HF-rTMS聯(lián)合度洛西汀對重度抑郁發(fā)作急性期患者的療效與安全性

李曉娜 梁羽 程進(jìn)博 楊姝 孔維波 宋丹丹 劉志宇 崔靖

抑郁是一種精神類疾病，臨床典型表現(xiàn)為： 情緒低落、喪失興趣、認(rèn)知功能減退等[1]。抑郁發(fā)生后不僅會損害患者的身心健康，而且會破壞家庭和諧。重度抑郁患者極易出現(xiàn)自殺行為，因此需引起有關(guān)人員的高度關(guān)注[2]。高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（high frequency repetitive transcranial magnetic stimulation，HF-rTMS）方法具有操作簡單以及無痛等優(yōu)勢，在治療重度抑郁發(fā)作急性期患者時起到重要作用。已有研究顯示，HF-rTMS可能具有加速抗抑郁藥物（如阿米替林）發(fā)揮效用，促使臨床癥狀加速改善[3]。度洛西汀是治療抑郁癥患者的常用藥，度洛西汀聯(lián)合HF-rTMS治療能夠顯著提高重度抑郁發(fā)作急性期患者的治療效果。本研究對2022年3—12月齊齊哈爾市精神衛(wèi)生中心的68例患者進(jìn)行研究，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2022年3—12月齊齊哈爾市精神衛(wèi)生中心重度抑郁發(fā)作急性期患者68例。本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（20210815）。按照治療方法的不同分為對照組（34 例，應(yīng)用度洛西汀聯(lián)合偽 HF-rTMS 治療方法）與試驗組（34 例，應(yīng)用度洛西汀聯(lián)合真 HF-rTMS 治療方法）。對照組男性20例，女性14例，平均年齡（29.65±4.14）歲，平均病程（1.32±0.05）個月，平均抑郁得分（30.03±3.62）分，臨床嚴(yán)重程度（4.39±1.02）分。試驗組男性21例，女性13例，平均年齡（30.02±3.77）歲，平均病程（1.35±0.02）個月，平均抑郁得分（30.02±3.61）分，臨床嚴(yán)重程度（4.43±1.03）分。兩組重度抑郁發(fā)作急性期患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有入組患者均經(jīng)過臨床癥狀確診。（2）近14 d內(nèi)未服用抗抑郁藥物。（3）均在知情下參與。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對度洛西汀、HF-rTMS治療過敏者。（2）合并惡性腫瘤者。（3）合并腦卒中者。

1.3 方法

對照組：應(yīng)用度洛西?。ㄉ虾Ｉ纤幹形髦扑幱邢薰?，國藥準(zhǔn)字H20061261，規(guī)格：20 mg×20 s，用藥方法：每次20 mg，2次/d）聯(lián)合偽HF-rTMS（將線圈旋轉(zhuǎn)90°貼于刺激靶點）治療，連續(xù)治療56 d。

試驗組：應(yīng)用度洛西?。ㄍ瑢φ战M）聯(lián)合真HF-rTMS（使用70 mm直徑的風(fēng)冷8字型線圈）采用標(biāo)準(zhǔn)5 cm法確定刺激靶點：（1）刺激頻率：10 Hz。（2）刺激強(qiáng)度：100%運動閾值。（3）每次治療3 000個刺激脈沖，1次/d，每次0.5 h，連續(xù)治療56 d。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）兩組不良反應(yīng)（嗜睡、耳鳴、頭痛、食欲減退、便秘以及惡心等）發(fā)生率。（2）臨床療效[4-5]。痊愈：漢密爾頓抑郁量表減分率≥75%；顯著進(jìn)步：漢密爾頓抑郁量表減分率為50%～74%；進(jìn)步：漢密爾頓抑郁量表減分率為26%～49%；無效：漢密爾頓抑郁量表減分率≤25%）。（3）治療前后臨床評估指標(biāo)。①采用漢密爾頓抑郁量表[6-7]24項評價重度抑郁發(fā)作急性期患者的抑郁得分，分?jǐn)?shù)越高說明重度抑郁發(fā)作急性期患者的抑郁癥狀越嚴(yán)重。②療效總評量表[8]評分，分?jǐn)?shù)越高說明重度抑郁發(fā)作急性期患者的病情越嚴(yán)重。③白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平（采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平（采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測）。④對比兩組患者治療前后的血清指標(biāo)：去甲腎上腺素（norepinephrine，NE，正常范圍：10～70 μg/L）、5-羥色胺（5-hydroxy tryptamine，5-HT，正常范圍：39～361 ng/mL）以及腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophicfactor，BDNF，正常范圍：0.3～10.0 μg/L）。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。臨床療效、不良反應(yīng)發(fā)生率用n（%）表示，采用χ2檢驗；治療前后臨床評估指標(biāo)、IL-6水平、TNF-α水平以（±s）表示，采用t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 試驗組與對照組重度抑郁發(fā)作急性期患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 試驗組與對照組重度抑郁發(fā)作急性期患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較

