能譜CT成像預(yù)測(cè)肺腺癌EGFR突變的價(jià)值研究

許國(guó)琳 薛蘊(yùn)菁 佘李嵐 謝敏

肺癌是全世界死亡人數(shù)最多的腫瘤（全球發(fā)病率為11.6%，死亡率為18.4%），而中國(guó)男性肺癌的發(fā)病率和死亡率均高于世界平均水平[1]。按細(xì)胞形態(tài)差異，疾病能歸納成小細(xì)胞、非小細(xì)胞肺癌這兩種類型，后者占比85%左右。表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）主要存在于肺癌、乳腺癌和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中[2]。EGFR通路于細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖以及分化期間作用重大。在正常情況下，EGFR的作用短暫且受到嚴(yán)密控制，功能完成后即被關(guān)閉。在肺癌患者中，如果產(chǎn)生突變克隆，導(dǎo)致EGFR不能被關(guān)閉，開(kāi)始無(wú)休止地刺激細(xì)胞生長(zhǎng)，最終導(dǎo)致腫瘤發(fā)生甚至轉(zhuǎn)移。能譜CT成像作為一類新型成像技術(shù)，對(duì)于鑒別肺部腫瘤的具體性質(zhì)、組織學(xué)亞型及有無(wú)轉(zhuǎn)移等方面有著一定優(yōu)勢(shì)。能譜CT能客觀提供肺癌患者的病理學(xué)特征，但當(dāng)前有關(guān)其預(yù)測(cè)肺腺癌患者的RGFR突變的價(jià)值研究較少。為此，本研究納入在福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院收治的肺腺癌并對(duì)EGFR突變進(jìn)行檢測(cè)者120例，分析能譜CT成像定量監(jiān)測(cè)肺腺癌EGFR突變狀態(tài)予以的臨床應(yīng)用價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2019年1月—2022年12月在福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院收治的肺腺癌并對(duì)EGFR突變進(jìn)行檢測(cè)者120例，根據(jù)EGFR檢測(cè)狀態(tài)分為EGFR野生型（n＝66）與 EGFR突變型（n＝54）。納入標(biāo)準(zhǔn)：臨床資料完整，包括吸煙史、年齡、性別等；能譜CT監(jiān)測(cè)前均未予以免疫、放化療等治療措施；無(wú)其他惡性腫瘤既往史；經(jīng)病理檢查明確診斷為肺腺癌，經(jīng)擴(kuò)增受阻突變系統(tǒng)對(duì)EGFR突變狀態(tài)予以監(jiān)測(cè)；手術(shù)前1個(gè)月或活檢鉗予以胸部能譜CT動(dòng)靜脈期掃描增強(qiáng)。排除標(biāo)準(zhǔn)：臨床資料缺失、CT影像檢查發(fā)現(xiàn)成像質(zhì)量較差、出現(xiàn)呼吸偽影等病例。年齡27～81歲，平均（61.5±1.6）歲。其中男性62例，女性58例。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2022WSJK024），且患者知情同意。

1.2 方法

經(jīng)回顧性分析法收集兩組的一般資料，主要包含性別、年齡、吸煙史以及病理分期等。全部研究對(duì)象均予以使用Revolution CT在能譜掃描模式（gemstone spectral imaging，GSI）下進(jìn)行雙期增強(qiáng)掃描。，設(shè)置掃描參數(shù)為：5 mm的層間距、5 mm的層厚，80 mm準(zhǔn)直器，32 cm×32 cm的掃描視野，0.992螺距，0.6 s/周球管旋轉(zhuǎn)時(shí)間，280 mA管電流，0.5 ms瞬時(shí)切換，140 kVp、80 kVp雙能量管電壓；設(shè)置掃描范圍為胸廓入口至膈肌水平。將400 mg/mL碘美普爾非離子碘對(duì)比劑經(jīng)肘靜脈注射，調(diào)節(jié)3.0～3.5 mL/s的注射流率，對(duì)比劑總量低于80 mL（1.3～1.5 mL/kg），后予以20 mL生理鹽水注射；完成掃描后對(duì)原始圖像予以重建，設(shè)置1.25 mm的重建層間距、重建層厚。

