腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)加腹腔熱灌注化療治療腹膜假黏液瘤182例分析*

腹膜假黏液瘤（pseudomyxoma peritonei，PMP）由Karl F.Rokitansky于1842年最先報(bào)道，發(fā)病率約百萬(wàn)分之二［1］，主要特征為黏液腫瘤腹腔內(nèi)播散和大量黏液性腹水進(jìn)行性積聚，導(dǎo)致腹脹、胃腸道梗阻、腹腔臟器黏連。國(guó)內(nèi)針對(duì)PMP的大樣本研究較少，僅有小樣本病例報(bào)道［2-3］。國(guó)際上，腹膜表面腫瘤國(guó)際聯(lián)盟（peritoneal surface oncology group international，PSOGI）定義PMP為惡性腫瘤綜合征，病理學(xué)分為4類：無(wú)細(xì)胞性黏液、腹膜低級(jí)別黏液癌或腹膜彌漫性黏液腺瘤?。╠isseminated peritoneal adenomucinosis，DPAM）、腹膜高級(jí)別黏液癌或腹膜黏液腺癌?。╬eritoneal mucinous carcinomatosis，PMCA）、腹膜高級(jí)別黏液癌伴印戒細(xì)胞或腹膜黏液腺癌病伴印戒細(xì)胞（peritoneal mucinous carcinomatosis with signet ring cells，PMCA-S）［4］。腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（cytoreductive surgery，CRS）加腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）是PMP的首選治療方案［5］。

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院是國(guó)內(nèi)集中診治腹膜癌的臨床?？浦?，采用CRS+HIPEC治療PMP在內(nèi)的各類腹膜癌近千例，建立了臨床病理資料數(shù)據(jù)庫(kù)［6］。本研究分析CRS+HIPEC治療PMP的臨床資料，評(píng)估療效和安全性。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

從數(shù)據(jù)庫(kù)中篩選2004年1月至2018年5月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院接受CRS+HIPEC治療的PMP患者182例，資料包括臨床病理特征、治療數(shù)據(jù)、隨訪信息等。患者符合下述納入和排除標(biāo)準(zhǔn)［6］。研究方案獲得本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）經(jīng)病理組織學(xué)和（或）細(xì)胞學(xué)證實(shí)為PMP；2）卡氏評(píng)分（Karnofsky performance status score，KPS）＞60分；3）外周血白細(xì)胞≥3.5×109/L、血小板≥80×109/L；4）適宜肝功能：總膽紅素、AST、ALT＜2×ULN（upper limit of normal）；5）適宜腎功能：血肌酐值＜1.2×ULN；6）其他主要臟器功能可耐受長(zhǎng)時(shí)間大手術(shù)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1）術(shù)前常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)肺、腦、骨、肝等多處轉(zhuǎn)移；2）總膽紅素、AST、ALT≥2×ULN；3）血肌酐值≥1.2×ULN；4）影像學(xué)診斷明顯腸系膜攣縮；5）機(jī)體狀態(tài)、重要臟器功能難以耐受大手術(shù)。

1.2 方法

1.2.1 術(shù)前評(píng)估 依據(jù)細(xì)胞減滅術(shù)加腹腔熱灌注化療治療腹膜表面腫瘤的專家共識(shí)［7］評(píng)估患者，主要包括：1）腫瘤標(biāo)志物：聯(lián)合檢測(cè)CEA、CA125、CA199，判斷腫瘤侵襲程度、腹水形成及腹膜腫瘤負(fù)荷、癌細(xì)胞增生活性；2）影像學(xué)：靜態(tài)影像學(xué)采用胸腹盆腔CT增強(qiáng)掃描+三維重建，腫瘤分布；動(dòng)態(tài)影像學(xué)包括胃腸道造影，小腸運(yùn)動(dòng)及腸系膜受累情況；3）細(xì)胞學(xué)：對(duì)部分無(wú)病理診斷者，行腹水或腹腔沖洗液脫落細(xì)胞學(xué)病理檢查。

1.2.2 CRS+HIPEC主要過(guò)程 CRS+HIPEC由腹膜癌治療?？茍F(tuán)隊(duì)實(shí)施。開腹探查后，評(píng)估腹膜癌指數(shù)（peritoneal cancer index，PCI）［8］，然后行最大程度CRS手術(shù)，包括切除原發(fā)腫瘤、受侵組織器官、清掃淋巴結(jié)和剝除受侵腹膜。術(shù)畢評(píng)估細(xì)胞減滅程度（completeness of cytoreduction，CC）［9］。

CRS完成后行開放式HIPEC，每種藥物加入3 L生理鹽水中，加熱至（43.0±0.5）℃，以400 mL/min的流速持續(xù)循環(huán)灌注60min。HIPEC方案包括：順鉑120mg+多西他賽120 mg、順鉑120 mg+絲裂霉素C 30 mg。HIPEC完成后，消化道、泌尿系等重建，術(shù)野止血后關(guān)腹，返回病房，監(jiān)護(hù)治療。

