肝硬化患者急性腎損傷與出血的相關(guān)性*

陳健, 孫楹, 王甘紅, 劉羅杰, 丁雨, 徐曉丹△

1常熟市第一人民醫(yī)院(蘇州大學(xué)附屬常熟醫(yī)院)消化內(nèi)科(江蘇常熟 215500); 2常熟市中醫(yī)院消化內(nèi)科(江蘇常熟 215500)

臨床常見肝硬化失代償期患者合并急性腎損傷(acute kidney injury,AKI),腎功能不全會(huì)直接影響肝硬化患者的治療及預(yù)后轉(zhuǎn)歸,已經(jīng)確定的幾個(gè)顯著增加肝硬化患者AKI發(fā)生的危險(xiǎn)因素[1-2]包括自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、不靜脈輸注白蛋白的腹腔穿刺大量放腹腔積液、應(yīng)用腎毒性藥物,例如非甾體抗炎藥、氨基糖苷類藥物等,盡管肝硬化急性上消化道出血(acute upper gastrointestinal bleeding,AUGIB)發(fā)生率高且具有重要的臨床意義,但迄今為止國內(nèi)尚無專門研究肝硬化AUGIB與AKI之間相關(guān)性的臨床研究。本研究為評(píng)估肝硬化AUGIB患者AKI的發(fā)生率、臨床過程和短期預(yù)后,分析了289例肝硬化患者的327次急性上消化道出血的臨床記錄,旨在評(píng)估肝硬化患者AUGIB與AKI之間的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采取回顧性研究的方式,回顧了常熟市第一人民醫(yī)院(蘇州大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院)的289例肝硬化患者在2017年1月至2021年12月期間連續(xù)發(fā)生327次急性上消化道出血(AUGIB)的臨床記錄(肝硬化AUGIB組)。選取同一時(shí)間段內(nèi),193例無肝硬化患者的216次上消化道出血臨床記錄作為對(duì)照(非肝硬化AUGIB組)。本研究為回顧性研究,患者均為常熟市第一人民醫(yī)院患者,為保護(hù)患者隱私,刪除姓名和個(gè)人信息,因此豁免知情同意書。研究經(jīng)常熟市第一人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(編號(hào):2020021),符合倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn):(1)入選患者肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)均符合2019年由中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)修訂的標(biāo)準(zhǔn)[3];(2)入院時(shí)存在嘔血、黑便癥狀,經(jīng)電子胃鏡檢查確診上消化道出血的患者;(3)不限男女,年齡≥14周歲。

排除標(biāo)準(zhǔn):(1)雖有嘔血、黑便癥狀,但經(jīng)胃鏡檢查,不符合上消化道出血診斷,結(jié)果需由兩名消化內(nèi)科臨床醫(yī)師獨(dú)立評(píng)估,最后由另一名上級(jí)醫(yī)師進(jìn)行確認(rèn);(2)既往或住院期間發(fā)現(xiàn)存在消化系統(tǒng)和(或)其他系統(tǒng)惡性腫瘤的出血患者;(3)合并有嚴(yán)重心腦血管疾病等可能顯著影響患者預(yù)后的疾病。

1.2 方法

1.2.1 AKI的定義 2015年國際腹水俱樂部(International Club of Ascites, ICA)提出的ICA-AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。收集患者入院前3個(gè)月內(nèi)的肌酐值(sCr)作為基線,對(duì)于沒有的患者,入院時(shí)的首次sCr作為基線。AKI定義為48 h內(nèi)sCr升高≥3 mg/L(26.5 μmol/L),或7 d內(nèi)sCr升高超過基線值的50%。根據(jù)病情程度將AKI分為3期:1期:sCr增加≥0.3 mg/dL(26.5 moL/L)或sCr增加≥1.5～2倍;2期:sCr較基線提高2～3倍;3期:sCr較基線增加>3倍或sCr≥40 mg/L(353.6 μmol/L)且急劇增加≥0.3 mg/dL(26.5 μmol/L)或開始腎臟替代治療(RRT)。

1.2.2 肝硬化的定義 中級(jí)及以上?？漆t(yī)師結(jié)合腹部彩超、CT、肝穿刺結(jié)果對(duì)患者是否存在肝硬化作出診斷;對(duì)肝硬化患者進(jìn)行Child-Pugh評(píng)分,按照評(píng)分高低將肝功能儲(chǔ)備分為3個(gè)等級(jí)(分?jǐn)?shù)越高,肝功能儲(chǔ)備越差):A級(jí)(5～6分)、B級(jí)(7～9分)、C級(jí)(10分)。