1.3 圖像后處理

將能譜圖像上傳后處理工作站（ADW4.7）；由2名具有超過(guò)3年經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師對(duì)圖像予以分析，采取圖像處理軟件分析，產(chǎn)生分歧時(shí)需要協(xié)商討論，后統(tǒng)一得出最終的診斷意見(jiàn)。在動(dòng)脈期以及靜脈期得到70 keV、40 keV兩個(gè)水平的定量指標(biāo)，涉及基物質(zhì)對(duì)濃度、有效原子序數(shù)、單能量CT值，按照公式計(jì)算能譜曲線斜率（curve slope，λHU），λHU＝（CT 40 keV-CT 70 keV）/30；在檢測(cè)時(shí)設(shè)置感興趣區(qū)（regions of interest，ROI）置于連續(xù)3個(gè)層面上檢測(cè)，后計(jì)算其平均值，在發(fā)生分歧時(shí)經(jīng)研討后獲得一致意見(jiàn)。經(jīng)能譜曲線計(jì)算曲線斜率（λHU）、水濃度、碘濃度、有效原子序數(shù)、CT 70 keV、CT 40 keV等能譜CT定量參數(shù)指標(biāo)。

1.4 藥物與儀器

碘美普爾注射液（Patheon Italia S.P.A，國(guó)藥準(zhǔn)字J20150053；規(guī)格：100 mL:40 g/瓶），美國(guó)GE公司生產(chǎn)的Revolution CT掃描儀。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 27.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以（±s）表示，進(jìn)行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用n（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 EGFR突變型與EGFR野生型的臨床資料分析

EGFR野生型的吸煙史、性別與EGFR突變型相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組年齡、病理分期相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 EGFR突變型與EGFR野生型的臨床資料分析

2.2 EGFR突變型與EGFR野生型能譜CT參數(shù)指標(biāo)變化分析

EGFR突變型在能譜CT靜脈期、動(dòng)脈期的定量參數(shù)包括λHU、有效原子序數(shù)、碘濃度、CT 70 keV值、CT 40 keV值等定量參數(shù)與EGFR野生型相比大幅度增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組水濃度相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2、表3。

表2 EGFR突變型與EGFR野生型動(dòng)脈期能譜CT參數(shù)指標(biāo)變化分析 （±s）

表2 EGFR突變型與EGFR野生型動(dòng)脈期能譜CT參數(shù)指標(biāo)變化分析 （±s）

組別CT 40 keV值（HU）CT 70 keV值（HU）λHU有效原子序數(shù)碘濃度（100 μg/cm3）水濃度（mg/cm3）EGFR突變型（n＝54）158.3±10.665.6±4.32.7±0.58.5±0.614.5±1.81 030.5±6.0 EGFR野生型（n＝66）142.2±5.757.7±2.42.0±0.28.0±0.213.2±1.91 030.7±5.9 t值10.61212.70810.4096.3573.8180.183 P值＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.0010.855

表3 EGFR突變型與EGFR野生型靜脈期能譜CT參數(shù)指標(biāo)變化分析（±s）

表3 EGFR突變型與EGFR野生型靜脈期能譜CT參數(shù)指標(biāo)變化分析（±s）

組別CT 40 keV值（HU）CT 70 keV值（HU）λHU有效原子序數(shù)碘濃度（100 μg/cm3）水濃度（mg/cm3）EGFR突變型（n＝54）164.3±6.775.6±6.33.9±0.58.7±0.617.6±0.81 034.5±6.3 EGFR野生型（n＝66）160.2±5.769.7±5.43.1±0.28.2±0.216.9±0.31 033.9±6.4 t值3.6225.52311.8996.3576.5710.515 P值＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.0010.608

