

腦轉(zhuǎn)移對晚期非小細(xì)胞肺癌患者生存影響大，且影響患者生活質(zhì)量。放療是腦轉(zhuǎn)移的重要治療手段，既往受制于放療技術(shù)，對于腦轉(zhuǎn)移多采用全腦放療的方式，但其療效不甚滿意，且伴有明顯的神經(jīng)認(rèn)知功能障礙。近年來，隨著放療技術(shù)的發(fā)展，立體定向放療在臨床使用中日益廣泛，對于單發(fā)腦轉(zhuǎn)移灶，立體定向外科放療（SRS）已成為包括CSCO指南、NCCN指南在內(nèi)多種診療指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)放療方式。最近研究證明，對于非單發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者立體定向放療同樣是可供選擇的放療方式。但影響非小細(xì)胞肺癌非單發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者立體定向放療效果的因素目前尚不確定。2022年6月—8月，我們回顧性分析接受立體定向放療非小細(xì)胞肺癌非單發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤患者的臨床資料，探討影響其療效的因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取陜西省腫瘤醫(yī)院2015年6月—2020年6月收治的52例非小細(xì)胞肺癌非單發(fā)腦轉(zhuǎn)移并接受腦轉(zhuǎn)移灶立體定向放療的患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：有病理結(jié)果支持診斷的非小細(xì)胞肺癌；確診腦轉(zhuǎn)移時KPS評分≥60分；接受腦部立體定向放療后生存時間≥1個月；頭顱MR或CT證實(shí)腦部有不少于1個腦轉(zhuǎn)移灶；腦轉(zhuǎn)移灶與腦干距離≥5 mm；無急性出血或梗死；立體定向放療前后未進(jìn)行全腦放療。52例患者中，男31例、女21例，中位年齡59歲。腺癌39例、鱗癌11例、腺鱗癌2例。腦轉(zhuǎn)移灶數(shù)量為2～8個，中位數(shù)量為3個?；颊吣X轉(zhuǎn)移灶總體積為5.6～68.4 cm3，中位體積為13.8 cm3。本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（［2021］第94號），患者或其家屬知情并簽署同意書。

1.2 放療方法 患者均接受立體定向放療，平靜狀態(tài)下使用西門子大孔徑CT模擬定位機(jī)進(jìn)行增強(qiáng)掃描定位（延遲時間90 s，層厚3 mm），圖像傳輸至Eclips計劃系統(tǒng)，參照診斷CT、MR及定位CT影像勾畫GTV及周邊重要器官，GTV外擴(kuò)3 mm作為PTV，要求95%等劑量曲線包繞靶體積，靶區(qū)總劑量為18～50 Gy，單次劑量為10～24 Gy，分割次數(shù)為1～5次，使用瓦里安TRUEBEAM直線加速器，6MV-X線FFF模式下實(shí)施放療。放療后及放療期間均接受不少于3 d的甘露醇和糖皮質(zhì)激素脫水降顱壓治療。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn) 短期療效評價采用WHO實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)），以放療結(jié)束后28～35 d內(nèi)首次復(fù)查MR或CT影像作為評價資料，將腦轉(zhuǎn)移灶治療效果區(qū)分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進(jìn)展（PD）四大類，CR代表病灶完全消失，持續(xù)4周以上；PR代表病灶長徑總和縮小≥30%；SD代表病灶長徑縮小但未達(dá)PR或增加未達(dá)PD；PD代表病灶長徑總和增加≥20%或發(fā)現(xiàn)新病灶；其中客觀有效率（ORR）=（CR+PR）/總?cè)藬?shù)×100%，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總?cè)藬?shù)×100%。隨訪時間2年，放療后長期療效評價指標(biāo)為顱內(nèi)病灶無進(jìn)展時間（iPFS）及總生存時間（OS）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計軟件。計量資料符合正態(tài)分布以表示，比較采用t檢驗(yàn)；計數(shù)資料以頻數(shù)和率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。ORR和DCR的影響因素分析中，單因素分析采用χ2檢驗(yàn)，多因素分析采用Logistic回歸模型；iPFS及OS的影響因素分析中，單因素采用Log-rank法，多因素分析采用Cox等比例風(fēng)險模型。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同臨床特征患者短期療效指標(biāo)及長期療效指標(biāo)比較 見表1。

