天然活性先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)模式教學(xué)案例庫建設(shè)探討

孫世偉 李剛 劉洋 王惠 王威

摘要：案例教學(xué)是提升藥學(xué)專業(yè)學(xué)位研究生創(chuàng)新和實踐能力教育中重要的教學(xué)方法。為提高青島大學(xué)藥學(xué)院藥學(xué)專業(yè)學(xué)位研究生的教學(xué)質(zhì)量，培養(yǎng)藥學(xué)特色專業(yè)研究人才，促進(jìn)藥學(xué)實踐的開展，青島大學(xué)藥學(xué)院天然藥物與生藥學(xué)教研室結(jié)合國內(nèi)外的成功經(jīng)驗，構(gòu)建了包含10個典型案例的天然活性先導(dǎo)化舍物發(fā)現(xiàn)模式教學(xué)案例庫，以期通過藥學(xué)研究文獻(xiàn)實例評價廈小組討論加深學(xué)生理解并掌握天然產(chǎn)物的研究方法。本文對天然活性先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)模式教學(xué)案例庫的構(gòu)建進(jìn)行了研究，提出了案例庫需要優(yōu)化改進(jìn)的建議，為藥學(xué)專業(yè)學(xué)位研究生案例教學(xué)提供實踐經(jīng)驗。

關(guān)鍵詞：藥學(xué)專業(yè)學(xué)位；天然產(chǎn)物；先導(dǎo)化合物；案例庫；案例教學(xué)

藥物作為保障人類生命和健康的特殊商品，決定了藥物研發(fā)的復(fù)雜性和艱巨性，國家創(chuàng)新驅(qū)動發(fā)展戰(zhàn)略明確提出我國新藥研發(fā)由仿制藥物向創(chuàng)新藥物轉(zhuǎn)變，尋找新的先導(dǎo)化合物是創(chuàng)新藥物研究的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。天然產(chǎn)物已逐漸成為先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)的重要源泉，據(jù)統(tǒng)計，1981年至2019年間批準(zhǔn)上市的小分子治療藥物大約66.7%與天然產(chǎn)物有關(guān)。藥學(xué)專業(yè)碩士研究生旨在培養(yǎng)具有藥學(xué)領(lǐng)域堅實的基礎(chǔ)理論和寬廣的專業(yè)知識，在藥物技術(shù)轉(zhuǎn)化、臨床使用、監(jiān)管與生產(chǎn)流通等應(yīng)用領(lǐng)域能夠創(chuàng)造性地從事實際工作的高層次應(yīng)用型專門人才。藥學(xué)專業(yè)碩士研究生在本科階段通過天然藥物化學(xué)等相關(guān)課程學(xué)習(xí)已掌握各類天然藥物的化學(xué)成分的結(jié)構(gòu)特點、物理化學(xué)性質(zhì)、提取分離方法以及主要類型化學(xué)成分的結(jié)構(gòu)鑒定，但是缺乏天然產(chǎn)物與創(chuàng)新藥物研究有機(jī)結(jié)合。天然創(chuàng)新藥物學(xué)課程體系能夠培養(yǎng)藥學(xué)專業(yè)學(xué)位碩士研究生從事新藥發(fā)現(xiàn)研究工作的能力，其中天然活性先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)模式是該課程體系的重點內(nèi)容，建設(shè)天然活性先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)模式教學(xué)案例庫有利于激發(fā)學(xué)生學(xué)習(xí)興趣，幫助學(xué)生掌握和運用學(xué)習(xí)內(nèi)容，使藥學(xué)專業(yè)學(xué)位研究生具備將知識轉(zhuǎn)變成生產(chǎn)力的能力。

案例教學(xué)是指教師根據(jù)教學(xué)目標(biāo)和要求，將真實案例融入課堂教學(xué)過程中，學(xué)生在教師的引導(dǎo)下對案例進(jìn)行自主學(xué)習(xí)、分析討論的一種教學(xué)方法。案例教學(xué)最早起源于美國哈佛法學(xué)院，它是以學(xué)生為中心，以案例為基礎(chǔ)，注重培養(yǎng)學(xué)生的思辨能力和解決實際問題的能力，改變了傳統(tǒng)教學(xué)中以書本為中心的應(yīng)試教育，現(xiàn)已成為多種學(xué)科教育教學(xué)中最重要的手段。

