基于虛勞理論探討骨髓增生異常綜合征的分階段論治

馬慧淼 諶海燕 郭明 劉軍霞 李玲 廖俊堯 廖婧 丁曉慶

骨髓增生異常綜合征( myelodysplastic syndrome,MDS)包括一組高度異質(zhì)性的骨髓疾病,是最常見(jiàn)的造血系統(tǒng)惡性腫瘤之一,其特征是髓系細(xì)胞分化及發(fā)育異常、外周血細(xì)胞減少、無(wú)效造血和高風(fēng)險(xiǎn)轉(zhuǎn)化為急性髓性白血病 (acute myeloid leukaemia,AML)[1]。大約30%的MDS患者會(huì)在幾個(gè)月到幾年內(nèi)發(fā)展為繼發(fā)性急性白血病[2],且在高危MDS患者中更為常見(jiàn)和迅速。然而,人們對(duì)MDS進(jìn)展為AML的確切機(jī)制知之甚少。在治療藥物方面,根據(jù)個(gè)體化差異,患者對(duì)藥物反應(yīng)率是有限的,大多數(shù)患者在2年內(nèi)進(jìn)展,只有少數(shù)患者有資格接受異基因造血干細(xì)胞移植這種唯一可能治愈的療法。此外,與原發(fā)性AML相比,MDS繼發(fā)的AML更難治愈,預(yù)后往往更差。延緩MDS進(jìn)展的中西醫(yī)治療新策略有待發(fā)現(xiàn)。由于現(xiàn)代各中醫(yī)醫(yī)家對(duì)本病病機(jī)的認(rèn)識(shí)不同,暫未形成統(tǒng)一的治療原則,臨床多統(tǒng)以解毒扶正為主,未能滿足MDS患者個(gè)體化治療及針對(duì)其疾病進(jìn)展的階梯性治療需求。因此,根據(jù)MDS疾病發(fā)展規(guī)律,探索中醫(yī)分階段治療原則具有重要意義。

MDS的中醫(yī)病名,在2008年[3]由現(xiàn)代醫(yī)家統(tǒng)一命名為“髓毒勞”。然而根據(jù)MDS最為特征的貧血、乏力等臨床癥狀,MDS既往可被歸入“虛勞”的范疇中。MDS病情進(jìn)展為繼發(fā)性白血病,可出現(xiàn)消瘦虛弱、肝脾、淋巴結(jié)腫大、骨痛、感染發(fā)熱等癥狀,又可歸為“積聚”“蒸病”“勞瘵”等難治病癥[4]。“虛勞”病名的出現(xiàn),最早可追溯到《黃帝內(nèi)經(jīng)》,并由《金匱要略》確立。在歷代各醫(yī)家長(zhǎng)期的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)中,“虛勞”的概念變得逐漸完善,提出了疾病由“虛”至“損”,又至“勞”“瘵”的發(fā)展過(guò)程。華佗所作《中藏經(jīng)》中論述了虛勞疾病由輕到重的發(fā)展和預(yù)后判斷[5];《不居集》[6]中亦有“先因勞而致虛,由虛而致怯,怯久而致?lián)p,故癆瘵自漸而深”之說(shuō),認(rèn)為虛損病深則為勞瘵。

本課題組臨床研究發(fā)現(xiàn)MDS至AML發(fā)展惡化進(jìn)程中,與“虛—損—?jiǎng)隈毖葑冞M(jìn)程極為相近,MDS危險(xiǎn)分層和中醫(yī)證候分型之間亦存在著相關(guān)性及規(guī)律性[7],因此探索中醫(yī)分階段治療的意義顯得尤為重要。目前對(duì)于MDS的中醫(yī)辨證施治尚未統(tǒng)一,筆者通過(guò)整理歸納虛勞專著,結(jié)合現(xiàn)代臨床,基于虛勞理論就MDS分階段論治原則作一探討。

1 MDS前期:虛勞當(dāng)治其未成

MDS發(fā)病人群以老年人為主,造血細(xì)胞中的體細(xì)胞突變導(dǎo)致克隆性擴(kuò)增,通常是在人類衰老過(guò)程中獲得的。在還沒(méi)有MDS癥狀的情況下獲得性體細(xì)胞突變驅(qū)動(dòng)的克隆性擴(kuò)增,西醫(yī)定義為未定潛能的克隆性造血(clonal hematopoiesis of indeterminate potential,CHIP),相當(dāng)于血液腫瘤的前體狀態(tài)[8]。老年患者多陰陽(yáng)漸虛、臟腑漸衰,氣血易虧,精力不長(zhǎng),此為未成勞損的本虛階段。對(duì)于MDS前期,也就是CHIP階段的治療,中醫(yī)西醫(yī)都較少報(bào)道。MDS起病隱匿,早期癥狀通常不明顯,多是體檢時(shí)發(fā)現(xiàn),一經(jīng)診斷往往已是進(jìn)展期,故在疾病未成時(shí),應(yīng)積極避免和遏止促進(jìn)疾病發(fā)生、發(fā)展的危險(xiǎn)因素,密切監(jiān)查高危人群的身體狀況。正如《素問(wèn)·四氣調(diào)神大論篇》云:“不治已病治未病,不治已亂治未亂,此之謂也?！?/p>

