利那洛肽治療便秘型腸易激綜合征的快速衛(wèi)生技術(shù)評估 Δ

冷玉靜，方胡鳳，楊 浩，蘇 丹 （南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州市第二人民醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 常州 213000）

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）是一種常見的胃腸功能紊亂性疾病，臨床上以腹痛、腹脹并伴有排便習(xí)慣或大便性狀發(fā)生改變?yōu)橹饕卣?，癥狀多反復(fù)發(fā)作或慢性遷延[1]。依照羅馬Ⅲ診斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)患者的排便習(xí)慣和大便性狀是否發(fā)生改變可將IBS分為4種亞型——便秘型、腹瀉型、混合型和不定型[2]。其中，便秘型IBS（IBS with constipation，IBS-C）約占IBS 的三分之一，且女性發(fā)病率高于男性。IBS-C 具有腹痛、腹脹、排便困難、大便干結(jié)以及里急后重等系列癥狀[3]，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，且反復(fù)就醫(yī)給患者帶來的醫(yī)療成本也較高。臨床上常用的通便類藥物雖能緩解IBS-C患者的便秘癥狀，但無法解決患者腹痛、腹脹等不適；而常用的5-羥色胺受體3 拮抗劑雖可減輕患者腹痛癥狀，但可能會增加便秘風(fēng)險(xiǎn)[4]。因此，臨床需要尋求一種既可解決排便困難又能緩解腹痛、腹脹的藥物來治療IBSC。利那洛肽（linaclotide）是第一個(gè)應(yīng)用于臨床的鳥苷酸環(huán)化酶C（guanylate cyclase-C，GC-C）激動劑類藥物，主要用于治療IBS-C 且效果顯著[5]，該藥于2021 年3 月進(jìn)入我國國家醫(yī)保目錄。但與傳統(tǒng)治療藥物相比，利那洛肽在我國上市時(shí)間較短，臨床治療經(jīng)驗(yàn)有限且價(jià)格相對高昂。為進(jìn)一步明確該藥的臨床療效和經(jīng)濟(jì)性，幫助臨床進(jìn)行治療方案選擇，有必要結(jié)合現(xiàn)有證據(jù)對其有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行綜合評估。

近年來，快速衛(wèi)生技術(shù)評估（rapid health technology assessment，rHTA）通過系統(tǒng)檢索、收集和評價(jià)臨床證據(jù)，可快速評估藥物的有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性，從而輔助藥物遴選和臨床決策[6]。本研究采用rHTA 方法對利那洛肽治療IBS-C 的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行評估，以期為臨床應(yīng)用提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

有效性和安全性研究的納入標(biāo)準(zhǔn)為：（1）研究對象為IBS-C 患者，患者性別、年齡、種族以及病程均不限。（2）干預(yù)措施為利那洛肽，對照措施為安慰劑或其他陽性對照藥，劑量和療程均不限。（3）有效性評價(jià)指標(biāo)包括：美國FDA 推薦的聯(lián)合終點(diǎn)、歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）建議的終點(diǎn)、完全自發(fā)排便（complete spontaneous bowel movement，CSBM）應(yīng)答情況、首劑24 h內(nèi)自發(fā)性排便（spontaneous bowel movements，SBM）應(yīng)答率、1周內(nèi) SBM應(yīng)答率、第1次SBM應(yīng)答時(shí)間、癥狀充分緩解率、腹痛緩解率、腹脹緩解率、便秘緩解率、整體癥狀緩解率、生活質(zhì)量評分改善率、IBS嚴(yán)重程度改善情況等。安全性指標(biāo)包括：腹瀉、脹氣、腹痛、腹脹、頭痛、上呼吸道感染等不良反應(yīng)發(fā)生率和因不良反應(yīng)中斷治療的發(fā)生率。其中，F(xiàn)DA推薦的聯(lián)合終點(diǎn)包括：12周內(nèi)，患者至少有6周在同一周內(nèi)滿足以下2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)——每日最嚴(yán)重腹痛評分均值較基線改善≥30%；與基線相比，CSBM 增加≥1 次。EMA 建議的終點(diǎn)為：12 周內(nèi)腹痛或不適反應(yīng)者的平均腹痛/不適評分（11 分制）降低≥30%，且與基線相比沒有惡化，并能持續(xù)6 周及以上。CSBM 應(yīng)答：至少75%的時(shí)間（即12 周內(nèi)有9周）內(nèi)每周CSBM≥3 次，并且每周較基線增加≥1 次。癥狀充分緩解率：12周內(nèi)IBS癥狀至少有9周達(dá)到“充分緩解”的患者比例。整體癥狀緩解率：12周內(nèi)均為“部分緩解”“顯著緩解”“完全緩解”，或12 周內(nèi)至少有6 周為“顯著緩解”或“完全緩解”的患者比例。生活質(zhì)量評分采用腸易激綜合征-生活質(zhì)量量表（Irritable Bowel Syndrome-Quality of Life Measure，IBS-QOL）測量，生活質(zhì)量評分改善率為：評分≥14分的患者比例。（4）研究類型為包含利那洛肽在內(nèi)的HTA 報(bào)告、系統(tǒng)評價(jià)或Meta分析。