表1 不同臨床特征患者短期療效及長期療效指標(biāo)比較

2.2 放療患者短期療效的影響因素 多因素Logistic分析結(jié)果顯示，ORR的獨(dú)立影響因素主要有GPA評分、是否靶向治療、轉(zhuǎn)移灶最大直徑、轉(zhuǎn)移灶總體積、瘤周水腫帶直徑（P均<0.05），見表2；DCR的獨(dú)立影響因素僅有轉(zhuǎn)移灶總體積（P<0.05），見表3。

表2 ORR的Logistic多元回歸分析結(jié)果

表3 DCR的Logistic多元回歸分析結(jié)果

2.3 放療患者長期療效的影響因素 多因素Cox分析結(jié)果顯示，iPFS的獨(dú)立影響因素主要有顱外病灶控制情況、原發(fā)灶控制情況、是否靶向治療、GPA評分、轉(zhuǎn)移灶最大徑、轉(zhuǎn)移灶總體積（P均<0.05），見表4；OS的獨(dú)立影響因素主要有顱外病灶控制情況、是否靶向治療、GPA評分、轉(zhuǎn)移灶最大徑、轉(zhuǎn)移灶總體積（P均<0.05），見表5。

表4 iPFS的Cox多因素分析

表5 OS的Cox多因素分析

3 討論

目前，立體定向放療已成為非小細(xì)胞肺癌單發(fā)腦轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)治療方式［1］。但對于非單發(fā)腦轉(zhuǎn)移，尤其是超過3個轉(zhuǎn)移灶的非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移，目前并無標(biāo)準(zhǔn)推薦。既往全腦放療（WBRT）及WBRT聯(lián)合轉(zhuǎn)移灶同步加量的調(diào)強(qiáng)放療是非單發(fā)腦轉(zhuǎn)移使用最多的放療技術(shù)。近年研究證明，立體定向放療在部分多發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者的治療中同樣具備良好的療效和安全性［2-3］。但非小細(xì)胞肺癌非單發(fā)腦轉(zhuǎn)移立體定向放療后的療效及預(yù)后影響因素，目前并不十分明確。

本研究將非單發(fā)腦轉(zhuǎn)移立體定向放療療效分為短期療效與長期療效兩個方面分別進(jìn)行評價，分析相關(guān)影響因素。在對短期療效指標(biāo)ORR的分析中，我們發(fā)現(xiàn)對ORR有獨(dú)立影響的因素主要有是否接受靶向治療、GPA評分、轉(zhuǎn)移灶最大徑、轉(zhuǎn)移灶總體積及瘤周水腫帶直徑。而DCR的獨(dú)立影響因素僅有轉(zhuǎn)移灶總體積。上述結(jié)果提示，對于腦轉(zhuǎn)移灶短期控制，病灶總體積是最主要的影響因素，而患者一般狀況、全身腫瘤控制情況等因素影響較為有限，但如果患者一般狀況較好、腫瘤負(fù)荷較低或同時聯(lián)合其他藥物治療時，可能對放療后轉(zhuǎn)移灶的縮小有更大幫助。這一點(diǎn)與BHATNAGAR等［4］研究結(jié)果一致，其在對4～18個腦轉(zhuǎn)移瘤接受立體定向放療的患者進(jìn)行療效觀察發(fā)現(xiàn)，總轉(zhuǎn)移灶體積的增加和較差的局部控制之間存在明顯相關(guān)性，但遺憾的是并未確定影響局部控制的體積閾值。