然而目前天然創(chuàng)新藥物學(xué)課程體系的案例式教學(xué)較少，還投有建立完整的教學(xué)案例庫，因此將天然活性化合物發(fā)現(xiàn)的現(xiàn)代先進(jìn)技術(shù)、科學(xué)前沿研究融入課堂教學(xué)，構(gòu)建天然活性先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)模式教學(xué)案例庫，是提升天然創(chuàng)新藥物學(xué)課程體系課程教學(xué)質(zhì)量的有效措施，也是藥學(xué)專業(yè)學(xué)位領(lǐng)域教學(xué)的發(fā)展趨勢。鑒于此，本教研室課程組按照藥學(xué)專業(yè)學(xué)位碩士研究生的人才培養(yǎng)方案和教學(xué)計劃安排，通過分工合作，結(jié)合自身教學(xué)及科研工作收集整理典型案例，教研室集體討論后形成天然活性先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)模式教學(xué)案例庫。

1 天然活性先導(dǎo)化臺物發(fā)現(xiàn)模式教學(xué)案例庫相關(guān)的研究生課程體系介紹

天然活性先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)模式教學(xué)案例庫涉及的藥學(xué)專業(yè)學(xué)位碩士研究生課程體系主要是天然創(chuàng)新藥物學(xué)課程體系，包括“天然產(chǎn)物前沿研究策略”“天然藥物化學(xué)研究進(jìn)展”“高等天然藥物化學(xué)”“復(fù)雜天然產(chǎn)物波譜解析”及“天然產(chǎn)物與創(chuàng)新藥物研究”等相關(guān)課程，主要針對藥學(xué)等相關(guān)專業(yè)碩士研究生，開展天然創(chuàng)新藥物研究現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢、天然活性化合物的發(fā)現(xiàn)研究模式、天然產(chǎn)物研究方法和技術(shù)、天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)修飾方法和技術(shù)以及全球重點治療領(lǐng)域新藥研究的最新進(jìn)展等教學(xué)內(nèi)容。

我校在天然創(chuàng)新藥物課程教學(xué)中，案例教學(xué)的應(yīng)用較欠缺，特別是有針對性的案例數(shù)量明顯不足。因此按照教學(xué)要求，針對天然創(chuàng)新藥物中主要教學(xué)內(nèi)容，跟蹤最新藥學(xué)研究成果，構(gòu)建了具有針對性的天然活性先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)模式教學(xué)案例庫，以拓寬學(xué)生知識面。

2 天然活性先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)模式教學(xué)案例庫的建設(shè)內(nèi)容

2.1建立天然活性先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)模式教學(xué)案例庫的要求

在建立天然活性先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)模式教學(xué)案例庫時，應(yīng)提供典型、代表性的案例。進(jìn)行案例教學(xué)對授課教師提出了新的要求，教師首先要對案例有整體設(shè)計，對天然活性化合物的提取、分離、純化、鑒定、活性篩選、生物合成途徑、現(xiàn)代儀器分析技術(shù)等有足夠了解和實際使用經(jīng)驗，要對藥學(xué)創(chuàng)新藥物的研究焦點有足夠的敏銳感。案例教學(xué)對學(xué)生也提出新的、更高的要求，學(xué)生必須掌握藥學(xué)特別是天然藥物化學(xué)學(xué)科的基本理論內(nèi)容，保持一定的思維深度與廣度，要有一定的創(chuàng)新能力與認(rèn)知能力。

2.2案例的撰寫及撰寫規(guī)范

本案例庫建設(shè)的參與人員主要是藥學(xué)院天然藥物與生藥學(xué)教研室的任課教師，同時也適當(dāng)外聘天然創(chuàng)新藥物研發(fā)兼職人員或相關(guān)課程的兼職教師。在案例選擇和撰寫時，遵循典型性、啟發(fā)性、適應(yīng)性等原則，保持與課程的教學(xué)目標(biāo)相一致，形成原創(chuàng)性的天然活性先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)模式教學(xué)案例。為便于案例的使用與推廣，本案例庫中所有案例均按照全國藥學(xué)專業(yè)學(xué)位研究生指導(dǎo)委員會發(fā)布的《藥學(xué)碩士專業(yè)學(xué)位案例庫案例編寫規(guī)范》要求撰寫，將教學(xué)案例分為案例封面、案例正文、案例教學(xué)指導(dǎo)手冊和附件四部分。