《理虛元鑒》提出“虛勞當(dāng)治其未成”,并歸納了六節(jié)、八防、三候、二守、三禁的原則,強(qiáng)調(diào)虛勞病的早期審查和防護(hù)[9]?！疤搫谥?其性情多有偏重之處”,針對(duì)五志七情之病,非藥石所能療,宜節(jié)嗜欲、節(jié)煩惱、節(jié)忿怒、節(jié)辛勤、節(jié)思慮、節(jié)悲哀,以養(yǎng)臟腑精神。“虛人再經(jīng)不得一番傷寒、或一番痢疾”,因此應(yīng)防范風(fēng)寒暑濕燥,以補(bǔ)陰陽(yáng)之偏。二守則是指患者的長(zhǎng)期服藥和攝養(yǎng)。慢性病不是一蹴而就,中醫(yī)藥治療通常需要持之以恒,長(zhǎng)期堅(jiān)持調(diào)養(yǎng)身心,才可使得疾病達(dá)到良好的治療效果,改善虛勞癥狀,預(yù)防疾病發(fā)展。虛勞三禁中所述禁燥烈、苦寒類、伐氣類藥物,此類藥物對(duì)于年老體弱之人,會(huì)加重虛損的發(fā)生,且“飲食所禁,亦同藥餌”。因此,對(duì)于還未確診為MDS卻有高危因素的患者需秉持及時(shí)調(diào)理情志、防范四季邪氣,慎用攻病藥物的養(yǎng)護(hù)原則,治療原則可遵循扶持、溫平順氣、補(bǔ)虛中和之劑,做到未病先防。

2 低危MDS:虛損已成先辨陰陽(yáng),重肺脾腎三臟

MDS疾病中的難治性血細(xì)胞減少及其相關(guān)并發(fā)癥是兩大難題,MDS相對(duì)低危患者的貧血、出血傾向輕重不一,且其臟腑虛損兼證癥狀多樣化,《虛勞要旨》所云:“獨(dú)怪虛勞之侯,偏多于他癥?！爆F(xiàn)代醫(yī)家謝淑紅[10]認(rèn)為本病初期以氣血兩虛為主,治療扶正補(bǔ)虛為主,重在改善貧血等癥狀。本課題前期臨床發(fā)現(xiàn),低危MDS證型多偏向于氣血兩虛證及脾腎兩虛證[7]?；颊吲R床表現(xiàn)個(gè)體化差異較大,MDS貧血、出血癥狀需要與復(fù)雜的虛勞癥狀相結(jié)合,臨證審治,以臟腑陰陽(yáng)辨證為要。

2.1 治療失血首辨陰陽(yáng),見(jiàn)癥施治

《虛損起微》云:“蓋虛損之虛,有在陽(yáng)分,有在陰分,其病尚淺,或用益火,或用滋陰,見(jiàn)癥施治,各有宜也?！碧搫诓∩形瓷顣r(shí),若有陰陽(yáng)偏勝癥狀,治療虛損首辨陰陽(yáng):“虛損之由,不論酒色勞倦、七情內(nèi)傷,皆能至此,而唯陰陽(yáng)之辨為最要。”

失血的病理與陰陽(yáng)失調(diào)有關(guān):“陰平陽(yáng)秘,五臟調(diào)和,何失血之有?”MDS患者偏陰虛之人,臨床表現(xiàn)為發(fā)熱煩躁、唇干舌燥、口瘡、吐血衄血、大便燥結(jié)等癥狀;陰虛者多熱,建議用藥宜甘涼醇靜之物,大忌辛溫偏,如加減一陰煎、六味地黃丸等藥物。臨床MDS陽(yáng)虛之患者,則有畏寒、氣短、面目蒼白、神疲乏力、食少腹痛、飧泄等癥狀。陽(yáng)虛多寒,補(bǔ)陽(yáng)宜用辛甘溫燥之劑,三焦陽(yáng)氣大虛之人可用六味回陽(yáng)飲,如若真陽(yáng)失守,火不歸元而大吐大衄,宜右歸飲或八味地黃湯加減。對(duì)于MDS并發(fā)的出血癥狀,也需辨別寒熱陰陽(yáng)。有無(wú)火癥或寒癥而出血?！叭酥?或?yàn)殛?yáng)虛,或?yàn)殛幪?。?yáng)虛之久者陰亦虛,終是陽(yáng)虛為本。陰虛之久者陽(yáng)亦虛,終是陰虛為本”,虛勞患者最初的陰陽(yáng)偏盛,最終會(huì)導(dǎo)致陰損及陽(yáng)、陽(yáng)損及陰,因此在治療MDS初期病程中平衡陰陽(yáng)是不可忽視的治療原則之一。