在對iPFS這一長期療效評價指標(biāo)進(jìn)行分析時發(fā)現(xiàn)，除了上述腦轉(zhuǎn)移灶特征因素之外，顱外病灶控制情況和原發(fā)灶控制情況，對顱內(nèi)病灶控制亦具有顯著影響。而最終對生存時間的分析中我們發(fā)現(xiàn)，原發(fā)灶的控制并不是獨(dú)立影響因素，而顱外病灶的控制可能對生存有直接影響，提示腦轉(zhuǎn)移灶的放療要使患者生存獲益，單純原發(fā)灶的控制不能滿足要求，而是要求整個顱外病變均處在穩(wěn)定狀態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)，患者的臨床情況、有無顱外轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移瘤的大小、組織學(xué)或轉(zhuǎn)移灶的數(shù)目是影響預(yù)后的最重要因素［5-7］。而本研究中，轉(zhuǎn)移灶的數(shù)目、基因突變狀態(tài)、KPS評分等，似乎對短期療效指標(biāo)或長期療效指標(biāo)均未產(chǎn)生影響。分析原因可能是隨著放療技術(shù)進(jìn)步，多靶點(diǎn)放療從TPS系統(tǒng)的計劃制定到加速器的放療實(shí)施，相關(guān)技術(shù)均已發(fā)展成熟，顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶數(shù)目多少對放療實(shí)施影響較小，而對放療實(shí)施影響更多的還是轉(zhuǎn)移灶總體積，這提示我們在腦轉(zhuǎn)移灶放療原則制定中，既往以轉(zhuǎn)移灶數(shù)目決定放療方式的策略可能需要逐步改變?yōu)橐赞D(zhuǎn)移灶體積為主要參考依據(jù)；EGFR突變狀態(tài)不是獨(dú)立影響因素，可能系入組病例中有部分患者在初診時為EGFR敏感突變狀態(tài)，但在后續(xù)靶向治療中出現(xiàn)病情進(jìn)展或不良反應(yīng)無法耐受，但未進(jìn)一步復(fù)查基因突變狀態(tài)。本研究發(fā)現(xiàn)，在放療同時接受靶向治療的患者無論在局部控制還是在長期生存方面仍有獲益。

本研究中，并未將放療劑量作為可能的影響因素進(jìn)行分析，而以分割次數(shù)作為替代，這樣做的主要原因是，目前對不同劑量分割方案中放療劑量的比較多通過LQ模型換算為等效生物劑量（BED）來進(jìn)行，而立體定向放療，尤其是立體定向外科中單次分割模式等效生物劑量的可靠性一直備受爭議［8-10］。且在WIGGENRAAD等［11］的系統(tǒng)綜述中報道，在幾乎所有的研究系列中，6個月的局部控制率（LC）為80%，與處方劑量無關(guān)。同樣在本研究中，即便以分割次數(shù)作為療效的可能影響因素進(jìn)行分析，除在iPFS這一指標(biāo)的單因素分析中發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計學(xué)差異之外，在其他所有單因素和多因素分析中均未發(fā)現(xiàn)區(qū)別。筆者認(rèn)為，這并不能證明放療劑量對于腦轉(zhuǎn)移灶立體定向放療的療效沒有影響，而是提示目前我們臨床常用的立體定向放療劑量分割模式的生物等效劑量超過了某一閾值，在該閾值范圍內(nèi)放療劑量對療效影響有限，但這一觀點(diǎn)尚需進(jìn)一步臨床研究去證實(shí)。

綜上所述，影響ORR的因素主要有是否接受靶向治療、GPA評分、轉(zhuǎn)移灶最大徑、轉(zhuǎn)移灶總體積及瘤周水腫帶直徑，而對iPFS有影響的因素主要是顱外病灶控制情況、原發(fā)灶控制情況、是否靶向治療、GPA評分、轉(zhuǎn)移灶最大徑、轉(zhuǎn)移灶總體積，而最終影響OS的因素主要是顱外病灶控制情況、是否靶向治療、GPA評分、轉(zhuǎn)移灶最大徑、轉(zhuǎn)移灶總體積。本研究不足之處是由于回顧分析時資料缺失較多，立體定向放療不良反應(yīng)情況，尤其是晚期不良反應(yīng)放射性腦壞死的發(fā)生情況未能進(jìn)行客觀評價。入組病例數(shù)有限，可能存在統(tǒng)計偏倚，尚需前瞻性大規(guī)模臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。另外，隨著內(nèi)科治療藥物在非小細(xì)胞肺癌治療中的快速進(jìn)展，包括腦轉(zhuǎn)移在內(nèi)的晚期非小細(xì)胞肺癌患者生存期大幅延長，在合并藥物治療尤其是免疫治療的情況下，腦轉(zhuǎn)移立體定向放療如何更好地與內(nèi)科治療聯(lián)合，是進(jìn)一步探索方向。