2.3案例庫的建設(shè)內(nèi)容

本案例庫包涵10個案例，即天然活性先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)的10種模式。各案例內(nèi)容安排教師分工負(fù)責(zé)進(jìn)行相關(guān)案例資料的收集、整理，并根據(jù)統(tǒng)一格式的要求和內(nèi)容進(jìn)行編寫等工作。案例的來源主要是藥學(xué)領(lǐng)域權(quán)威期刊中的經(jīng)典論文，具體案例信息見下表。本案例庫建設(shè)的特色在于收集不同天然活性先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)模式的研究成果基礎(chǔ)上進(jìn)行篩選研究，選取國際主流期刊上的先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)前沿技術(shù)構(gòu)建案例庫，拓寬學(xué)生的學(xué)術(shù)視野。

通過天然活性先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)模式教學(xué)案例庫的開發(fā)及其在教學(xué)實踐中的使用和逐步完善，引導(dǎo)藥學(xué)專業(yè)學(xué)位研究生對天然創(chuàng)新藥物的提取、分離、純化、鑒定、活性篩選及相關(guān)數(shù)據(jù)庫、新分析技術(shù)應(yīng)用等方面進(jìn)行深人學(xué)習(xí)，提高藥學(xué)專業(yè)學(xué)位研究生對實際問題的分析判斷能力和處理能力。

3 天然活性先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)模式教學(xué)案例庫的典型案例分析

案例名稱：基于組合化學(xué)或化學(xué)物質(zhì)組學(xué)概念的天然活性物質(zhì)研究模式

專業(yè)領(lǐng)域／方向：工業(yè)藥學(xué)

摘要：組合化學(xué)是一門交叉學(xué)科，以有機(jī)化學(xué)為基礎(chǔ)，融合計算機(jī)輔助設(shè)計、生物化學(xué)以及高通量篩選一體化的綠色化學(xué)技術(shù)，具有微量、高效、自動化的特點，在藥物開發(fā)研究領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景。本文獻(xiàn)案例教學(xué)選用一篇經(jīng)典的基于組合化學(xué)的天然活性物質(zhì)研究模式進(jìn)行案例教學(xué)，具體涉及通過組合化學(xué)技術(shù)從野菊花粗提物中篩選具有潛在阿爾茨海默病治療作用的化合物。通過醇提、D101大孔樹脂富集和凝膠柱分離后，獲得野菊花總黃酮富集組段。對富集組段采用組合化學(xué)修飾，進(jìn)行天然活性物質(zhì)研究。將黃酮富集組分與酰肼一水合物反應(yīng)，獲得化合物庫。同時，對B42淀粉樣蛋白聚集的抑制活性實驗表明，化學(xué)修飾后的組分活性增強(qiáng)，進(jìn)而對修飾組分進(jìn)行了活性追蹤分離，得到4個新的化合物。本研究以組合化學(xué)的方式結(jié)合活性導(dǎo)向分離，從野菊中獲得4個新的3，5-二芳基吡唑類化合物，均具有抑制B淀粉樣蛋白的聚集作用。

關(guān)鍵詞：組合化學(xué)、野菊花、阿爾茨海默病

教學(xué)目標(biāo)：掌握以組合化學(xué)研究模式從天然產(chǎn)物中尋找活性化合物的基本步驟；掌握組合化學(xué)的定義、組合生物合成的定義；熟悉組合化學(xué)的優(yōu)缺點；熟悉3，5-二芳基吡唑的核磁特征；了解組合化學(xué)廈組合生物合成的應(yīng)用。

