注射用胰蛋白酶聯(lián)合銀離子藻酸鹽抗菌敷料治療老年腦卒中后Ⅱ期壓瘡的療效*

郭小青, 孟陽, 劉倩

保定市第二醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科(河北保定 071000)

腦卒中是由于腦血管破裂或阻塞造成血液循環(huán)障礙進(jìn)而引起腦組織缺血缺氧與腦功能障礙,是一種常見的急性腦血管疾病[1]。老年人是腦卒中的高發(fā)人群,且隨著年齡的增加其發(fā)病率呈升高趨勢(shì)。老年腦卒中患者發(fā)病后需臥床休息,部分偏癱患者需長(zhǎng)期臥床,導(dǎo)致皮膚和軟組織長(zhǎng)期受壓,血液循環(huán)不暢,營(yíng)養(yǎng)和氧供應(yīng)不足,因此容易并發(fā)壓瘡[2]。近年來,老年腦卒中發(fā)病率逐漸升高,由此導(dǎo)致的壓瘡患者越來越多。壓瘡不僅會(huì)增加患者的痛苦,還可增加局部皮膚感染、營(yíng)養(yǎng)不良等一系列并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),導(dǎo)致治療難度加大,增加醫(yī)療費(fèi)用和家庭負(fù)擔(dān)[3-4]。國(guó)際NPUAP/EPUAP壓瘡分級(jí)系統(tǒng)將壓瘡分成了6期,不同分期壓瘡的臨床癥狀表現(xiàn)不同,治療方式也不同,但目前尚缺乏統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)。Ⅱ期壓瘡臨床十分多見,由于其創(chuàng)面表淺,及時(shí)治療可促使創(chuàng)面完全愈合,但若處理不及時(shí)則容易進(jìn)一步進(jìn)展為Ⅲ～Ⅳ期壓瘡,增加創(chuàng)面感染風(fēng)險(xiǎn),給治療帶來難度。銀離子藻酸鹽抗菌敷料是目前常用的一種敷料,結(jié)合了銀離子與藻酸鹽的雙重作用,可持續(xù)穩(wěn)定地殺滅病原菌,并能吸收傷口滲液,具有強(qiáng)吸收性、抗菌效果持久等優(yōu)點(diǎn)[5]。注射用胰蛋白酶是一種生物制劑,具有清除血凝塊、膿液、炎性滲出物、壞死組織等作用,可用于壞死性創(chuàng)傷、潰瘍、膿腫、炎癥等輔助治療中。本研究對(duì)我院近年來收治的老年腦卒中后Ⅱ期壓瘡患者聯(lián)合采用了注射用胰蛋白酶和銀離子藻酸鹽抗菌敷料治療,并以單用銀離子藻酸鹽抗菌敷料作對(duì)照,旨在探尋該病更佳的治療方案,以促進(jìn)老年腦卒中后Ⅱ期壓瘡的快速愈合,改善患者預(yù)后?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對(duì)象為我院2021年1月至2022年10月收治的98例老年腦卒中后Ⅱ期壓瘡患者,按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組49例和對(duì)照組49例。觀察組:男28例,女21例;年齡60～85歲,平均(75.14±7.45)歲;腦卒中病程22～183 d,平均(93.50±28.42)d;壓瘡面積4～30 cm2,平均(15.54±4.76)cm2;壓瘡部位:骶尾部21例,髖部13例,肩胛部8例,足跟部4例,其他3例;卒中類型:腦梗死41例,腦出血8例。對(duì)照組:男31例,女18例;年齡61～84歲,平均(73.78±6.82)歲;腦卒中病程24～187 d,平均(96.84±30.92)d;壓瘡面積5～33 cm2,平均(16.13±5.05)cm2;壓瘡部位:骶尾部22例,髖部15例,肩胛部5例,足跟部5例,其他2例;卒中類型:腦梗死43例,腦出血6例。兩組基線資料對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(KY2022002)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《壓瘡診療與預(yù)防》[6]中Ⅱ期壓瘡的診斷與分期標(biāo)準(zhǔn)。部分皮層缺失,不伴黃色壞死組織,表現(xiàn)為淡粉色表淺開放性潰瘍,無腐肉。被覆上皮無皮損或開放/撕裂的漿液性水皰。無壞死組織或皮下出血,表現(xiàn)為光澤和干燥的表淺潰瘍,無腐肉或瘀傷。不應(yīng)將此類損傷概念應(yīng)用于皮膚裂傷,膠布造成的損傷,與尿便失禁相關(guān)的皮炎,浸漬糜爛,表皮剝離等。腦卒中的診斷符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》[7]、《中國(guó)腦出血診治指南(2019)》[8]中制定的標(biāo)準(zhǔn),經(jīng)臨床癥狀體征、頭顱CT、MRI檢查等確診。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合Ⅱ期壓瘡診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)壓瘡發(fā)生于腦卒中后;(3)年齡60～85歲;(4)近3個(gè)月內(nèi)無重大手術(shù)史及外傷史;(5)自愿參與此次臨床研究,簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn):(1)腦卒中急性期;(2)糖尿病血糖控制不佳或糖尿病血管病變;(3)皮膚病、糖尿病性潰瘍、靜脈性潰瘍、癌性潰瘍等;(4)合并嚴(yán)重心肺肝腎等器官功能不全;(5)伴有血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)或內(nèi)分泌系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病;(6)存在注射用胰蛋白酶使用禁忌證。