1.2.3 AUGIB的定義 AUGIB是指源于Treitz韌帶以上的出血[3],包括食管、胃、十二指腸、膽道等部位病變引起的出血,臨床癥狀包括黑便、嘔血。采用Blatchford評(píng)分系統(tǒng)對(duì)AUGIB患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估[5],評(píng)分系統(tǒng)包括多項(xiàng)臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),主要基于血尿素氮、血紅蛋白、收縮壓、脈搏、暈厥、肝病、心力衰竭,總分在0～23分之間,<6分為低危組,≥6分為中高危組。低血容量性休克定義為:收縮壓下降到90 mmHg以下、或與基線收縮壓相比下降超過40 mmHg;患者出現(xiàn)口渴、興奮、煩躁不安,進(jìn)而出現(xiàn)神情淡漠、甚至昏迷、皮膚濕冷、尿量減少等癥狀。

1.2.4 治療方案 予以抑酸、止血、補(bǔ)液、擴(kuò)容等藥物治療,結(jié)合患者病情,部分患者需行急診內(nèi)鏡下止血術(shù),包括:內(nèi)鏡下靜脈曲張?zhí)自g(shù)(EVL)、內(nèi)鏡下硬化療法(EIS)、組織膠注射術(shù),內(nèi)鏡止血失敗者行經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門腔靜脈支架分流術(shù)(TIPS)手術(shù)。當(dāng)血紅蛋白(Hb)<70 g/L時(shí)進(jìn)行紅細(xì)胞懸液及血漿輸注治療,輸注量一般為失血量的20%～40%,目標(biāo)Hb水平為80 g/L 以上,達(dá)到目標(biāo)后僅進(jìn)行晶體補(bǔ)液,根據(jù)病情調(diào)整,補(bǔ)液量不作限制。

1.3 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn) 收集患者Hb、sCr、輸血量、住院時(shí)間、住院費(fèi)用、住院死亡率、短期死亡情況、手術(shù)方式、血尿素氮、血壓等指標(biāo);短期死亡定義為從住院第1天起至出院后第30天內(nèi)發(fā)生的死亡。本研究隨訪主要終點(diǎn)為全因死亡,次要終點(diǎn)為肝移植、轉(zhuǎn)TIPS或失訪。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用EpiData 3.1進(jìn)行數(shù)據(jù)收集,采用雙份錄入核查功能減少錄入錯(cuò)誤;統(tǒng)計(jì)分析采用IBM SPSS Statistics 27.0軟件,對(duì)分類變量分析比較采用2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法,研究中連續(xù)變量經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)均為正態(tài)分布,以表示,采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以并發(fā)AKI為主要終點(diǎn),使用傾向性評(píng)分匹配法(propensity score matching,PSM)對(duì)兩組患者進(jìn)行匹配,得到組間協(xié)變量均衡的樣本,通過多因素logistics回歸分別評(píng)價(jià)匹配前后AUGIB對(duì)肝硬化患者并發(fā)AKI的影響。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 本研究連續(xù)納入289例患者的327次就診記錄,部分因缺乏基線sCr值(n=5)、出現(xiàn)AKI和獲取首份標(biāo)本之間的間隔時(shí)間過長(zhǎng)(n=6)、失訪(n=7)而被剔除。309次就診記錄中,根據(jù)ICA-AKI診斷標(biāo)準(zhǔn),肝硬化AUGIB伴有AKI組有110例,肝硬化AUGIB不伴有AKI組有199例,肝硬化AUGIB患者AKI的發(fā)生率為35.60%。根據(jù)ICA-AKI診斷標(biāo)準(zhǔn),110例肝硬化AUGIB伴有AKI組患者中,AKI 1期78例、AKI 2期27例、AKI 3期 5例。

2.2 肝硬化患者出血嚴(yán)重程度和AKI相關(guān)性 在大多數(shù)情況下,血清sCr在出血后的前4 d內(nèi)開始上升。出血低危組(Blatchford評(píng)分<6分)有136例、中高危組(Blatchford評(píng)分≥6分)有173例,兩組患者AKI發(fā)生率分別為26.02%(32/123)和41.94%(78/186),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=4.00,P<0.05)。另外,發(fā)生低血容量性休克患者的AKI發(fā)生率為57.89%(22/38),顯著高于無低血容量休克表現(xiàn)的肝硬化AUGIB患者[32.47%(88/271)],差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=3.92,P<0.05)。