藥物經(jīng)濟(jì)性研究的納入標(biāo)準(zhǔn)為：來自各個(gè)國家和地區(qū)的研究者發(fā)表的有關(guān)利那洛肽治療IBS-C 的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)方法不限。

本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）以會議摘要形式發(fā)表的研究；（2）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（3）無法獲取全文或數(shù)據(jù)缺失的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、the Cochrane Library、Web of Science、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)以及國內(nèi)外衛(wèi)生技術(shù)評估機(jī)構(gòu)的官方網(wǎng)站。英文檢索式為“l(fā)inaclotide AND（（metaanalysis）OR（systematic review）OR（economic）OR（cost）OR（cost-effectiveness）OR（cost utility）OR（HTA）OR（health technology assessment））”；中文檢索式為“利那洛肽 AND（（Meta 分析）OR（系統(tǒng)評價(jià)）OR（薈萃分析）OR（經(jīng)濟(jì)）OR（成本）OR（費(fèi)用）OR（HTA）OR（衛(wèi)生技術(shù)評估）OR（衛(wèi)生技術(shù)評價(jià)））”。檢索時(shí)限均為建庫起至2023年3月。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取及質(zhì)量評價(jià)

由2名評估者獨(dú)立依據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)對文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，提取資料包括第一作者、納入研究數(shù)量、研究人群、樣本量、干預(yù)措施、對照措施以及結(jié)局指標(biāo)。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究還需提取研究角度、研究類型等內(nèi)容。對于同樣的結(jié)局指標(biāo)，若多篇系統(tǒng)評價(jià)/Meta 分析的研究結(jié)果均有報(bào)道，以文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)結(jié)果最高的評估數(shù)據(jù)進(jìn)行描述；若文獻(xiàn)質(zhì)量相當(dāng)，則結(jié)合納入研究的發(fā)表時(shí)間以及樣本量情況進(jìn)行綜合考慮。如遇分歧，由2名評估者相互討論或咨詢第三方協(xié)調(diào)解決。

采用國際衛(wèi)生技術(shù)評估組織協(xié)會制定的HTA checklist 評價(jià)HTA 報(bào)告的質(zhì)量[7]；采用系統(tǒng)評價(jià)方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)工具（A Measurement Tool to Assess Systematic Reviews，AMSTAR）量表評價(jià)系統(tǒng)評價(jià)/Meta 分析的質(zhì)量[8]；采用衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)評估報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)量表（Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards，CHEERS）評價(jià)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的質(zhì)量[9]。

