強骨膠囊治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥有效性和安全性的Meta分析

杜國慶,潘富偉,王玉鵬,石金玉,李正言,廉由之,陸潔航,章振林,詹紅生

(1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院,上海 201203;2.上海市寶山區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院,上海 201999;3.上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院,上海 200233)

骨質(zhì)疏松癥已成為我國50歲以上人群的重要健康問題,中老年女性骨質(zhì)疏松問題尤為嚴重[1]?；颊邔υl(fā)性骨質(zhì)疏松癥(primary osteoporosis,POP)的認識不足,易延誤POP防治的最佳時機,從而出現(xiàn)嚴重的骨質(zhì)疏松癥,最終導(dǎo)致骨折等情況的發(fā)生[2]。POP包括絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(postmenopausal osteoporosis,PMOP)、老年性骨質(zhì)疏松癥(senile osteoporosis,SOP)和特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥[3]。

目前臨床上防治該病主要以藥物干預(yù)為主,西藥主要分為骨健康基本補充劑(鈣劑、普通維生素D)、骨吸收抑制劑(雙膦酸類藥物、降鈣素類、雌激素、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑等)、骨形成促進劑(甲狀旁腺激素)及其他藥物(活性維生素D、維生素K2等),但上述藥物需長程序貫治療才能持續(xù)增加骨密度、降低骨折風險[4-5]。中成藥作為中醫(yī)藥的重要組成部分,可以補充西藥在POP治療中的不足[6]。強骨膠囊屬于中成藥,其主要成分為骨碎補總黃酮[7],具有補腎、強骨、止痛的功效,能有效緩解骨質(zhì)疏松性疼痛、增加骨密度、改善骨量[8]。為了系統(tǒng)評價強骨膠囊治療POP的有效性和安全性,我們基于以往的相關(guān)臨床研究進行了Meta分析,現(xiàn)總結(jié)報告如下。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準①研究類型為隨機對照試驗;②研究對象為POP患者;③對照組采用常規(guī)療法(采用雙膦酸類藥物、骨健康基本補充劑、降鈣素類、雌激素、中成藥等骨質(zhì)疏松癥指南[5,7]推薦藥物),試驗組單純應(yīng)用強骨膠囊或在對照組常規(guī)療法的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用強骨膠囊治療;④結(jié)局指標至少包括骨密度(股骨頸或腰椎骨密度,觀察時長≥6個月)、臨床有效率、骨痛積分及不良反應(yīng)發(fā)生率等中的1項;⑤文獻語種為中文或英文。

1.2 文獻排除標準①重復(fù)發(fā)表的文獻;②原始數(shù)據(jù)存在常識性或邏輯性錯誤的文獻;③樣本量<30例的文獻。

1.3 文獻檢索應(yīng)用計算機檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻服務(wù)系統(tǒng)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)、Pubmed、Medline、Cochrane Library、Embase,檢索時限均為建庫至2022年9月30日。中文檢索詞包括強骨膠囊、骨碎補總黃酮、骨質(zhì)疏松、骨痹、骨痿,英文檢索詞包括qianggu jiaonang、total flavonoids of Rhizoma Drynariae、QGJN、osteoporosis、bone loss。采用自由詞與主題詞相結(jié)合的方式在各數(shù)據(jù)庫進行檢索。

1.4 文獻篩選和數(shù)據(jù)提取由3組研究者(2名研究者為1組)獨立按照納入和排除標準對相關(guān)文獻進行篩選和數(shù)據(jù)提取,由第7名研究者核對、審查相關(guān)資料的準確性。意見存在分歧時,通過溝通、討論達成一致意見。從文獻中提取的數(shù)據(jù)主要包括:題名、作者、發(fā)表年份、樣本量、研究類型、隨機方法、文獻來源、是否盲法、干預(yù)措施、結(jié)局指標等。

1.5 文獻質(zhì)量評價采用Cochrane系統(tǒng)評價手冊中的偏倚風險評估工具評價文獻質(zhì)量,主要包括隨機序列的產(chǎn)生、分配隱藏、實施者和參與者雙盲法、結(jié)局評估中的盲法、結(jié)局數(shù)據(jù)完整性、選擇性報告研究結(jié)果和其他偏倚。每項評估內(nèi)容均有3個評價等級:低風險、高風險和未知風險。

1.6 數(shù)據(jù)統(tǒng)計采用RevMan5.3軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。腰椎和股骨頸骨密度均以SMD作為綜合效應(yīng)量,臨床有效率以RR作為綜合效應(yīng)量,骨痛積分以MD作為綜合效應(yīng)量,不良反應(yīng)發(fā)生率以O(shè)R作為綜合效益量。采用Q檢驗和I2值確定納入研究的異質(zhì)性,若P>0.100且I2<50%,表示各研究之間不具有明顯異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型進行分析;若P≤0.100或I2≥50%,表示各研究之間具有明顯異質(zhì)性,采用隨機效應(yīng)模型進行分析。Meta分析檢驗水準α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索及篩選結(jié)果共檢索到1434篇文獻,通過逐層篩選最終納入9篇文獻[9-17],均為中文文獻。文獻篩選流程見圖1。