2.3 肝硬化和非肝硬化AUGIB患者AKI發(fā)生情況對(duì)比 肝硬化AUGIB組患者AKI發(fā)生率為35.60%(110/309),非肝硬化AUGIB組患者AKI發(fā)生率為16.3%(42/257),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=26.49,P<0.01)。采用傾向性評(píng)分匹配法(PSM),設(shè)定匹配因素包括出血嚴(yán)重程度(低危、中高危)、年齡、性別,按照1∶1傾向性評(píng)分匹配策略進(jìn)行,兩組共202對(duì)AUGIB臨床記錄成功匹配。PSM匹配前,肝硬化AUGIB組和非肝硬化AUGIB組相比,男性分別占78.32%(242/309)和59.14%(152/257)、年齡分別為(68.6±14.8)歲和(66.4±12.4)歲、低危出血患者分別占44.01%(136/309)和69.26%(178/257),差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(分別為2=24.38、t=3.38、2=36.21,P均<0.05)。PSM匹配后,兩組患者出血嚴(yán)重程度、年齡、性別比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。PSM匹配后,肝硬化AUGIB組患者AKI發(fā)生率40.59%(82/202),高于非肝硬化AUGIB組AKI發(fā)生率15.84%(32/202),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=8.26,P<0.01),見表2。

表1 傾向性評(píng)分匹配前后兩組臨床資料比較 例(%)

表2 傾向性評(píng)分匹配前后兩組AKI發(fā)生情況比較 例

2.4 肝硬化AUGIB患者的短期生存分析 短期死亡定義為從住院第1天起至出院后第30天內(nèi)發(fā)生的死亡,肝硬化AUGIB伴有AKI組短期死亡率為37.27%(41/110),肝硬化AUGIB不伴有AKI組短期死亡率為13.57%(27/199),兩組患者短期死亡率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=23.19,P<0.01)。本研究隨訪主要終點(diǎn)為全因死亡,次要終點(diǎn)為肝移植、轉(zhuǎn)TIPS或失訪,兩組患者死亡終點(diǎn)事件生存曲線比較,見圖1。

3 討論

肝硬化急性上消化道出血患者發(fā)病率及短期死亡率高[6-7],一旦合并AKI更會(huì)顯著影響患者預(yù)后[8],但迄今為止國內(nèi)尚未見專門評(píng)估肝硬化患者出血與AKI之間相關(guān)性的臨床研究。本研究發(fā)現(xiàn)肝硬化AUGIB患者伴有AKI會(huì)顯著增加短期死亡率[37.27%(41/110)vs.13.57%(27/199),2=23.19,P<0.01 ]。為了研究肝硬化本身是否是急性上消化道出血后發(fā)生AKI的誘發(fā)因素,采用PSM的方法,在傾向性評(píng)分的條件下,對(duì)分值相近或相同的對(duì)象進(jìn)行匹配,這樣操作可以消除觀察性研究中的選擇偏倚,及對(duì)判斷有重要影響的因素在組間分布的不均衡性。國內(nèi)外已有多項(xiàng)研究證明PSM是一項(xiàng)可以利用非隨機(jī)對(duì)照數(shù)據(jù)進(jìn)行干預(yù)效應(yīng)評(píng)估的非常新穎、實(shí)用且具有創(chuàng)造性的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法[9-11]。本研究中匹配的組是盲目的(即,由不知道每個(gè)患者研究的主要結(jié)果的研究人員)。AKI:采用PSM方法,對(duì)于每位肝硬化出血患者,確定了1名沒有肝硬化出血的患者,其年齡、性別和出血嚴(yán)重程度(低危、中高危)相匹配,匹配比例為1∶1。當(dāng)沒有更多的肝硬化患者可以與非肝硬化性出血患者匹配時(shí),匹配就完成了。在匹配前兩組患者在出血嚴(yán)重程度、年齡、性別存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,通過PSM匹配消除這些混雜因素影響之后,比較兩組患者并發(fā)AKI的情況,最終研究發(fā)現(xiàn)肝硬化AUGIB患者較非肝硬化AUGIB患者更容易并發(fā)AKI(2=8.26,P<0.01),其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是后者的2.56倍。