3 討論

肺腺癌是一種常見(jiàn)的肺癌組織學(xué)類型。肺癌是全球發(fā)病率和死亡率雙高的癌種，其中非小細(xì)胞肺癌（non-smallcell carcinoma，NSCLC）約占所有肺癌的80%～85%。早期非小細(xì)胞肺癌最有效的治療方法是手術(shù)＋輔助性化療。然而，70%的患者在確診時(shí)已處于晚期，甚至已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移，不符合手術(shù)條件[3]。此外，手術(shù)治療和化療的早期患者中，30%～60%的患者會(huì)復(fù)發(fā)。因此，對(duì)于晚期或復(fù)發(fā)的非小細(xì)胞肺癌患者，需要尋求更有效的治療方法。

伴隨臨床對(duì)于肺癌有關(guān)基因突變的研究不斷深入，針對(duì)癌基因突變靶向治療在肺腺癌治療中的地位相應(yīng)升高，特別是EGFR。近年來(lái)，分子靶向藥物能達(dá)到個(gè)體化和精準(zhǔn)治療的目標(biāo)，這類藥物的應(yīng)用顯著延長(zhǎng)了晚期肺癌患者的生存期。EGFR突變是目前晚期肺癌靶向治療最為成熟的靶點(diǎn)。EGFR突變屬于肺腺癌主要驅(qū)動(dòng)基因之一。表皮生長(zhǎng)因子受體有關(guān)酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase in-hibitors， EGFR-TKIs）可延長(zhǎng)EGFR突變的肺腺癌者生存時(shí)間[4]。相關(guān)指南中推薦將EGFR突變納入到常規(guī)評(píng)估項(xiàng)目中，為分子靶向有關(guān)治療帶來(lái)指導(dǎo)作用[5]。但當(dāng)前EGFR基因測(cè)定主要通過(guò)侵入取樣完成，包含術(shù)中切除以及活檢等。能譜CT成像利用自身獨(dú)特能譜掃描獲得相應(yīng)的能譜分析以及衰減有關(guān)曲線，客觀提供出病變組織的具體特征，起到鑒別診斷作用。CT始終是肺癌診斷期間的主要技術(shù)，多將其和分子檢查的最終結(jié)果聯(lián)合，促進(jìn)確診度提高。就理論方面而言，相同類型腫瘤在不同病理分型方面物質(zhì)構(gòu)成不同，能表現(xiàn)為CT值存在差異，但以往的CT技術(shù)無(wú)法區(qū)分這些細(xì)小的差異。能譜CT經(jīng)投影數(shù)據(jù)空間有關(guān)雙能量分析，不僅可獲得基礎(chǔ)物質(zhì)有關(guān)密度以及分布狀態(tài)，還能獲取40～140 keV中所有能量碘有關(guān)單能量成像結(jié)果，促使組織圖像比較更直觀，提供出各個(gè)病理亞型，而利用能譜CT定量參數(shù)來(lái)預(yù)測(cè) EGFR突變是一種新的思路。