1.4 方法 所有患者均使用氣墊床,維持床鋪平整、干燥、整潔,1～2 h輔助翻身1次,保證皮膚不受壓力、摩擦力和排泄物等的影響。對(duì)于骶尾部、足跟部等骨突部位,可放置軟墊,增加接觸面積,降低局部骨突部位壓力。對(duì)照組創(chuàng)面處理方法:先以碘伏對(duì)創(chuàng)面及周圍皮膚進(jìn)行消毒,無菌注射器吸除水皰內(nèi)液體,再以生理鹽水沖洗創(chuàng)面,干紗布吸凈殘液,最后以藻酸鹽銀離子敷料[瑞典Molnlycke Health Care AB,國(guó)械注進(jìn)20173646892,規(guī)格256050(5 cm×5 cm)、 256100(10 cm×10 cm)、256150(15 cm×15 cm)]外敷。觀察組創(chuàng)面處理方法同對(duì)照組,待創(chuàng)面干燥后,將注射用胰蛋白酶(上海上藥第一生化藥業(yè),規(guī)格1.25萬單位/瓶,國(guó)藥準(zhǔn)字H31022019)以0.9%生理鹽水稀釋成1%的藥液,并噴灑于創(chuàng)面,最后以藻酸鹽銀離子敷料外敷。每位患者均根據(jù)創(chuàng)面滲液情況,每1～3 d換藥1次。連續(xù)治療14 d后觀察兩組療效。