1.4 數(shù)據(jù)處理

本研究采用描述性分析方法對納入研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。臨床結(jié)局指標(biāo)的效應(yīng)量以風(fēng)險(xiǎn)比（risk ratio，RR）、95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）以及一種治療方案優(yōu)于其他治療方案的概率（P-score值）表示，不同研究間的異質(zhì)性通過I2統(tǒng)計(jì)量來檢驗(yàn)（I2＜50%說明同質(zhì)性好，各研究間的異質(zhì)性?。?。統(tǒng)計(jì)學(xué)的顯著性標(biāo)準(zhǔn)以文獻(xiàn)原文為準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢共獲得1 389 篇文獻(xiàn)，參照篩選流程進(jìn)行逐層篩選，最后納入文獻(xiàn)11 篇[10—20]，其中7 篇為系統(tǒng)評價(jià)/Meta 分析[10—16]，4 篇為藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究[17—20]。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征和研究質(zhì)量

納入的7 篇系統(tǒng)評價(jià)/Meta 分析包括4 篇英文文獻(xiàn)和3篇中文文獻(xiàn)。7篇文獻(xiàn)均未提供基金資助信息，1篇文獻(xiàn)未考慮單個(gè)研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)[10]，2 篇文獻(xiàn)未提供異質(zhì)性解釋[15—16]，2 篇文獻(xiàn)未說明相關(guān)利益沖突[10，14]。其中，高質(zhì)量文獻(xiàn)4篇[11—13，16]，中等質(zhì)量文獻(xiàn)2篇[14—15]，低質(zhì)量文獻(xiàn)1篇[10]。納入的4篇經(jīng)濟(jì)學(xué)研究中，僅有1篇文獻(xiàn)缺乏不確定性說明[17]，1 篇文獻(xiàn)缺乏異質(zhì)性說明[19]，文獻(xiàn)總體質(zhì)量良好。結(jié)果見表1、表2。

表2 納入藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的基本特征

2.3 有效性評價(jià)

2.3.1 FDA推薦的聯(lián)合終點(diǎn)

2 項(xiàng)研究報(bào)道了FDA 推薦的聯(lián)合終點(diǎn)[11，13]。文獻(xiàn)[11]結(jié)果顯示，與利那洛肽290 μg 組相比，安慰劑組中未能達(dá)到FDA 推薦的聯(lián)合終點(diǎn)的患者數(shù)量明顯增多[RR＝0.80，95% CI（0.76，0.85），P＜0.05]。文獻(xiàn)[13]結(jié)果顯示，利那洛肽所有劑量組均比安慰劑組更有效；且與魯比前列酮組、普卡那肽組和替納帕諾組相比，利那洛肽290 μg，qd被認(rèn)為是4種藥物中最為有效的治療方案[RR＝0.81，95% CI（0.76，0.86）]。

2.3.2 CSBM應(yīng)答情況

5項(xiàng)研究報(bào)道了CSBM應(yīng)答情況，包括CSBM應(yīng)答、1 周內(nèi)SBM 應(yīng)答率、首劑24 h 內(nèi)SBM 應(yīng)答率、CSBM 增加和第1 次SBM 應(yīng)答時(shí)間等[11—15]。文獻(xiàn)[14]結(jié)果顯示，與安慰劑相比，利那洛肽可明顯改善IBS-C 患者的CSBM 應(yīng)答[RR＝3.03，95% CI（2.41，3.82），P＜0.05]。文獻(xiàn)[13]結(jié)果顯示，利那洛肽290 μg 組[RR＝0.76，95% CI（0.65，0.88），P＜0.05]和利那洛肽500 μg 組[RR＝0.77，95% CI（0.63，0.95），P＜0.05]的CSBM 應(yīng)答情況均顯著優(yōu)于安慰劑組；利那洛肽250、290、500 μg組間比較均無顯著性差異（P＞0.05）；與其他IBS-C治療藥物（魯比前列酮、普卡那肽和替納帕諾）的間接證據(jù)比較結(jié)果顯示，使用利那洛肽290 μg，qd 患者的CSBM 應(yīng)答情況最好（P-score＝0.76）。1項(xiàng)來自日本的Meta分析結(jié)果顯示，使用利那洛肽[RR＝1.95，95% CI（1.51，2.39）]、依洛西巴特[RR＝5.69，95% CI（3.31，8.07）]和魯比前列酮[RR＝2.41，95% CI（0.82，4.01）]的患者在1 周內(nèi)SBM應(yīng)答率變化方面均優(yōu)于安慰劑組；依洛西巴特10 mg組在1周內(nèi)SBM應(yīng)答率、CSBM增加以及第1次SBM應(yīng)答時(shí)間等方面排名第1位；魯比前列酮48 μg組的首劑24 h內(nèi)SBM應(yīng)答率排名第1位。該研究指出，上述藥物均具有療效，但依洛西巴特和魯比前列酮的效果可能更佳[15]。另有一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，利那洛肽組患者首劑24 h 內(nèi)SBM 應(yīng)答率顯著高于安慰劑組[RR＝1.60，95% CI（1.49，1.72），P＜0.05][14]。