2.2 試驗組與對照組重度抑郁發(fā)作急性期患者治療前后臨床評估指標(biāo)、IL-6水平和TNF-α水平比較

兩組治療前臨床評估指標(biāo)、IL-6水平和TNF-α水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療第21天，試驗組臨床評估指標(biāo)、IL-6水平和TNF-α水平低于對照組（P＜0.05），見表2、表3。

表2 試驗組與對照組重度抑郁發(fā)作急性期患者治療前后臨床評估指標(biāo)比較（分， ±s）

組別療效總評量表評分抑郁評分第7天第14天第21天第56天第7天第14天第21天第56天試驗組（n＝34）3.62±0.633.53±0.792.21±0.921.63±0.5627.96±5.6225.55±5.4515.02±6.0910.38±4.63對照組（n＝34）3.74±0.413.82±0.472.98±0.811.99±0.7228.44±3.4126.51±4.3819.03±6.5712.75±4.77 t值0.930 81.839 53.662 83.301 30.571 00.800 52.610 02.078 8 P值0.355 30.070 30.000 50.024 50.569 90.426 20.011 20.041 5

表3 試驗組與對照組重度抑郁發(fā)作急性期患者治療前后IL-6水平和TNF-α水平比較（ng/L， ±s）

表3 試驗組與對照組重度抑郁發(fā)作急性期患者治療前后IL-6水平和TNF-α水平比較（ng/L， ±s）

組別IL-6TNF-α治療前治療后治療前治療后試驗組（n＝34）74.31±18.9538.12±18.62246.16±62.81151.74±40.11對照組（n＝34）75.02±19.4954.68±13.38244.99±60.13183.39±47.21 t值0.152 24.211 30.078 46.433 5 P值0.879 40.000 10.937 7＜0.001

2.3 試驗組與對照組重度抑郁發(fā)作急性期患者的臨床療效比較

試驗組臨床療效高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 試驗組與對照組重度抑郁發(fā)作急性期患者的臨床療效比較

2.4 試驗組與對照組血清指標(biāo)比較

兩組治療前的NE水平、5-HT水平與BDNF水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后的NE水平、5-HT水平與BDNF水平均高于治療前，且試驗組高于對照組（P＜0.05），見表5。

表5 試驗組與對照組的NE水平、5-HT水平與BDNF水平比較（±s）

表5 試驗組與對照組的NE水平、5-HT水平與BDNF水平比較（±s）

組別NE水平 （μg/mL）t值P值治療前治療后對照組（n＝34）0.25±0.140.39±0.153.978 50.000 2試驗組（n＝34）0.23±0.130.52±0.0910.694 6＜0.001 t值0.610 44.333 3- -P值0.543 70.000 1- -組別5-HT水平（μg/L）t值P值治療前治療后對照組（n＝34）78.25±6.1797.48±8.4510.716 80.000 0試驗組（n＝34）78.33±6.34124.29±9.5410.570 1＜0.001 t值0.052 712.266 6- -P值0.958 1＜0.001- -組別BDNF水平（pg/mL）t值P值治療前治療后對照組（n＝34）4.05±0.585.01±0.875.353 50.0000試驗組（n＝34）4.07±0.556.12±0.9410.975 7＜0.001 t值0.145 85.0532--P值0.884 4＜0.001--