1.2.3 輔助治療 患者手術(shù)恢復(fù)出院后，完成6～8個(gè)周期全身聯(lián)合腹腔化療：1）全身化療采取FOLFOX或FOLFIRI方案；2）腹腔化療采取順鉑+多西他賽方案；3）91例（50.0%）患者術(shù)前2周口服標(biāo)準(zhǔn)桃金娘油600 mg，2次/日，以降低腫瘤硬度，提高手術(shù)安全性及細(xì)胞減滅程度。

1.2.4 隨訪 隨訪記錄主要包括一般狀況和生存狀態(tài)，末次統(tǒng)一電話隨訪日期為2018年5月20日，隨訪率為100%。

1.2.5 研究指標(biāo) 1）臨床病理特征：性別、年齡、BMI、既往治療史、KPS評(píng)分和術(shù)前腫瘤標(biāo)志物；2）CRS+HIPEC相關(guān)參數(shù)：手術(shù)時(shí)間、器官（部分）切除數(shù)量、腹膜（區(qū)域）切除數(shù)量、吻合口數(shù)量、HIPEC方案、PCI評(píng)分、CC評(píng)分、血制品輸注量、液體出入量、腹水量；3）生存數(shù)據(jù)：生存狀態(tài)、總生存期等。

1.2.6 相關(guān)定義 不良事件：依照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)（national cancer institute common terminology criteria，NCI-CTC），3～5級(jí)為嚴(yán)重不良事件（serious adverse event，SAE）。

總生存期（overall survival，OS）：CRS+HIPEC手術(shù)當(dāng)日至PMP相關(guān)死亡或隨訪截止時(shí)間。

圍手術(shù)期：CRS+HIPEC手術(shù)當(dāng)日至術(shù)后30 d。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)分析采用Microsoft Excel 2016、SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件。計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)、Fisher確切概率法；生存分析采用Kaplan-Meier生存函數(shù)、Log-rank檢驗(yàn)；采用單因素和多因素分析影響生存的獨(dú)立預(yù)后因素。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 主要臨床病理特征

接受CRS+HIPEC治療PMP患者182例，其中男性93例（51.1%），女性89例（48.9%），中位年齡54（24～81）歲。低級(jí)別PMP 73例（40.1%），部分低級(jí)別、部分高級(jí)別PMP 50例（27.5%），高級(jí)別PMP 53例（29.1%），PMP伴印戒細(xì)胞6例（3.3%），見表1。

表1 182例PMP患者主要臨床病理特征

2.2 CRS+HIPEC相關(guān)參數(shù)

中位手術(shù)時(shí)間 10.5（1.6～18.0）h，中位 PCI 30（1～39）分，PCI≥20分134例（74.0%）；CC 0～1分為79例（44.1%）。無(wú)胃腸道吻合口為35.0%，1處為38.4%，1處以上為26.6%。HIPEC方案：順鉑120 mg+絲裂霉素C 30 mg為28.2%，順鉑120 mg+多西他賽120 mg為71.8%。術(shù)中大量輸注紅細(xì)胞（≥5 U）為26.9%，見表2。

表2 182例PMP患者CRS+HIPEC相關(guān)參數(shù)

2.3 生存曲線分析

中位隨訪時(shí)間19.5個(gè)月（95%CI：13.3～25.7個(gè)月），48例（26.4%）死亡，134例（73.6%）生存，中位OS為64.7個(gè)月（95%CI：43.1～84.3個(gè)月）。1、2、3、5年生存率分別為：86.3%、68.2%、65.5%和50.2%（圖1）。

2.4 生存單因素分析

生存單因素分析顯示下列影響預(yù)后因素：年齡（P=0.034，圖2A）、性別（P=0.030）、BMI（P=0.032）、第一次手術(shù)治療腫瘤中心（P=0.012，圖2B）、病理組織學(xué)類型（P=0.023）、SAE（P=0.029）、PCI（P=0.006）（圖2C）、CC（P＜0.001）（圖2D）、紅細(xì)胞輸注量（P=0.049）、吻合口數(shù)量（P=0.074）（圖2E）、術(shù)前口服標(biāo)準(zhǔn)桃金娘油（P=0.030）（圖2F，表3）。

2.5 生存多因素分析

將生存單因素分析中P＜0.10的因素納入Cox回歸模型進(jìn)行多因素分析，顯示：年齡、CC、有無(wú)胃腸道吻合口、吻合口數(shù)量為獨(dú)立預(yù)后因素（表4）。CC為2～3患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是CC為0～1分者的4.739倍（P=0.006，95%CI：0.069～0.641）。

