兒童橫紋肌肉瘤復(fù)發(fā)及預(yù)后的影響因素分析

橫紋肌肉瘤（rhabdomyosarcoma，RMS）是一類起源于具有向橫紋肌細(xì)胞分化潛能的未分化原始間葉細(xì)胞的軟組織惡性腫瘤，占所有兒童腫瘤發(fā)病率的4.5%，是繼神經(jīng)母細(xì)胞瘤和腎母細(xì)胞瘤后第三大兒童惡性腫瘤［1］，同時(shí)也是兒童軟組織肉瘤中最常見的一種，約占50%，其可發(fā)生在身體的任何部位，臨床表現(xiàn)呈現(xiàn)多樣化。近年來(lái)手術(shù)方式的改進(jìn)、化療和放射療法等綜合治療技術(shù)的應(yīng)用使RMS患兒生存率得到了明顯提高，但臨床上仍有一部分患兒緩解后出現(xiàn)復(fù)發(fā)。本研究回顧性分析2000年1月至2017年10月天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院兒童腫瘤科收治的91例RMS患兒的預(yù)后情況，研究影響RMS復(fù)發(fā)及預(yù)后的危險(xiǎn)因素，總結(jié)復(fù)發(fā)患兒的治療經(jīng)驗(yàn)并對(duì)復(fù)發(fā)后再治療的療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，以期改善RMS患兒的預(yù)后，降低復(fù)發(fā)率。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

收集2000年1月至2017年10月天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院兒童腫瘤科91例RMS患兒的臨床資料，其中術(shù)后復(fù)發(fā)患兒38例。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）接受手術(shù)及化療等綜合治療；2）術(shù)后病理診斷明確；3）臨床資料及隨訪記錄完整；4）死亡原因與該腫瘤有關(guān)。

1.2 方法

1.2.1 橫紋肌肉瘤組織學(xué)分型 世界衛(wèi)生組織（WHO）將RMS組織學(xué)類型分為三種亞型［2］：胚胎型、腺泡型、多形型或間變型。由于胚胎型RMS患者預(yù)后較好，其余類型預(yù)后相對(duì)較差，故本研究將RMS分為胚胎型和非胚胎型。

1.2.2 橫紋肌肉瘤分期及危險(xiǎn)度分組標(biāo)準(zhǔn) 臨床分期采用國(guó)際兒科腫瘤研究協(xié)會(huì)根據(jù)治療前影像學(xué)制定的臨床分期系統(tǒng)［3］。危險(xiǎn)度分組采用RMS組間研究協(xié)作小組制定的RMS危險(xiǎn)度分組標(biāo)準(zhǔn)［4］。

1.2.3 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 參考中國(guó)兒童及青少年橫紋肌肉瘤診療建議的療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)將患兒預(yù)后分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）及疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）［5］。復(fù)發(fā)是指腫瘤完全消失1個(gè)月后，再次出現(xiàn)局部或轉(zhuǎn)移性腫瘤病灶。

1.2.4 影響橫紋肌肉瘤復(fù)發(fā)及復(fù)發(fā)患兒預(yù)后的相關(guān)因素 將性別、年齡、腫瘤部位、腫瘤大小、組織學(xué)類型、臨床分期、危險(xiǎn)度分組、是否伴有轉(zhuǎn)移、是否進(jìn)行新輔助化療、手術(shù)方式、是否進(jìn)行二次擴(kuò)大切除、是否規(guī)范化療、是否進(jìn)行放療、是否進(jìn)行造血干細(xì)胞移植及是否進(jìn)行放射性粒子植入納入RMS復(fù)發(fā)的相關(guān)因素之中。同時(shí)，確定復(fù)發(fā)時(shí)間、腫瘤部位、組織學(xué)類型、臨床分期、危險(xiǎn)度分組及是否伴有轉(zhuǎn)移為可能影響RMS復(fù)發(fā)患者預(yù)后的相關(guān)因素。

1.2.5 隨訪 所有病例采用定期門診或電話隨訪，隨訪內(nèi)容包括有無(wú)復(fù)發(fā)、進(jìn)展及死亡等。隨訪日期為自確診日期至2018年4月，隨訪時(shí)間為6～84個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為52個(gè)月。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料采用單因素χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，Logistic回歸模型進(jìn)行多因素分析。采用Kaplan-Meier生存曲線進(jìn)行預(yù)后單因素分析，Cox回歸模型進(jìn)行多因素分析。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 復(fù)發(fā)情況