3 討論

重度抑郁癥是導(dǎo)致患者自殺的主要影響因素之一，目前來看，臨床治療抑郁癥患者時常用以下方式：（1）心理療法。（2）藥物療法。（3）物理療法。由于抑郁癥的發(fā)生機(jī)制較為復(fù)雜，臨床尚未開發(fā)出特效藥。大量資料表明，去甲腎上腺素/5-羥色胺再攝取抑制劑（如度洛西汀）作用于抑郁癥患者中療效明顯，具有較高安全性[9]。

國內(nèi)諸多學(xué)者指出，HF-rTMS與抗抑郁藥物聯(lián)合應(yīng)用可顯著提高抑郁癥患者的臨床療效[10]。HF-rTMS可雙向調(diào)節(jié)大腦的興奮性和抑郁性，被廣泛應(yīng)用在精神類疾病患者的治療之中。大量資料表明，前額葉背外側(cè)區(qū)神經(jīng)功能失調(diào)與抑郁的發(fā)生密切相關(guān)，HF-rTMS可有效激活刺激區(qū)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，從而達(dá)到較高治療效果。也有學(xué)者指出，HF-rTMS的安全性和有效性關(guān)鍵在于合理選擇刺激靶點[11-12]。本研究中，試驗組臨床療效（94.12%）高于對照組（76.47%）差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），該研究結(jié)果與陳亮等[13]報道的結(jié)果高度一致。

調(diào)查研究表明，重度抑郁發(fā)作急性期患者普遍出現(xiàn)免疫功能降低，繼而導(dǎo)致炎癥細(xì)胞因子水平顯著上升，最終使得其神經(jīng)內(nèi)分泌功能受影響[14]。本研究中，兩組治療前臨床評估指標(biāo)、IL-6水平和TNF-α水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后（第21天后）臨床評估指標(biāo)、IL-6水平和TNF-α水平，試驗組低于對照組（P＜0.05）。IL-6在應(yīng)激反應(yīng)狀態(tài)下參與多種生物學(xué)功能。曾媛等[15]研究指出，HF-rTMS治療腦卒中致抑郁的患者IL-6水平明顯低于治療前。TNF-α參與多種疾病的生理和病理過程。本研究中，兩組治療前的NE水平、5-HT水平與BDNF水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后的NE水平、5-HT水平與BDNF水平均高于治療前，且試驗組高于對照組（P＜0.05）。這是因為HF-rTMS能抑制5-HT再攝取與NE再攝取，在增強(qiáng)NE遞質(zhì)系統(tǒng)的同時，還可以促進(jìn)5-HT遞質(zhì)系統(tǒng)的神經(jīng)傳導(dǎo)，提升抑郁癥患者大腦、脊髓中的NE濃度水平與5-HT濃度水平，達(dá)到抗抑郁、抗焦慮的目的。

本研究中，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。有關(guān)研究顯示，度洛西汀抗抑郁療效較佳，作用于去甲腎上腺素能受體顯著，相比起其他抗抑郁藥物優(yōu)勢更明顯[16]。單用度洛西汀治療重度抑郁發(fā)作急性期患者和度洛西汀聯(lián)合HF-rTMS治療重度抑郁發(fā)作急性期患者均能夠改善其臨床癥狀，但是相比起單用度洛西汀，聯(lián)合應(yīng)用能夠更快速地改善患者的抑郁癥狀，治療14 d后差異明顯。因此說明度洛西汀聯(lián)合HF-rTMS可達(dá)到快速協(xié)同作用，與既往的研究結(jié)果保持高度一致。綜上所述，重度抑郁發(fā)作急性期患者接受HF-rTMS聯(lián)合度洛西汀治療的臨床療效及安全性較高，但最終需要進(jìn)一步研究。