1.5 觀察指標(biāo) (1)創(chuàng)面愈合時(shí)間:隨訪統(tǒng)計(jì)兩組患者從開始接受治療至創(chuàng)面完全愈合所需的時(shí)間。創(chuàng)面愈合指的是創(chuàng)面完全被上皮組織覆蓋。(2)換藥次數(shù):統(tǒng)計(jì)兩組治療期間換藥次數(shù)。(3)壓瘡愈合評(píng)分表(PUSH)[9]:治療前后選用PUSH評(píng)價(jià)兩組壓瘡愈合情況,該測(cè)評(píng)工具共包括3項(xiàng)內(nèi)容,即創(chuàng)口面積(0～10分)、24 h滲液量(0～3分)、創(chuàng)面組織類型(0～4分),得分(0～17分)越高則壓瘡愈合情況越差。(4)創(chuàng)面疼痛程度:治療前后使用視覺模擬量表(VAS)的0～10評(píng)分法[10]評(píng)價(jià)兩組創(chuàng)面疼痛程度,分值(0～10分)越高則創(chuàng)面疼痛越嚴(yán)重。(5)創(chuàng)面血流灌注量:治療前后運(yùn)用激光多普勒血流儀(瑞典Perimed公司,PeriFlux System 5000型)檢測(cè)兩組壓瘡創(chuàng)面局部血流灌注量,檢測(cè)激光波長(zhǎng)780 nm,光源功率1 mW,測(cè)定皮膚直徑范圍1 mm,測(cè)定時(shí)間設(shè)定3 s。取同一體位受壓2 h的測(cè)量值,每一受壓部位測(cè)3次取平均值。(6)血清炎性標(biāo)志物:治療前后采集兩組患者的肘部正中靜脈血5 mL,以3 000 r/min轉(zhuǎn)速離心15 min,分離血清,分裝后置于-70℃冰箱保存?zhèn)溆?。選用酶標(biāo)儀(美國(guó)BIO-RAD公司,iMark型),以酶聯(lián)免疫法(試劑盒均購(gòu)自深圳欣博盛生物)檢測(cè)血清C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素(IL)-33、可溶性生長(zhǎng)刺激表達(dá)基因2蛋白(sST2)水平,操作均按說明書。(7)不良反應(yīng):比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.6 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照文獻(xiàn)[11-12]擬定。治愈:壓瘡創(chuàng)面完全愈合,痂皮脫落。顯效:壓瘡創(chuàng)面縮小≥50%,滲出明顯減少或基本無滲出,局部紅腫熱痛消失。有效:壓瘡創(chuàng)面縮小≥25%,但<50%,滲出減少,局部紅腫熱痛好轉(zhuǎn)。無效:壓瘡創(chuàng)面縮小<25%,甚或擴(kuò)大,滲出無減少,甚或增加,局部紅腫熱痛無好轉(zhuǎn),甚或加重,或進(jìn)一步發(fā)展為Ⅲ～Ⅳ期壓瘡?？傆行?(治愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組總有效率為97.96%,與對(duì)照組(85.71%)相比顯著升高(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較 例

2.2 兩組創(chuàng)面愈合時(shí)間和換藥次數(shù)比較 觀察組創(chuàng)面愈合時(shí)間較對(duì)照組顯著縮短(P<0.05),換藥次數(shù)較對(duì)照組顯著減少(P<0.05)。見表2。

表2 兩組創(chuàng)面愈合時(shí)間和換藥次數(shù)比較

2.3 兩組PUSH、創(chuàng)面疼痛VAS評(píng)分比較 治療后,兩組PUSH評(píng)分、創(chuàng)面疼痛VAS評(píng)分均較治療前顯著降低(P<0.05),且均以觀察組下降更顯著(P<0.05)。見表3。

表3 兩組PUSH、創(chuàng)面疼痛VAS評(píng)分比較 分

2.4 兩組創(chuàng)面血流灌注量比較 治療后,兩組創(chuàng)面血流灌注量均較治療前顯著增加(P<0.05),且以觀察組提高更顯著(P<0.05)。見表4。

表4 兩組創(chuàng)面血流灌注量比較

2.5 兩組血清炎性標(biāo)志物水平比較 治療后,兩組血清CRP、IL-33、sST2水平均較治療前顯著降低(P<0.05),且均以觀察組下降更顯著(P<0.05)。見表5。

表5 兩組血清炎性標(biāo)志物水平比較

2.6 兩組不良反應(yīng)比較 兩組治療過程中均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

3 討論

腦卒中作為常見的神經(jīng)內(nèi)科急癥,具有高致殘率和致死率,存活的患者中有相當(dāng)一部分患者可遺留有不同程度的功能障礙,其中以偏癱最為多見[13]。老年人是腦卒中的高發(fā)人群,老年患者由于皮膚彈性差、組織修復(fù)能力弱、機(jī)體耐受能力低下,加之偏癱后需長(zhǎng)時(shí)間臥床,可導(dǎo)致局部皮膚組織長(zhǎng)期受壓,因此容易并發(fā)壓瘡。研究表明[14],腦卒中后發(fā)生壓瘡與多種因素有關(guān),其中體質(zhì)指數(shù)、感染、意識(shí)障礙、服用鎮(zhèn)靜藥或非甾體消炎藥、移動(dòng)能力受限是腦卒中后壓瘡發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。腦卒中并發(fā)壓瘡后,如不能及時(shí)給予有效的干預(yù),創(chuàng)面很容易出現(xiàn)感染,不僅增加患者痛苦,也給治療帶來困難,導(dǎo)致住院時(shí)間延長(zhǎng),嚴(yán)重時(shí)甚至可能會(huì)引發(fā)敗血癥,危及患者生命。