2.3.3 腹痛緩解率

4 項(xiàng)研究報(bào)道了腹痛緩解率[10，12—14]，結(jié)果均顯示，利那洛肽組患者的腹痛緩解率顯著高于安慰劑組（P＜0.05）。例如，Black 等[13]的研究結(jié)果顯示，除利那洛肽250 μg 組之外，利那洛肽290 μg 組[RR＝0.79，95% CI（0.73，0.85），P＜0.05]、利那洛肽500 μg 組[RR＝0.83，95% CI（0.77，0.91），P＜0.05]的患者腹痛緩解率均顯著高于安慰劑組；此外，與魯比前列酮、普卡那肽和替納帕諾的間接證據(jù)比較顯示，使用利那洛肽290 μg，qd 患者的腹痛緩解療效最好（P-score＝0.88）。

2.3.4 腹脹緩解率

2 項(xiàng)研究報(bào)道了腹脹緩解率[13，16]，結(jié)果顯示，與魯比前列酮、替加色羅、替納帕諾及安慰劑相比，使用利那洛肽患者的腹脹緩解率最高[RR＝0.78，95% CI（0.74，0.83），P-score＝0.97]，但間接比較顯示，各個(gè)藥物之間均無顯著性差異（P＞0.05）[16]。另一篇分析利那洛肽與其他IBS-C 治療藥物（魯比前列酮、普卡那肽和替納帕諾）對比安慰劑的間接Meta分析結(jié)果顯示，替納帕諾組的療效最佳[RR＝0.74，95% CI（0.55，1.00），P-score＝0.79]，然而，替納帕諾組的95% CI 范圍較寬且接近1，其對比安慰劑的RR、P-score 與利那洛肽組[RR＝0.78，95% CI（0.71，0.85），P-score＝0.76]均非常接近，因此替納帕諾緩解腹脹的優(yōu)勢并不明顯[13]。

2.3.5 生活質(zhì)量評分改善率

2項(xiàng)研究報(bào)道了生活質(zhì)量評分改善率[11—12]。一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，與安慰劑相比，利那洛肽可明顯改善患者的生活質(zhì)量評分[RR＝1.38，95% CI（1.09，1.74），P＜0.05][12]。另一項(xiàng)研究則認(rèn)為，雖然在生活質(zhì)量評分改善率方面，利那洛肽與安慰劑相比具有一定優(yōu)勢，但由于研究之間異質(zhì)性顯著，且缺少大樣本的觀察結(jié)果，研究數(shù)量不足以準(zhǔn)確評估倒漏斗圖的不對稱性，該結(jié)論的證據(jù)質(zhì)量較低[11]。

2.3.6 便秘緩解率

2 項(xiàng)研究報(bào)道了便秘緩解率[10，14]，結(jié)果均顯示，與安慰劑相比，利那洛肽能夠顯著改善IBS-C患者的便秘嚴(yán)重程度[RR＝3.01，95% CI（2.27，3.99），P＜0.000 1[10]；RR＝1.45，95% CI（1.34，1.57），P＜0.000 1[14]]。