2.6 不良事件

圍手術(shù)期SAE 36例（19.8%）：死亡（5級(jí)）3例（1.6%）；余33例（17.3%）包括：1）消化道系統(tǒng)（3級(jí)）15例（8.3%）：吻合口瘺、腸瘺、腸梗阻、化膿性梗阻性膽管炎；2）呼吸系統(tǒng)（3級(jí)）6例（3.3%）：胸腔積液、氣胸；3）循環(huán)系統(tǒng)（3～4級(jí)）8例（4.4%）：循環(huán)不穩(wěn)定、心肌梗死、Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯；4）血液系統(tǒng)（3級(jí)）1例（0.5%）：Ⅲ度骨髓抑制；5）泌尿系統(tǒng)（4級(jí)）3例（1.6%）：急性腎功能不全、尿崩癥；6）感染（3級(jí)）16例（8.8%）：腹腔感染、切口裂開感染、中心靜脈置管相關(guān)感染；7）出血（3級(jí)）6例（3.3%）；8）深靜脈血栓栓塞（3級(jí)）為2例（1.1%）。

圖1 182例PMP患者生存曲線分析

圖2 182例PMP患者生存單因素分析

表3 182例PMP患者生存的單因素分析

表3 182例PMP患者生存的單因素分析（續(xù)表3）

表3 182例PMP患者生存的單因素分析（續(xù)表3）

表4 182例PMP患者生存的多因素分析

3 討論

本研究中，PMP患者經(jīng)規(guī)范性CRS+HIPEC治療后，臨床獲益明顯：從手術(shù)開始計(jì)算的中位生存時(shí)間超過(guò)64.7個(gè)月，圍手術(shù)期死亡率1.6%，嚴(yán)重不良事件率為19.8%。年齡、腫瘤細(xì)胞減滅程度、是否有吻合口和吻合口數(shù)量是與生存相關(guān)的4個(gè)獨(dú)立預(yù)后因素。本研究單因素分析顯示，年齡、性別、BMI、第一次手術(shù)治療腫瘤中心、病理組織類型、嚴(yán)重不良事件、PCI、CC、紅細(xì)胞輸注量、吻合口數(shù)量、口服標(biāo)準(zhǔn)桃金娘油等對(duì)患者預(yù)后有顯著影響，與國(guó)外相關(guān)報(bào)道相似。Chua等［10］進(jìn)行2 298例的多中心臨床研究提示年齡≥53歲、SAE、CC 2～3、高級(jí)別PMP是預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Ansari等［11］1 000例的單中心研究顯示男性、高級(jí)別PMP、CEA增高、CA125增高是預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Kusamura等［12］研究CRS+HIPEC治療PMP學(xué)習(xí)曲線，提出腫瘤外科醫(yī)生需在專業(yè)化腫瘤中心進(jìn)行96例手術(shù)，才能達(dá)到技術(shù)穩(wěn)定，故PMP患者在腹膜腫瘤專科中心接受規(guī)范性CRS+HIPEC治療，是保證療效、延長(zhǎng)生存的關(guān)鍵。Saxena等［13］研究發(fā)現(xiàn)，大量異體輸血（≥5 U）與SAE呈正相關(guān)、與OS呈負(fù)相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，吻合口數(shù)量＞1個(gè)比0、1個(gè)者預(yù)后較好，考慮可能與完全CRS率（CC 0～1）有關(guān)：吻合口數(shù)量≤1個(gè)、＞1個(gè)者分別為41.5%、53.2%，即吻合口數(shù)量≤1個(gè)者可切除性較差，僅行減瘤手術(shù)。術(shù)前口服標(biāo)準(zhǔn)桃金娘油對(duì)PMP患者生存預(yù)后有顯著影響，可能與標(biāo)準(zhǔn)桃金娘油的黏液溶解作用［14］、增加手術(shù)可切除性有關(guān)。

CRS+HIPEC體現(xiàn)了以手術(shù)為主整合治療的整體優(yōu)勢(shì)［7］，技術(shù)要求較高：1）術(shù)前評(píng)估腫瘤可切除性，詳細(xì)制訂CRS方案；2）為達(dá)到完全腫瘤細(xì)胞減滅（CC 0～1），CRS需多學(xué)科協(xié)作，多部位、多臟器、多區(qū)域腹膜聯(lián)合切除，多處淋巴結(jié)清掃，術(shù)后腹盆腔臟器復(fù)雜重建；3）HIPEC時(shí)要精準(zhǔn)控制溫度（≤±0.5℃）、流量（≤±5%）及灌注時(shí)間；4）手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)，血液動(dòng)力學(xué)管理及麻醉管理要求高；5）圍手術(shù)期多臟器功能維護(hù)要求高，應(yīng)預(yù)防重要并發(fā)癥如 VTE［15］、胃腸道瘺［16］、心衰、高肌紅蛋白血癥［17］、凝血功能異常等。

本研究的不足在于單中心回顧性研究，樣本量有限，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)質(zhì)量不高，亟需多中心研究等高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)驗(yàn)證。

綜上所述，本研究是國(guó)內(nèi)較早采用規(guī)范性CRS+HIPEC治療PMP的大樣本報(bào)道，提示PMP患者在腹膜腫瘤?？茊挝唤邮蹸RS+HIPEC治療，達(dá)到完全腫瘤細(xì)胞減滅，可延長(zhǎng)生存，圍手術(shù)期安全性可接受，建議推廣該技術(shù)體系。