1)1434篇文獻分別來源于中國知網(wǎng)(n=134)、維普網(wǎng)(n=213)、萬方數(shù)據(jù)庫(n=816)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻服務(wù)系統(tǒng)(n=268)、Medline(n=3)。

2.2 納入研究的基本特征納入的9項研究共涉及803例患者,其中試驗組443例、對照組360例。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 文獻質(zhì)量評價結(jié)果納入研究的9篇文獻中,只有3篇文獻采用隨機數(shù)字表,其余文獻均只提及“隨機”字樣;1篇文獻為隨機對照雙盲多中心試驗研究,其余文獻均沒有描述分配隱藏和盲法;9篇文獻研究結(jié)局數(shù)據(jù)均完整;1篇文獻數(shù)據(jù)有缺失,存在選擇性報告的情況;其他偏倚來源方面為不清楚。納入研究的偏倚風險評價結(jié)果見圖2。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1腰椎骨密度 5項研究[9-11,13-14]報道了腰椎(L2～L4)骨密度,各研究之間具有明顯異質(zhì)性;隨機效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示,2組腰椎骨密度比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(圖3)。

圖3 腰椎骨密度的 Meta 分析森林圖

2.4.2股骨頸骨密度 3項研究[11-12,14]報道了股骨頸骨密度,各研究之間不具有明顯異質(zhì)性;固定效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示,試驗組股骨頸骨密度高于對照組(圖4)。

圖4 股骨頸骨密度的 Meta 分析森林圖

2.4.3臨床有效率 2項研究[14-15]報道了臨床有效率,各研究之間不具有明顯異質(zhì)性;固定效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示,2組臨床有效率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(圖5)。

圖5 臨床有效率的Meta分析森林圖

2.4.4骨痛積分 3項研究[14-16]報道了骨痛積分,各研究之間不具有明顯異質(zhì)性;固定效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示,試驗組骨痛積分低于對照組(圖6)。

圖6 骨痛積分的Meta分析森林圖

2.4.5不良反應(yīng)發(fā)生率 有7項研究[9-11,13-15,17]報道了不良反應(yīng)發(fā)生率,各研究之間不具有明顯異質(zhì)性;固定效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示,2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(圖7)。

圖7 不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析森林圖

3 討 論

POP是一種與增齡相關(guān)的常見骨骼疾病,隨著我國人口老齡化日趨嚴重,已成為我國面臨的重要公共健康問題[18]。針對POP的治療,不僅要重視提高骨密度水平、調(diào)節(jié)骨代謝平衡和防止骨折發(fā)生,更要重視減輕患者疼痛和提高患者生活水平[19]。中成藥在改善患者臨床癥狀方面具有明顯優(yōu)勢,目前在臨床應(yīng)用較為廣泛[20]?！对l(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南(2022)》將骨碎補總黃酮制劑、淫羊藿總黃酮制劑等中成藥推薦用于治療POP[21]。強骨膠囊的主要成分為骨碎補總黃酮,已被國家藥品監(jiān)督管理局批準用于腎陽虛所致的骨痿及POP、骨量減少。因此,本文對強骨膠囊治療POP的有效性和安全性進行了Meta分析,以期能為臨床治療POP提供依據(jù)。

Meta分析結(jié)果顯示:在臨床綜合療效方面,強骨膠囊與常規(guī)療法治療POP無明顯差異。強骨膠囊與常規(guī)療法治療POP均可提高POP患者的腰椎骨密度,二者無明顯差異,但應(yīng)用強骨膠囊治療的POP患者的股骨頸骨密度高于應(yīng)用常規(guī)療法治療的患者。強骨膠囊治療POP可減輕POP患者骨痛,且優(yōu)于常規(guī)療法。本研究中納入的7項研究報告了應(yīng)用強骨膠囊治療POP的不良反應(yīng)發(fā)生情況。這些研究報告的不良反應(yīng)均較輕微且發(fā)生率低,如便秘、口干、腹部不適、胸悶等這些不良反應(yīng)在對癥治療后消失或在停藥后自行緩解,未見嚴重不良反應(yīng),說明強骨膠囊治療POP的安全性良好。

本研究尚存在以下局限性:①納入研究的文獻數(shù)量較少;②納入研究的個別文獻的結(jié)局指標較少,缺少骨折發(fā)生率和血清Ⅰ型前膠原N端前肽、Ⅰ型前膠原C端前肽等血液生化指標,證據(jù)質(zhì)量不足;③部分研究未明確闡述隨機方法、分配隱藏和盲法。

現(xiàn)有的證據(jù)表明,單獨應(yīng)用強骨膠囊或在常規(guī)療法基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用強骨膠囊治療POP,與單獨應(yīng)用常規(guī)療法相比,在改善腰椎骨密度、臨床綜合療效和安全性方面作用相當,但前者在緩解骨痛、改善股骨頸骨密度方面優(yōu)于后者。所得結(jié)論仍需開展大樣本、多中心、高質(zhì)量的隨機對照試驗研究進一步驗證。