中老年2型糖尿病腎病患者輕度認(rèn)知障礙與甲狀旁腺激素等水平的相關(guān)性*

李花, 陶曉陽(yáng)△, 富秀英, 陸遙, 施方人

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院黃浦分院 1腎內(nèi)科, 2老年一科(上海 200011)

輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment,MCI)表現(xiàn)為輕度的智能和記憶減退,是一種介于正常認(rèn)知與癡呆的中間狀態(tài)。慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)患者發(fā)生與CKD相關(guān)的MCI的風(fēng)險(xiǎn)更高,即使是在較早階段,也會(huì)影響他們的日常生活和工作能力,并導(dǎo)致住院期間認(rèn)知障礙增加[1]。且認(rèn)知障礙隨著慢性腎臟病的程度加重而發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高[2-3]。因此,積極控制CKD患者認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素,早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)對(duì)于提高CKD患者的生活質(zhì)量有重要意義。糖尿病腎病是糖尿病最主要微血管并發(fā)癥之一,隨著2型糖尿病的發(fā)病率逐年上升,其患病率在我國(guó)CKD的占比也逐步上升。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,糖尿病和腎功能損傷均是認(rèn)知障礙的相關(guān)危險(xiǎn)因素,且兩者交互作用會(huì)進(jìn)一步加重認(rèn)知障礙[4-5]。對(duì)CKD患者的研究[6]表明,終末期腎病患者礦物質(zhì)與骨代謝異常與認(rèn)知損害發(fā)生率高相關(guān)。在糖尿病腎病早期階段,鈣磷代謝是否異常、甲狀旁腺激素(PTH)水平是否升高、其與MCI是否關(guān)聯(lián)尚不明確。鑒于此,本研究旨在通過(guò)檢測(cè)中老年2型糖尿病腎病MCI患者的鈣磷代謝及骨代謝等相關(guān)水平,探討其與MCI發(fā)生的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2022年6月本院腎內(nèi)科住院的中老年2型糖尿病腎病患者178例,年齡為50～69歲。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) 2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn):符合2021年美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)(ADA)糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L(空腹至少8 h,其間不能攝入任何熱量);(2)餐后2 h血糖(2hPG)≥11.10 mmol/L(注:OGTT采用WHO規(guī)定的75 g無(wú)水葡萄糖負(fù)荷);(3)糖化血紅蛋白(HbA1C)≥6.5%;(4)有典型高血糖癥狀或危象且任意時(shí)刻血漿葡萄糖≥11.10 mmol/L。

2型糖尿病腎病診斷標(biāo)準(zhǔn):參照2020版《糖尿病腎病防治專家共識(shí)》中有關(guān)糖尿病腎病的診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)尿蛋白水平升高(尿白蛋白肌酐比≥30 mg/g)和(或)腎小球?yàn)V過(guò)率<60 mL/(min·1.73 m2)并持續(xù)超過(guò)3個(gè)月,同時(shí)排除其他病因CKD。

愿意配合并完成相關(guān)調(diào)查、認(rèn)知功能評(píng)測(cè)及實(shí)驗(yàn)室檢查等,并簽署知情同意書,且研究經(jīng)過(guò)我院倫理委員會(huì)審核(倫審2022-KY-17)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)1型糖尿病、糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病高滲狀態(tài)或有嚴(yán)重低血糖發(fā)作等疾病;(2)腦血管病史(包括出血性及缺血性腦血管疾病);(3)影響認(rèn)知功能測(cè)試的嚴(yán)重視力、聽(tīng)力障礙者;(4)酗酒者、精神藥物依賴者、服用影響認(rèn)知功能和腎功能的藥物;(5)甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進(jìn)、惡性腫瘤等可能影響認(rèn)知功能障礙的其他嚴(yán)重軀體疾病;(6)患者除糖尿病腎病外其他原發(fā)性或繼發(fā)性腎病。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 一般資料 統(tǒng)計(jì)入選對(duì)象的年齡、性別、身高、體重、受教育程度、糖尿病病程等,計(jì)算體質(zhì)指數(shù)(BMI)。

1.4.2 觀察指標(biāo) 統(tǒng)計(jì)入選對(duì)象的FPG、2hPG、HbA1C、尿白蛋白肌酐比、腎功能、血鈣、血磷、25-OH-VitD、PTH等指標(biāo)。

1.4.3 認(rèn)知功能評(píng)估 所有神經(jīng)心理學(xué)量表測(cè)定由經(jīng)過(guò)專業(yè)培訓(xùn)的同一名專職醫(yī)師完成。首先對(duì)調(diào)查對(duì)象進(jìn)行日常生活能力量表(ADL)、全面衰退量表(GDS)及漢密爾頓抑郁量表(HAMD)等量表的篩查,排除ADL評(píng)分≥26分或GDS評(píng)分>3期或HAMD評(píng)分>7分的對(duì)象,以確保入組對(duì)象一般智力水平基本正常,排除癡呆及抑郁,能夠配合完成后續(xù)的認(rèn)知功能評(píng)價(jià)。

蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)包含了8個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域,分別為注意與集中、記憶、執(zhí)行功能、視空間、語(yǔ)言、抽象思維、定向力W及計(jì)算等,檢查內(nèi)容共包括11項(xiàng),大約在10 min內(nèi)完成。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)參照MoCA使用與評(píng)分指導(dǎo)。受教育時(shí)間≤12年者加1分,總分30分,得分≥26分為認(rèn)知功能正常。

1.4.4 估算的腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)計(jì)算 利用改良MDRD公式計(jì)算得出,具體公式為eGFR [mL/(min·1.73 m2)]=186×血清肌酐(mg/dL)-1.154×年齡(歲)-0.203×(0.742女性)。

2 結(jié)果

2.1 中老年2型糖尿病腎病患者的認(rèn)知功能損害狀況 本研究共調(diào)查 178 例中老年2型糖尿病腎病患者。其中,男100例(56.2%),女78例(43.8%);研究對(duì)象年齡均處于50～69歲,平均(62.25±5.62)歲,平均受教育程度為(11.25±2.10)年;糖尿病病程平均為(13.47±7.99)年。

178例研究對(duì)象首先均完成了ADL、GDS及HAMD的篩查,未有ADL評(píng)分≥26分或GDS評(píng)分>3期或HAMD評(píng)分>7分的對(duì)象,確保入組對(duì)象一般智力水平基本正常,排除癡呆及抑郁。其次所有研究對(duì)象全部完成了MoCA的測(cè)評(píng),其中MoCA總分≥26分共64例(36%),列為認(rèn)知正常組(non-cognitive impairment,NCI)組;MoCA總分<26分共114例(64%),列為MCI組。

2.2 MCI組及NCI組組間比較

2.2.1 一般情況資料比較 兩組患者的年齡、受教育程度、糖尿病病程、BMI(均具有方差齊性)比較中,糖尿病病程組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);性別、年齡、受教育程度、BMI組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 一般情況資料比較

2.2.2 血糖及蛋白尿水平比較 兩組患者的HbA1C、FPG、2hPG、尿白蛋白肌酐比(均具有方差齊性)比較中,HbA1C、2hPG、尿白蛋白肌酐比組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05);FPG組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 血糖及蛋白尿水平比較

2.2.3 PTH等水平比較 兩組患者的血清鈣、磷、PTH、25-OH-VitD、eGFR(均具有方差齊性)比較中,鈣、磷、PTH及eGFR組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05);25-OH-VitD組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 甲狀旁腺激素等水平比較

2.3 MCI組內(nèi)亞組間比較 此次入選病例均為eGFR>60 mL/(min·1.73m2)的CKD患者,所有MCI組患者按照eGFR數(shù)值分為CKD1 期組[eGFR≥90 mL/(min·1.73m2)]和CKD2期組[60 mL/(min·1.73m2)0.05)。見(jiàn)表4。

表4 MCI組組間比較

2.4 認(rèn)知水平與一般情況及血漿生化指標(biāo)的相關(guān)性分析 在所有 MCI 患者中,MoCA分值與受教育程度(r=0.211,P=0.048)、血清鈣水平(r=0.322,P=0.002)呈正相關(guān),與糖尿病病程(r=-0.245,P=0.021)、HbA1C(r=-0.386,P=0.000)、PTH(r=-0.238,P=0.025)、尿白蛋白肌酐比(r=-0.509,P=0.000)均呈負(fù)相關(guān)(P均<0.05),見(jiàn)表5。而與患者年齡、FPG、2hPG、血清磷、25-OH-VitD水平無(wú)相關(guān)性(P均>0.05)。

表5 認(rèn)知水平與一般情況及血漿生化指標(biāo)的相關(guān)性分析

3 討論

CKD與認(rèn)知障礙的發(fā)病率增加有關(guān)[7-8]。認(rèn)知功能障礙患病率在終末期腎病患者發(fā)病率高達(dá)32%～87%[9]。本研究發(fā)現(xiàn),中老年2型糖尿病腎病早期患者發(fā)生MCI的患病率較高。且糖尿病患病病程越長(zhǎng),血糖控制越差,蛋白尿越嚴(yán)重,患者的認(rèn)知功能障礙越嚴(yán)重。MCI組的PTH水平高于NCI組。