國(guó)際NPUAP/EPUAP壓瘡分級(jí)系統(tǒng)將壓瘡分成了Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期、不可分期以及可疑深部組織損傷期,其中Ⅱ期壓瘡創(chuàng)面較表淺,涉及真皮層但尚未出現(xiàn)全層皮膚缺損,通常表現(xiàn)為表淺開放性淡粉色潰瘍,周圍無壞死組織,也可表現(xiàn)為開放性或完整水皰。臨床對(duì)其治療時(shí)常規(guī)采用的方法是碘伏消毒創(chuàng)面,無菌操作吸除水皰內(nèi)液體,再以生理鹽水清洗創(chuàng)面,外敷敷料。傳統(tǒng)敷料在使用過程中容易和創(chuàng)面粘連,換藥時(shí)極易造成新生肉芽組織和上皮遭到破壞,導(dǎo)致出血,從而不利于創(chuàng)面愈合[15]。近年來,隨著臨床對(duì)于創(chuàng)面研究的深入,多種新型敷料不斷被研發(fā)出,臨床開始采用不同種類敷料對(duì)創(chuàng)面做特殊處理,目的在于促進(jìn)創(chuàng)面的快速愈合。銀離子藻酸鹽抗菌敷料是一種具有高滲液吸收性和殺菌作用的非織造濕潤(rùn)性敷料,可在創(chuàng)面形成一層柔軟、粘著的凝膠,凝膠和創(chuàng)面緊密黏附,能有效防止死腔形成,并能祛除創(chuàng)面壞死組織。該種敷料在吸收滲液時(shí)會(huì)逐漸釋放銀離子,進(jìn)而有效殺滅細(xì)菌,具有天然廣譜抗菌作用,且對(duì)細(xì)菌、病毒不產(chǎn)生耐藥性。此外,其含有的藻酸鈣纖維具有強(qiáng)效吸收和鎖水功能,能快速吸附創(chuàng)面微生物與滲液,對(duì)于中重度滲液傷口尤為適用。海藻鹽在吸收創(chuàng)面滲液后可凝結(jié)成膠狀物,避免回流,從而營(yíng)造出濕性微酸環(huán)境,通過釋放多種活性物質(zhì)促使傷口壞死組織溶解,發(fā)揮清創(chuàng)作用。臨床研究證實(shí)[16],銀離子藻酸鹽抗菌敷料能有效控制創(chuàng)面感染,促進(jìn)創(chuàng)面愈合。