蔡榮等[6]對(duì)385例肺腺癌有關(guān)EGFR突變情況和CT征象展開(kāi)分析，得出EGFR突變?cè)谂?、不吸煙群體中出現(xiàn)概率更高。余瑩瑩等[7]對(duì)198例處于晚期的肺腺癌者展開(kāi)分析，同樣發(fā)現(xiàn)女性、非吸煙者的突變更為多見(jiàn)。而本文得出以下結(jié)論：EGFR野生型男性、有吸煙史的人數(shù)占比明顯高于EGFR突變型，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），與上述文獻(xiàn)中的結(jié)果相一致。對(duì)能譜 CT 各項(xiàng)定量參數(shù)、EGFR突變之間的關(guān)聯(lián)開(kāi)展分析后得出，EGFR突變型在能譜CT靜脈期、動(dòng)脈期的定量參數(shù)包括λHU、有效原子序數(shù)、碘濃度、CT 70 keV值、CT 40 keV值等定量參數(shù)與EGFR野生型組相比大幅度增高（P＜0.05），與國(guó)內(nèi)研究相符[8]。其中動(dòng)脈期、靜脈期CT 40 keV、CT 70 keV值對(duì)于EGFR突變的鑒別價(jià)值較高[9]。上述結(jié)果的產(chǎn)生可能與EGFR突變使得病灶血供增多相關(guān)。碘屬于CT對(duì)比劑內(nèi)重要的成分之一，結(jié)合能譜CT圖像當(dāng)中碘濃度獲得病灶具體強(qiáng)化程度情況，碘濃度對(duì)病灶中微血管分布可能存在一定評(píng)估價(jià)值，同時(shí)測(cè)定病灶中的碘濃度期間不易受到其他因素影響，準(zhǔn)確度高[10]。因此，結(jié)合碘濃度能獲得腫瘤的微血管產(chǎn)生和血供狀態(tài)。血管新生于肺癌出現(xiàn)、進(jìn)展期間至關(guān)重要，同時(shí)被多類較為復(fù)雜因素調(diào)節(jié)。EGFR在肺癌中的表達(dá)過(guò)度，于細(xì)胞外和特異配體相結(jié)合進(jìn)而得到激活，同時(shí)經(jīng)較多復(fù)雜過(guò)程，導(dǎo)致癌細(xì)胞出現(xiàn)增殖、凋亡和轉(zhuǎn)移等一系列過(guò)程[11-12]。從機(jī)制上說(shuō)，該過(guò)程與細(xì)胞周期密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)非小細(xì)胞肺癌予以能譜CT監(jiān)測(cè)對(duì)于表皮生長(zhǎng)因子受體突變型的監(jiān)測(cè)具有較高的臨床診斷價(jià)值[13]。除此之外，EGFR會(huì)使血管生長(zhǎng)因子分泌增多，對(duì)新生血管產(chǎn)生起到促進(jìn)作用[14]。單能量CT值、碘濃度以及能譜曲線斜率能對(duì)腫瘤具體強(qiáng)化程度做出判斷，進(jìn)而得到腫瘤的微血管、血供等各方面情況[15]。因此，能譜CT有關(guān)定量參數(shù)對(duì)肺癌EGFR突變可能具備間接評(píng)估價(jià)值。

研究尚有一些不足之處，比如由于病例數(shù)較小，本研究并未分析能譜CT參數(shù)與不同病理類型肺癌的EGFR基因突變狀態(tài)的關(guān)系，且病例來(lái)源較為單一，可能會(huì)使研究結(jié)果產(chǎn)生一定偏差；也沒(méi)有分析CT能譜參數(shù)與EGFR基因不同的亞型的關(guān)系，這將在后續(xù)的研究中積累更多的病例進(jìn)行進(jìn)一步研究，完善本次研究的結(jié)果，指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

綜上所述，經(jīng)對(duì)比能譜CT有關(guān)參數(shù)、EGFR突變之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈期和靜脈期能譜曲線斜率λhu、有效原子序數(shù)，碘濃度，40 kev、70 kev對(duì)應(yīng)的CT值對(duì)于預(yù)測(cè)EGFR突變狀態(tài)有一定的價(jià)值。能譜CT成像定量測(cè)量對(duì)肺腺癌表皮生長(zhǎng)因子受體突變狀態(tài)的預(yù)測(cè)具有較高的應(yīng)用價(jià)值，可用于表皮生長(zhǎng)因子受體的突變狀態(tài)有關(guān)預(yù)測(cè)中。此文的研究結(jié)果給肺腺癌后期EGFR有關(guān)突變狀態(tài)的預(yù)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)制定提供了借鑒內(nèi)容。