本組91例RMS患兒，其中復(fù)發(fā)者38例，復(fù)發(fā)率為41.8%，伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移9例，包括胸腹部轉(zhuǎn)移5例、骨轉(zhuǎn)移1例、遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移3例。復(fù)發(fā)時(shí)間為術(shù)后5～78個(gè)月，中位復(fù)發(fā)時(shí)間為17.5個(gè)月。1、2、3、5年復(fù)發(fā)率分別為9.9%、34.1%、37.4%、40.7%。

將復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組臨床病理學(xué)因素進(jìn)行比較分析發(fā)現(xiàn)，患兒的臨床分期、危險(xiǎn)度分組、是否伴有轉(zhuǎn)移及是否規(guī)范化療差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05，表1）。將上述4項(xiàng)指標(biāo)納入Logistic回歸進(jìn)行多因素分析發(fā)現(xiàn)，是否規(guī)范化療是影響RMS復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05，表2）。

表1 91例橫紋肌肉瘤復(fù)發(fā)與未復(fù)發(fā)患兒臨床病理因素比較

表1 91例橫紋肌肉瘤復(fù)發(fā)與未復(fù)發(fā)患兒臨床病理因素比較（續(xù)表1）

表2 91例橫紋肌肉瘤患兒Logistic多因素分析

2.2 生存分析

本組38例復(fù)發(fā)患兒1、3、5年生存率分別為97.4%、52.9%、27.8%（圖1）。將影響復(fù)發(fā)患兒預(yù)后的可能相關(guān)因素進(jìn)行單因素分析發(fā)現(xiàn)，患兒的復(fù)發(fā)時(shí)間及是否伴有轉(zhuǎn)移差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表3）。將單因素分析有意義的指標(biāo)采用Cox風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素分析表明，復(fù)發(fā)時(shí)間及是否伴有轉(zhuǎn)移均為影響復(fù)發(fā)性RMS患兒預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05，表4）。

圖1 橫紋肌肉瘤復(fù)發(fā)患者的累積生存曲線

表3 38例橫紋肌肉瘤復(fù)發(fā)患兒預(yù)后相關(guān)因素單因素分析

表4 38例橫紋肌肉瘤復(fù)發(fā)患兒預(yù)后影響因素Cox回歸分析

2.3 復(fù)發(fā)后療效分析

截至2018年4月，38例RMS復(fù)發(fā)患兒經(jīng)治后死亡21例（55.3%），生存17例（44.7%）。所有患者均行化療，其中CR 8例（21.1%），PR或SD 7例（18.4%），PD 23例（60.5%）。此38例復(fù)發(fā)患兒復(fù)發(fā)后的治療方式及療效見表5，CR、PR或SD及PD患兒手術(shù)及放療所占的比例中PD患兒均最低，提示復(fù)發(fā)后進(jìn)行手術(shù)治療及放療可以提高療效，但因復(fù)發(fā)后行放射性粒子植入的例數(shù)過少（共7例），且多為姑息性放射性粒子植入，故尚未觀察到明顯的預(yù)后受益。

表5 38例橫紋肌肉瘤復(fù)發(fā)患兒除化療外的主要治療方式及療效

3 討論

RMS是兒童期最常見的軟組織惡性腫瘤，位居兒童惡性實(shí)體腫瘤第3位。近年來(lái)隨著多學(xué)科的綜合治療，兒童RMS患者的總體長(zhǎng)期生存率有較大提高。目前國(guó)際上RMS患兒的長(zhǎng)期OS率已達(dá)70%以上［6-7］。但據(jù)國(guó)內(nèi)相關(guān)報(bào)道［8-9］我國(guó)RMS患者的5年OS率為40%～65%，且復(fù)發(fā)率較高。本研究中91例患兒5年OS率為65%，其中復(fù)發(fā)38例，復(fù)發(fā)率為41.8%，隨訪至第12～24個(gè)月時(shí)復(fù)發(fā)率最高，為24.2%。

目前對(duì)于初發(fā)RMS的危險(xiǎn)因素及治療方案的研究已經(jīng)相當(dāng)完善，但是RMS復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素及預(yù)后情況并未得到廣泛的研究。李萍等［10］國(guó)內(nèi)單中心小樣本研究表明治療不規(guī)范是導(dǎo)致RMS患者復(fù)發(fā)的主要因素。本研究通過對(duì)38例術(shù)后復(fù)發(fā)病例的臨床病理特征進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，臨床分期、危險(xiǎn)度分組、是否伴有轉(zhuǎn)移及是否進(jìn)行規(guī)范化療是RMS患者復(fù)發(fā)的相關(guān)因素，其中是否進(jìn)行規(guī)范化療是影響其復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。眾所周知，規(guī)范有效的化療有助于清除腫瘤患者術(shù)后的殘余病灶，而兒童較成人對(duì)化療藥物的敏感性及耐受性更高，根據(jù)這一特點(diǎn)可以在臨床中通過規(guī)律周期及有效方案的化療降低復(fù)發(fā)率。