基于組合化學(xué)的天然活性物質(zhì)研究模式流程圖

4 結(jié)語與討論

近年來，案例教學(xué)法在醫(yī)學(xué)類研究生的教學(xué)中應(yīng)用廣泛、效果顯著，但是在藥學(xué)專業(yè)學(xué)位碩士研究生的教學(xué)中應(yīng)用較少，且存在一些問題，如案例數(shù)量不足、選擇的案例不具有代表性，不能代表當(dāng)前藥學(xué)前沿問題，問題分析總結(jié)不深入等，主要原因是藥學(xué)專業(yè)學(xué)位碩士的起步較晚。為適應(yīng)我國醫(yī)藥衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展，改變對藥學(xué)應(yīng)用型人才的培養(yǎng)不能滿足社會需求的現(xiàn)狀，國務(wù)院學(xué)位委員會于2010年1月才增設(shè)藥學(xué)專業(yè)學(xué)位碩士研究生，完善了藥學(xué)人才培養(yǎng)體系。盡管如此，國內(nèi)不少院校應(yīng)用案例教學(xué)的方式對藥學(xué)專業(yè)學(xué)位碩士研究生的培養(yǎng)進(jìn)行改革，給我們提供了經(jīng)驗參考。比如，高秀容等從案例選擇、撰寫規(guī)范、案例庫建設(shè)、課前準(zhǔn)備、課堂討論、課后評價總結(jié)等方面詳細(xì)介紹了成都醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院藥學(xué)專業(yè)學(xué)位碩士課程體系應(yīng)用案例教學(xué)法的系列教學(xué)改革，取得了豐碩的成果。高曉霞等針對高等儀器分析課程教學(xué)過程中存在的問題，將案例教學(xué)法應(yīng)用與藥學(xué)專業(yè)學(xué)位碩士研究生的高等儀器分析教學(xué)中，提出了“案例驅(qū)動三段式教學(xué)法”。

實踐證明案例教學(xué)法對于提高藥學(xué)專業(yè)學(xué)位研究生的教學(xué)質(zhì)量具有重要的意義。本教研室在藥學(xué)專業(yè)學(xué)位研究生培養(yǎng)過程中結(jié)合學(xué)校實際情況首次建設(shè)天然活性先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)模式教學(xué)案例庫，將案例教學(xué)法應(yīng)用于天然創(chuàng)新藥物課程體系。天然活性先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)模式案例庫的建設(shè)不僅是保證文獻(xiàn)案例教學(xué)法有效實施的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，也是一流課程體系建設(shè)的重要內(nèi)容，對于培養(yǎng)藥學(xué)專業(yè)碩士研究生的自主學(xué)習(xí)能力，提高發(fā)現(xiàn)問題、分析問題和解決問題的能力，達(dá)到應(yīng)用型藥學(xué)人才的培養(yǎng)目的具有深遠(yuǎn)意義。

然而，本案例庫的建立時間比較短，案例教學(xué)尚在起步階段，需要在課堂實踐過程中進(jìn)行不斷探索優(yōu)化改進(jìn)，比如，一是案例教學(xué)法對授課教師提出了更高的要求，教師在備課時需要根據(jù)章節(jié)的知識點選擇合適的案例．并充分設(shè)計教學(xué)環(huán)節(jié)，將案例無縫連接到課堂教學(xué)中；二是案例數(shù)量需要增加并要按照行業(yè)和社會需求不斷完善、及時更新，擴(kuò)展案例的深度與廣度。本案例庫目前僅建立了10個案例，隨著科技的發(fā)展與科研水平的提升，應(yīng)當(dāng)及時地吸納國際上先進(jìn)的天然活性先導(dǎo)化合物的研究模式，進(jìn)一步地擴(kuò)展天然產(chǎn)物研究的新知識、新方法，充分發(fā)揮案例教學(xué)在藥學(xué)專業(yè)學(xué)位教學(xué)中的作用，促進(jìn)藥學(xué)專業(yè)碩士研究生在天然產(chǎn)物與創(chuàng)新藥物研究有機(jī)結(jié)合中的培養(yǎng)。

作者簡介：孫世偉（1986-），男，漢族，山東臨沂人，博士，副教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向：天然藥物化學(xué)。

通訊作者：王威（1972-），男，漢族，遼寧大連人，博士，教授，研究方向：天然藥物化學(xué)。