與肝硬化患者AUGIB相關(guān)的幾個(gè)因素可能對(duì)腎功能產(chǎn)生有害影響[12-13]。首先,失血引起的血容量減少可能導(dǎo)致急性腎臟灌注不足,繼而引起腎小球?yàn)V過率降低。其次,肝硬化多有免疫功能下降,門靜脈高壓伴隨腸道微循環(huán)障礙,導(dǎo)致腸道屏障功能減弱,腎功能受到細(xì)菌感染的不利影響,這在急性上消化道出血的情況下經(jīng)常發(fā)生。最后,少量的血容量丟失本身不足以導(dǎo)致腎臟灌注不足,但肝硬化失代償期患者本身由于嚴(yán)重門靜脈高壓、內(nèi)臟高動(dòng)力循環(huán)使體循環(huán)血流量明顯減少,因此肝硬化失代償期患者即使消化道出量不大,易有誘發(fā)AKI的風(fēng)險(xiǎn)。

AKI的早期識(shí)別和治療至關(guān)重要,sCr是臨床常用的反映腎功能的生物學(xué)標(biāo)志物,但肝硬化患者受到營(yíng)養(yǎng)不良、肌肉萎縮、膽紅素升高等因素的影響,sCr值往往偏低[14-15],采用ICA提出的ICA-AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)[4],有利于早期發(fā)現(xiàn)肝硬化患者的AKI狀態(tài);在本研究中,我們觀察到在肝硬化AUGIB患者中,AKI的發(fā)生率為35.60%。值得注意的是,在根據(jù)出血嚴(yán)重程度被分類為中高危組的患者中,AKI的發(fā)生率顯著增高,達(dá)到41.94%(78/186),而在低危組中為26.02%(32/123)。更重要的是,在因AUGIB而發(fā)生低血容量休克的肝硬化患者中,AKI的發(fā)生率增至57.89%(22/38)。

此外,AKI的存在顯著增加了患者的短期死亡率。具體來說,伴有AKI的肝硬化AUGIB患者的短期死亡率為37.27%(41/110),這明顯高于沒有AKI的肝硬化AUGIB患者的13.57%(27/199),這一差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=23.19,P<0.01)。與Cullaro等[16]的研究結(jié)果一致。我們的發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了AKI與肝硬化患者在經(jīng)歷AUGIB時(shí)臨床結(jié)果惡化之間的關(guān)鍵聯(lián)系。臨床醫(yī)生應(yīng)對(duì)AKI的發(fā)展保持警惕,特別是那些出現(xiàn)低血容量性休克的患者。

肝硬化患者較之于其他出血病因的患者,更易發(fā)生AKI。值得關(guān)注的是,對(duì)于遭受AUGIB的肝硬化患者,AKI的并發(fā)成為一種常見現(xiàn)象,并且顯著提高了短期死亡率。此外,研究揭示出血的嚴(yán)重程度與AKI的發(fā)生之間存在正相關(guān)關(guān)系。鑒于這些發(fā)現(xiàn),肝硬化AUGIB患者的臨床治療策略應(yīng)更加全面和細(xì)致。首先,積極糾正低血容量狀態(tài)并進(jìn)行有效的止血治療是至關(guān)重要的。然而這還不夠,醫(yī)生應(yīng)密切關(guān)注患者的腎功能狀態(tài),因?yàn)槟I功能的損害可能是一個(gè)關(guān)鍵的預(yù)后因素。更進(jìn)一步,強(qiáng)烈建議腎臟內(nèi)科醫(yī)生與消化內(nèi)科醫(yī)生緊密合作。通過跨學(xué)科的協(xié)作,可以在治療出血問題的同時(shí),采取適當(dāng)措施來最小化AKI的風(fēng)險(xiǎn)。這樣的綜合干預(yù)策略不僅有可能改善肝硬化AUGIB患者的生存率,還可能對(duì)提高他們的生活質(zhì)量產(chǎn)生積極影響。

綜上所述,本研究強(qiáng)調(diào)了在肝硬化AUGIB患者的臨床管理中,考慮并處理AKI風(fēng)險(xiǎn)的重要性,以及跨學(xué)科合作在優(yōu)化患者預(yù)后中的核心作用。這為未來的臨床實(shí)踐提供了寶貴的見解和方向。

利益相關(guān)聲明:所有作者均聲明不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)說明:陳健、丁雨負(fù)責(zé)論文數(shù)據(jù)的收集及撰寫;王甘紅參與收集數(shù)據(jù),修改論文;孫楹負(fù)責(zé)資料統(tǒng)計(jì)分析;徐曉丹、劉羅杰指導(dǎo)撰寫論文并最后定稿。