2.3.7 癥狀充分緩解率

2 項(xiàng)研究報(bào)道了癥狀充分緩解率[11，14]，結(jié)果均顯示，利那洛肽組患者的癥狀充分緩解率顯著優(yōu)于安慰劑組[RR＝0.73，95% CI（0.65，0.82），P＜0.000 1[11]；RR＝1.63，95% CI（1.27，2.10），P＝0.000 1[14]]。但文獻(xiàn)[11]指出，因納入研究之間存在顯著的異質(zhì)性（I2＝65%，P＝0.06），故該結(jié)論的證據(jù)質(zhì)量等級為中等。

2.3.8 整體癥狀緩解率

4 項(xiàng)研究報(bào)道了整體癥狀緩解率[10—11，13—14]，結(jié)果均表明，與安慰劑組相比，利那洛肽組患者的整體癥狀緩解率更高。一項(xiàng)間接比較結(jié)果顯示，與魯比前列酮、普卡那肽和替納帕諾相比，利那洛肽對比安慰劑的整體癥狀緩解率更高[RR＝0.80，95% CI（0.77，0.84），P-score＝0.88][13]。

2.3.9 其他有效性評價(jià)指標(biāo)

1 項(xiàng)研究報(bào)道了EMA 建議的終點(diǎn)，結(jié)果顯示，與安慰劑（40.1%）比較，利那洛肽在EMA建議的終點(diǎn)指標(biāo)上獲得改善的患者比例更高[RR＝0.76，95% CI（0.69，0.84），P＜0.05][11]。1項(xiàng)研究報(bào)道了IBS嚴(yán)重程度改善情況，結(jié)果顯示，利那洛肽對IBS 嚴(yán)重程度的改善效果顯著優(yōu)于安慰劑[RR＝1.44，95% CI（1.32，1.57），P＜0.000 1][14]。

2.4 安全性評價(jià)

2.4.1 不良反應(yīng)發(fā)生率

1項(xiàng)研究報(bào)道了總體不良反應(yīng)發(fā)生率，結(jié)果顯示，與安慰劑組比較，利那洛肽290 μg 組[RR＝1.12，95% CI（1.04，1.21），P＜0.05]、利那洛肽500 μg 組[RR＝1.24，95% CI（1.01，4.53），P＜0.05]患者的總體不良反應(yīng)發(fā)生均顯著增加，而利那洛肽250 μg組與安慰劑組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝1.13，95% CI（0.81，1.57），P＞0.05]；與其他IBS-C 治療藥物（魯比前列酮、普卡那肽和替納帕諾）的間接證據(jù)比較結(jié)果顯示，普卡那肽所致總體不良反應(yīng)發(fā)生率最低（P-score＝0.79）[13]。

3項(xiàng)研究報(bào)道了各類不良反應(yīng)發(fā)生率[10，12，14]，結(jié)果顯示，與安慰劑比較，使用利那洛肽患者的腹瀉發(fā)生率顯著升高[RR＝8.04，95% CI（5.22，12.40），P＜0.000 1[12]；RR＝7.46，95% CI（5.26，10.59），P＜0.000 1[14]]；利那洛肽組患者的脹氣發(fā)生率也顯著升高[RR＝2.31，95% CI（1.27，4.20），P＜0.05][14]；但在腹痛、頭痛、腹脹以及上呼吸道感染等不良反應(yīng)發(fā)生率方面，利那洛肽組與安慰劑組比較無顯著性差異[10，14]。

2.4.2 因不良反應(yīng)中斷治療的發(fā)生率

2 項(xiàng)研究報(bào)道了因不良反應(yīng)中斷治療的發(fā)生率[10—11]。1項(xiàng)研究結(jié)果顯示，與安慰劑組比較，利那洛肽組患者因不良反應(yīng)導(dǎo)致治療中斷的發(fā)生率顯著升高[RR＝3.52，95% CI（2.22，5.58），P＜0.05][10]；另一項(xiàng)研究也證實(shí)，患者因服用利那洛肽發(fā)生腹瀉而導(dǎo)致治療中斷的發(fā)生率較安慰劑組更高[RR＝14.75，95% CI（4.04，53.81），P＜0.05][11]。