注射用胰蛋白酶屬于肽鏈內(nèi)切酶,臨床上主要將其用于清除血凝塊、膿液、壞死組織與炎癥滲出物等,具有良好的祛腐生肌的功效,能防止創(chuàng)面和切口感染,促進(jìn)引流排膿。胰蛋白酶作為一種特異性蛋白酶,其活性強(qiáng),可分解纖維蛋白與炎性反應(yīng)產(chǎn)物。報(bào)道顯示[17],在關(guān)節(jié)鏡手術(shù)中配合使用注射用胰蛋白酶能有效預(yù)防膝骨關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)鏡術(shù)后關(guān)節(jié)腔粘連,促進(jìn)局部壞死組織清除以及炎癥反應(yīng)的緩解,加快手術(shù)創(chuàng)面的恢復(fù)。本研究將注射用胰蛋白酶應(yīng)用于老年腦卒中后Ⅱ期壓瘡的治療中是基于其良好的酶學(xué)清創(chuàng)作用。研究證實(shí),本品不僅能有效清除壞死組織,還可有效調(diào)節(jié)創(chuàng)面炎癥反應(yīng),促進(jìn)局部微循環(huán)的改善,加快組織修復(fù)再生,促進(jìn)肉芽組織形成,縮短創(chuàng)面愈合時(shí)間[18]。本研究中,觀察組治療后總有效率達(dá)到了97.96%,與對(duì)照組(85.71%)相比顯著升高。且觀察組治療后PUSH評(píng)分較對(duì)照組降低更明顯。提示,注射用胰蛋白酶聯(lián)合銀離子藻酸鹽抗菌敷料能有效緩解老年腦卒中后Ⅱ期壓瘡患者的癥狀體征,促進(jìn)創(chuàng)面愈合,提高臨床療效。同時(shí)觀察組創(chuàng)面愈合時(shí)間較對(duì)照組明顯縮短,創(chuàng)面換藥次數(shù)亦較對(duì)照組明顯減少。此外,本研究中,兩組患者治療后創(chuàng)面疼痛VAS評(píng)分均較治療前顯著降低,且以觀察組下降更明顯。提示兩組治療方法均能有效緩解老年腦卒中后Ⅱ期壓瘡患者創(chuàng)面的疼痛程度,但注射用胰蛋白酶聯(lián)合銀離子藻酸鹽抗菌敷料緩解疼痛的效果更明顯。其中銀離子藻酸鹽抗菌敷料屬于濕性敷料,在與滲液接觸后可形成藻酸鈉并與滲液共同形成凝膠,對(duì)暴露的神經(jīng)末梢可起到有效的保護(hù)作用,防止炎性物質(zhì)刺激,由于其不會(huì)與創(chuàng)面局部組織粘連,換藥時(shí)易于揭掉,可防止創(chuàng)面再次發(fā)生機(jī)械性損傷,多數(shù)患者主訴無痛感[19]。而銀離子藻酸鹽抗菌敷料之所以在聯(lián)合注射用胰蛋白酶治療后能進(jìn)一步促進(jìn)老年腦卒中后Ⅱ期壓瘡患者創(chuàng)面疼痛的緩解,考慮與注射用胰蛋白酶具有的改善組織通透性,緩解水腫和炎癥反應(yīng),減輕炎癥介質(zhì)刺激,加快創(chuàng)面愈合等藥理活性有關(guān)。