CKD患者繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)是認(rèn)知障礙的重要影響因素之一,血清PTH值與CKD患者的認(rèn)知功能呈負(fù)相關(guān)[6]。之前的研究表明PTH可能通過(guò)內(nèi)皮功能障礙、動(dòng)脈粥樣硬化和炎癥導(dǎo)致亞臨床和顯性腦血管疾病[10-14]。Bj?rkman等[15]對(duì)一個(gè)年齡較大的成人隊(duì)列(75～85歲)進(jìn)行了1年、5年和10年的跟蹤研究,發(fā)現(xiàn)PTH和認(rèn)知能力下降之間存在關(guān)聯(lián)。研究表明,高濃度的PTH可能有神經(jīng)毒性,影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成認(rèn)知障礙。Chou等[16]觀察繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥(secondary hyperparathyroid-ism,SHPT)的終末期腎病患者術(shù)后認(rèn)知功能可以得到明顯改善。Puy等[17]報(bào)道了CKD相關(guān)認(rèn)知障礙的研究,認(rèn)為認(rèn)知障礙與高PTH水平獨(dú)立相關(guān),這與本研究結(jié)果一致。

PTH對(duì)認(rèn)知障礙的影響機(jī)制如下:人類大腦中存在PTH受體,PTH可以穿透血腦屏障。PTH和維生素D調(diào)節(jié)循環(huán)鈣水平。鈣流入細(xì)胞是細(xì)胞代謝的重要介質(zhì)。PTH相關(guān)蛋白 (PTH related protein,PTHrP) 通過(guò) PTH/PTHrP受體調(diào)控鈣離子通道活性,維持血液循環(huán)和細(xì)胞內(nèi)鈣離子穩(wěn)定[18]。既往研究結(jié)果表明,鈣內(nèi)流導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣過(guò)載可能是神經(jīng)細(xì)胞損傷、死亡的中心環(huán)節(jié)[19]。SHPT不僅會(huì)導(dǎo)致鈣從骨骼轉(zhuǎn)移到軟組織,還會(huì)導(dǎo)致鈣從細(xì)胞外轉(zhuǎn)移到細(xì)胞內(nèi),導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣過(guò)量而細(xì)胞外鈣降低。高濃度的細(xì)胞內(nèi)鈣離子可誘導(dǎo)啟動(dòng)細(xì)胞凋亡程序,對(duì)神經(jīng)細(xì)胞造成損傷,從而引起認(rèn)知障礙。中國(guó)一項(xiàng)針對(duì)老年人群認(rèn)知障礙的研究表明,較低的血鈣可能與老年人的MCI相關(guān)[20]。來(lái)自日本的Sato等[21]的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示,低血鈣增加了MCI向阿爾茲海默癥轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)。我們的研究也提示,認(rèn)知障礙組的血清鈣水平低于認(rèn)知正常組。

另外,細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度長(zhǎng)時(shí)間處于較高水平,會(huì)導(dǎo)致血管平滑肌異常收縮,造成腦缺血。有文獻(xiàn)報(bào)道PTH升高的水平與局部腦血流量減少的程度也有關(guān)系[22]。

在Annweiler等[23]、Landel等[24]的研究中發(fā)現(xiàn),25-OH-VitD的水平與認(rèn)知能力獨(dú)立相關(guān),但在其他研究中[25-26],與認(rèn)知能力無(wú)關(guān),并且可能會(huì)因健康狀況較差而混淆[25]。在本研究中,25-OH-VitD水平與中老年2型糖尿病腎病患者發(fā)生MCI無(wú)相關(guān)性。

綜上所述,中老年2型糖尿病腎病早期患者發(fā)生MCI的患病率較高?？紤]到認(rèn)知障礙對(duì)公共健康的影響,在中老年人群中,預(yù)防認(rèn)知退化是非常重要的。而通過(guò)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)來(lái)預(yù)測(cè)MCI的發(fā)生、發(fā)展程度,臨床上非常方便快捷且容易實(shí)現(xiàn)。因此,建議2型糖尿病患者首先應(yīng)積極調(diào)控血糖,減少糖尿病腎病并發(fā)癥或減緩糖尿病腎病發(fā)展進(jìn)程。對(duì)于已合并2型糖尿病腎病并發(fā)癥的中老年患者,早期、定期隨訪PTH水平以及血鈣水平有助于盡早發(fā)現(xiàn)MCI,以便早干預(yù)早治療,預(yù)防MCI的發(fā)生和減緩MCI的進(jìn)展。本研究有一定的臨床意義,但仍存在樣本量較小,且為單中心研究等局限性,有待進(jìn)一步完善。

利益相關(guān)聲明:所有作者在本項(xiàng)工作中均無(wú)利益沖突。

作者貢獻(xiàn)說(shuō)明:李花和施方人進(jìn)行論文構(gòu)思;李花、富秀英進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)檢索及論文撰寫;李花、陸遙進(jìn)行論文修改與指導(dǎo);陶曉陽(yáng)審校。