2.5 經(jīng)濟(jì)性評價(jià)

1項(xiàng)研究比較了利那洛肽與抗抑郁藥用于曾在蘇格蘭接受過抗痙攣藥和/或?yàn)a藥治療的中重度IBS-C 患者的經(jīng)濟(jì)性。該研究通過建立Markov 模型，從蘇格蘭國民保健服務(wù)體系的角度評估了利那洛肽與抗抑郁藥在5年時(shí)間內(nèi)的治療成本和質(zhì)量調(diào)整生命年（qualityadjusted life years，QALYs）。結(jié)果顯示，5 年內(nèi)，與抗抑郁藥相比，利那洛肽可使患者多獲得0.089 QALYs，同時(shí)可產(chǎn)生額外成本659 英鎊，增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）為7 370英鎊/QALY；基于概率敏感性分析，利那洛肽在20 000英鎊/QALY的意愿支付閾值下具有經(jīng)濟(jì)性的可能性為73%，是一種經(jīng)濟(jì)有效的治療方法[17]。

Huang等[18]報(bào)道了利那洛肽與魯比前列酮用于美國IBS-C 患者的經(jīng)濟(jì)性。結(jié)果顯示，在12 周的療程內(nèi)，利那洛肽組對比魯比前列酮組患者的生活質(zhì)量評分改善率分別為61.1% vs. 57.2%，整體癥狀緩解率分別為19.3% vs. 13.0%；分別以生活質(zhì)量評分改善率和整體癥狀緩解率為終點(diǎn)，患者使用兩種方案的成本分別為803美元 vs. 911 美元、977 美元 vs. 1 056 美元，可分別多獲得0.192 1 QALYs vs. 0.191 7 QALYs、0.190 9 QALYs vs.0.189 4 QALYs；概率敏感性分析結(jié)果表明，利那洛肽具有較高的治療反應(yīng)率和較低的成本費(fèi)用，是一種具有經(jīng)濟(jì)性的方案。

Shah 等[19]比較了美國IBS-C 患者使用利那洛肽、5-羥色胺再攝取抑制劑、魯比前列酮、普卡那肽、低FODMAP食物、認(rèn)知行為治療的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)，從支付者角度看，利那洛肽相比其他方案的療效更好，但利那洛肽與5-羥色胺再攝取抑制劑比較的ICER 為1 684 547美元/QALY，費(fèi)用更高；而給予低FODMAP 食物和認(rèn)知行為治療方案均比5-羥色胺再攝取抑制劑更有效，且ICER＜20 000 美元/QALY。從患者角度看，利那洛肽相比其他方案療效更佳，利那洛肽治療1 年的成本為2 982 美元，是治療IBS-C 最節(jié)省成本的干預(yù)措施；當(dāng)患者意愿支付閾值達(dá)到11 萬美元/QALY 時(shí)，利那洛肽是更具經(jīng)濟(jì)性的治療選擇；而超過此閾值時(shí)，給予低FODMAP食物是更具經(jīng)濟(jì)性的治療選擇。然而，該研究也指出，這些結(jié)果存在顯著的不確定性，在該研究擬定的任何意愿支付閾值下，沒有一種策略具有經(jīng)濟(jì)性的概率超過40%。

Xiao 等[20]在2022 年報(bào)道了利那洛肽與滲透性瀉藥（聚乙二醇和乳果糖）用于中國人群IBS-C的成本-效果，結(jié)果顯示，利那洛肽、聚乙二醇和乳果糖治療1年，患者可分別獲得0.821、0.795和0.781 QALYs，相應(yīng)的總費(fèi)用分別為9 578 元（1 388 美元）、8 797 元（1 276 美元）和9 481元（1 375美元），相比聚乙二醇和乳果糖，利那洛肽的ICER 分別為29 643 元/QALY（4 298 美元/QALY）和2 417 元/QALY（350 美元/QALY）；并且模型模擬結(jié)果顯示，未來2年內(nèi)，與聚乙二醇和乳果糖相比，利那洛肽在中國是治療 IBS-C 的一種具有經(jīng)濟(jì)性的策略。