Mattke等［11］研究發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)時(shí)間（the time to relapse）對(duì)RMS復(fù)發(fā)患兒的預(yù)后具有顯著影響。本研究38例復(fù)發(fā)病例中早期復(fù)發(fā)（復(fù)發(fā)時(shí)間＜6個(gè)月）9例，中期復(fù)發(fā)（復(fù)發(fā)時(shí)間為6～12個(gè)月）8例，晚期復(fù)發(fā)（復(fù)發(fā)時(shí)間＞12個(gè)月）21例，生存分析表明復(fù)發(fā)時(shí)間及是否伴有轉(zhuǎn)移是RMS復(fù)發(fā)患兒預(yù)后的獨(dú)立影響因素，復(fù)發(fā)時(shí)間越短，患兒預(yù)后生存越差；反之，復(fù)發(fā)時(shí)間越長(zhǎng)，患兒生存預(yù)后越好。此結(jié)果與上述報(bào)道基本一致。這可能與復(fù)發(fā)時(shí)間短及伴有轉(zhuǎn)移的患兒惡性程度高，治療難度更大且更易耐藥有關(guān)。

除了復(fù)發(fā)時(shí)間之外，國(guó)外相關(guān)研究表明，影響RMS復(fù)發(fā)患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素還包括組織學(xué)類型、病理分期、TNM分期、腫瘤部位以及是否進(jìn)行了初發(fā)腫瘤治療［12-14］。本研究統(tǒng)計(jì)分析了組織學(xué)類型、腫瘤部位、臨床分期及危險(xiǎn)度分組等可能影響RMS復(fù)發(fā)患兒預(yù)后的因素，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。唐雪等［15］關(guān)于RMS進(jìn)展/復(fù)發(fā)相關(guān)危險(xiǎn)因素的研究亦表明發(fā)病年齡、性別、腫瘤最大直徑、治療前臨床分期、RMS組織學(xué)類型、腫瘤部位、獲得CR的化療療程數(shù)均非RMS患兒進(jìn)展或復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。

RMS復(fù)發(fā)患兒目前無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，可選擇的化療方案為卡鉑+足葉乙叉苷、異環(huán)磷酰胺+卡鉑+足葉乙叉苷、環(huán)磷酰胺+托泊替康、伊立替康+長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春瑞濱+環(huán)磷酰胺、吉西他濱+多西他賽、托泊替康+長(zhǎng)春新堿+阿霉素、單藥長(zhǎng)春瑞濱等。根據(jù)具體情況采取手術(shù)和（或）放療等局部治療措施，復(fù)發(fā)后如能創(chuàng)造條件進(jìn)行局部治療，可明顯提高生存率。

本研究38例復(fù)發(fā)患兒根據(jù)具體情況采取個(gè)體化治療，治療方式包括單純化療、手術(shù)+化療、化療+放療、手術(shù)+化療+放療及聯(lián)合放射性粒子植入治療。對(duì)于復(fù)發(fā)患兒，采用的化療方案包括AVCP/IEV、VCP/DEV、CI、ICE、VAC、IEP/VITA、伊立替康+異環(huán)磷酰胺、多西他賽+順鉑/奈達(dá)鉑、吉西他濱+多西他賽、紫杉醇+順鉑等。經(jīng)治療后死亡21例，占復(fù)發(fā)總數(shù)的55.3%；生存17例，占復(fù)發(fā)總數(shù)的44.7%，通過對(duì)CR、PR或SD、PD患兒復(fù)發(fā)后的治療方式及療效進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)后再次手術(shù)或行放療有助于提高復(fù)發(fā)患者的治療療效，改善預(yù)后。

綜上所述，目前國(guó)內(nèi)兒童RMS的總體預(yù)后已較前明顯改善，但是復(fù)發(fā)率仍較高，為41.8%。復(fù)發(fā)患者5年生存率僅27.8%。臨床分期及危險(xiǎn)度分組高、伴有轉(zhuǎn)移及不規(guī)范化療是影響復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，其中值得重視的是伴有轉(zhuǎn)移及不規(guī)范化療這兩種因素與RMS患兒的復(fù)發(fā)及預(yù)后呈正相關(guān)。提示在臨床工作中做到早診斷、早治療及加強(qiáng)規(guī)范治療可以降低RMS患兒的復(fù)發(fā)率，改善預(yù)后。