壓瘡主要發(fā)生在無肌肉包裹或肌肉層較薄、缺乏皮下脂肪組織保護(hù)且經(jīng)常受壓的骨隆突處與皮膚皺褶處,這些部位長(zhǎng)時(shí)間受壓可造成皮膚與皮下組織缺血缺氧。當(dāng)局部壓力超過毛細(xì)血管壓(16～32 mmHg)時(shí)可阻斷毛細(xì)血管對(duì)組織的灌注,造成氧和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)障礙,當(dāng)局部壓力持續(xù)超過30～35 mmHg達(dá)2～4 h后即可引發(fā)壓瘡。壓瘡是受壓部位血液循環(huán)障礙導(dǎo)致的皮膚損傷、壞死。本研究通過檢測(cè)兩組患者治療前后創(chuàng)面血流灌注量得出,兩組治療后創(chuàng)面血流灌注量均較治療前有明顯升高,但以觀察組提高更明顯。提示,在銀離子藻酸鹽抗菌敷料基礎(chǔ)上聯(lián)合給予注射用胰蛋白酶能有效加快老年腦卒中后Ⅱ期壓瘡患者創(chuàng)面局部血液循環(huán),促進(jìn)壓瘡創(chuàng)面血流灌注的恢復(fù)。研究表明[20],壓瘡是多種因素共同作用的結(jié)果,缺血再灌注損傷是其重要的發(fā)病機(jī)制之一,涉及到細(xì)胞凋亡、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)等。CRP是重要的炎性標(biāo)志物,當(dāng)機(jī)體處于正常狀態(tài)時(shí),其體內(nèi)水平很低,但當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)炎癥反應(yīng)或損傷時(shí),其血清水平可顯著升高,且與炎癥反應(yīng)和組織損傷程度呈正相關(guān)。CRP可通過與膜脂蛋白結(jié)合,使機(jī)體的補(bǔ)體系統(tǒng)激活,以產(chǎn)生大量炎癥介質(zhì)。白細(xì)胞介素可激活免疫細(xì)胞,促使T細(xì)胞與B細(xì)胞活化,參與機(jī)體炎癥反應(yīng)。IL-33屬于IL-1超家族成員,是新近發(fā)現(xiàn)的一種多功能細(xì)胞因子,主要由上皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞等產(chǎn)生,在炎癥反應(yīng)以及各種傳染性疾病、自身免疫性疾病中可起到重要的調(diào)節(jié)作用。其不僅能激活肥大細(xì)胞、白細(xì)胞,生成腫瘤壞死因子-α、IL-6等促炎細(xì)胞因子,參與炎癥反應(yīng)過程,還可激活天然淋巴細(xì)胞以及輔助性T細(xì)胞,分泌IL-10、IL-4等抗炎細(xì)胞因子,抑制炎癥反應(yīng)。當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)損傷時(shí),適度的炎癥反應(yīng)具有殺滅病原菌、清除壞死組織、促進(jìn)組織修復(fù)再生等作用,但過度的炎癥反應(yīng)則會(huì)使損傷加重,引起多臟器損傷。創(chuàng)傷后,在細(xì)胞損傷、壞死等應(yīng)激刺激下,可造成血清IL-33水平異常升高。目前認(rèn)為,血清IL-33大量合成的機(jī)制是細(xì)胞損傷以及壞死。sST2是IL-33的可溶性受體,臨床上其分泌增加多見于創(chuàng)傷、膿毒癥、過敏性疾病、心臟病等。當(dāng)機(jī)體發(fā)生創(chuàng)傷時(shí),sST2分泌增多可能是對(duì)創(chuàng)傷后IL-33炎癥反應(yīng)的負(fù)反饋?zhàn)饔?。羅前程等[21]研究發(fā)現(xiàn),創(chuàng)傷患者的血清IL-33、sST2水平明顯升高,高水平的IL-33、sST2表明更嚴(yán)重的創(chuàng)傷和炎性反應(yīng),且該研究指出IL-33可能誘導(dǎo)了sST2的釋放,該誘導(dǎo)可能是IL-33直接作用引發(fā),也可能是IL-33介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)所引發(fā)。此外楊芷等[22]研究顯示,皮膚創(chuàng)傷患者的血清CRP、IL-33、sST2水平明顯升高,通過治療后則顯著降低。本研究中,通過檢測(cè)兩組患者治療前后血清CRP、IL-33、sST2水平得出,兩組治療后血清CRP、IL-33、sST2水平均較治療前顯著降低,但均以觀察組下降更明顯。提示,注射用胰蛋白酶聯(lián)合銀離子藻酸鹽抗菌敷料能更有效地促進(jìn)老年腦卒中后Ⅱ期壓瘡患者機(jī)體內(nèi)炎癥反應(yīng)的緩解,從而有利于控制創(chuàng)面炎癥反應(yīng),促進(jìn)創(chuàng)面愈合。

綜上所述,與單用銀離子藻酸鹽抗菌敷料治療相比,在銀離子藻酸鹽抗菌敷料基礎(chǔ)上聯(lián)合注射用胰蛋白酶治療能進(jìn)一步改善老年腦卒中后Ⅱ期壓瘡患者的創(chuàng)面血流灌注量,下調(diào)血清CRP、IL-33、sST2水平,緩解機(jī)體炎癥反應(yīng),加快創(chuàng)面愈合,療效確切,值得臨床推廣應(yīng)用。

利益相關(guān)聲明:本研究所有作者均無利益沖突。

作者貢獻(xiàn)說明:郭小青:實(shí)驗(yàn)研究,撰寫論文;孟陽:整理資料,統(tǒng)計(jì)學(xué)分析;劉倩:數(shù)據(jù)整理,經(jīng)費(fèi)支持。