3 討論

IBS-C 的傳統(tǒng)治療藥物主要針對單個(gè)癥狀，無法同時(shí)覆蓋腹痛和便秘，需要多藥聯(lián)合，有的藥物甚至還會增加腹脹/腹痛癥狀。利那洛肽是一種含有14個(gè)氨基酸的多肽藥物，其進(jìn)入機(jī)體后可與腸道上皮局部的GC-C受體結(jié)合，從而激活GC-C受體，誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)外環(huán)磷酸鳥苷水平升高，促使囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子活化，引起氯離子及碳酸氫鹽進(jìn)入腸管，刺激腸液分泌，促進(jìn)胃腸動力，使患者排便次數(shù)增多；其還能夠降低痛覺神經(jīng)信號傳導(dǎo)，緩解腹痛癥狀，同時(shí)解決排便與腹痛/腹脹兩大問題[21—22]。因此，利那洛肽已成為臨床治療IBS-C的新選擇。

本研究結(jié)果顯示，在有效性方面，與安慰劑比較，利那洛肽可使更多的IBS-C 患者到達(dá)FDA 推薦的聯(lián)合終點(diǎn)或EMA 建議的終點(diǎn)，明顯改善IBS-C 患者的SBM 應(yīng)答情況，緩解腹痛和便秘癥狀，提高生活質(zhì)量，使患者的整體癥狀得到緩解；與魯比前列酮、普卡那肽和替納帕諾進(jìn)行的間接比較結(jié)果也顯示，利那洛肽在FDA推薦的聯(lián)合終點(diǎn)、CSBM 應(yīng)答、腹痛緩解以及整體癥狀緩解方面更具優(yōu)勢。同時(shí)，利那洛肽對腹脹的改善可能稍劣于替納帕諾；1 周內(nèi)SBM 應(yīng)答率、CSBM 增加以及第1 次SBM 應(yīng)答時(shí)間劣于依洛西巴特，首劑24 h 內(nèi)SBM 應(yīng)答率低于魯比前列酮，但上述結(jié)論可能因各研究異質(zhì)性較大，可靠性不高。

在安全性方面，利那洛肽相較于安慰劑會增加患者腹瀉、脹氣等不良反應(yīng)的發(fā)生率，總體不良反應(yīng)發(fā)生率也有所增高，安全性劣于普卡那肽。但有研究表明，上述不良反應(yīng)患者均可耐受，不會影響患者對利那洛肽治療效果的總體滿意程度[14]。然而，臨床需要關(guān)注的是該藥確實(shí)存在因腹瀉導(dǎo)致停藥的風(fēng)險(xiǎn)。

在經(jīng)濟(jì)性方面，本研究納入的4 篇藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究結(jié)果顯示，對于曾接受過抗痙攣藥和/或?yàn)a藥治療的中重度IBS-C 患者來說，利那洛肽的經(jīng)濟(jì)性優(yōu)于抗抑郁藥。相比魯比前列酮，利那洛肽可使患者獲益更多且成本較低；與使用5-羥色胺再攝取抑制劑、普卡那肽、低FODMAP食物和認(rèn)知行為治療等方案比較，雖然從支付者角度來看，其費(fèi)用更高，但從患者角度看，利那洛肽則更具有經(jīng)濟(jì)性。中國的研究也表明，雖然利那洛肽成本略高，但是與聚乙二醇和乳果糖相比，利那洛肽仍是治療IBS-C的一種具有經(jīng)濟(jì)性的選擇。

綜上所述，利那洛肽治療IBS-C 具有較好的有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性，可以作為臨床治療IBS-C的一種新選擇。由于本研究是通過快速評估對利那洛肽治療IBS-C 的有效性、安全性及經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行定性的描述性分析，檢索篩選的文獻(xiàn)來源只有中文和英文兩類，因此，所得結(jié)論仍需更多的研究進(jìn)一步證實(shí)。