2.2 治虛損以脾肺腎三臟為要

清代醫(yī)家姜天敘在其《風(fēng)癆臌膈四大證治》[11]中所言“虛是氣血不足,損是五臟虧損”,闡述了虛損臟腑治療的重要性。在MDS癥狀中,除了全血細(xì)胞減少、貧血、出血、發(fā)熱,常見(jiàn)的癥狀包括:肺虛之氣短、咳嗽、胸悶憋氣;心虛之心悸、頭暈;脾虛之納差、腹脹、惡心;肝虛之耳鳴,視物模糊;腎虛之畏寒、腰痛、骨蒸等兼證,與虛勞五臟傳變、氣血逐步衰敗密切相關(guān)?！独硖撛b》云:“治虛有三本,肺脾腎是也,肺為五臟之天,脾為百骸之母,腎為性命之本,治肺治腎治脾,治虛之道畢矣?！薄短搫谝肌?“惟臨癥審治,要不外肺脾腎三經(jīng)為治之扼要?！笨偨Y(jié)前人治虛專著,認(rèn)為脾、肺、腎三臟為虛勞成因的關(guān)鍵。

脾胃乃后天之本。“脾統(tǒng)血,血之營(yíng)運(yùn)上下,全賴乎脾,脾陽(yáng)虛則不能統(tǒng)血,脾陰虛又不能滋生血脈?！睙o(wú)論是虛勞還是血證,均強(qiáng)調(diào)補(bǔ)脾的重要性。《虛損啟微》認(rèn)為虛勞臟腑傳變以脾胃為關(guān)鍵。MDS患者因年老體衰或后天失養(yǎng)造成虛損,精氣血已然損耗,若脾胃之氣不足,生血乏源,加重疾病進(jìn)展,健脾治療尤為關(guān)鍵。肺為華蓋,位于諸臟之上,司諸臟之治節(jié),如《類經(jīng)》所述:“肺主氣,氣調(diào)則營(yíng)衛(wèi)臟腑無(wú)所不治。”汪綺石云:“肺司治節(jié)之令,乘清肅之化,外輸精于皮毛,內(nèi)通調(diào)乎四瀆,故飲食水谷之精微,由脾氣蒸發(fā)之后,悉以肺為主,上榮七竅,下封骨髓,中和血脈,油然沛然,施于周身。”《血證論》認(rèn)為“肺中常有津液”,《理虛元鑒》則認(rèn)為陰虛成勞之癥皆統(tǒng)于肺,虛勞所成與肺關(guān)系密切?！秲?nèi)經(jīng)》言“諸氣皆屬于肺”,《溫病條辨》謂“血虛者,補(bǔ)其氣而血自生”,古代醫(yī)家早已有肺生血之說(shuō),失血證亦可從肺論治。現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)也從微觀上證明肺是血小板生物發(fā)生的部位,也是造血祖細(xì)胞的宿主[12]。針對(duì)MDS等造血系統(tǒng)惡性腫瘤,中醫(yī)治療要兼顧治肺?！澳I為先天之本,五臟六腑之根本。”洪緝庵在其書中所述“凡患虛損者,實(shí)惟腎水之虧,十居八九”,認(rèn)為腎元虧虛是虛勞的一大重要病因病機(jī)。腎水虧虛,母病及子,肝失所養(yǎng),肝不藏血,加重患者出血癥狀;“腎水虧則心腎不交,而神色敗;腎水虧則盜傷肺氣,而咳嗽頻。”MDS現(xiàn)代中醫(yī)病名“髓毒勞”,髓代表病位。腎主骨生髓,主藏精,精血互生。若腎不足,骨髓失養(yǎng),不能化生精血,導(dǎo)致精虧血少,形羸氣弱,呈現(xiàn)一派虛損之象。

五臟相通,移皆有次。因此MDS疾病已成,應(yīng)遵循臟腑陰陽(yáng)的辨證原則予以個(gè)體化治療,而非一方涵蓋所有病程,調(diào)和陰陽(yáng)、補(bǔ)其脾肺腎虛勞之本,減緩MDS的惡性進(jìn)展。

3 MDS后期:勞瘵治療重在陰分與祛瘀

“勞極”“勞瘵”是虛勞發(fā)展中較為嚴(yán)重的階段。沈金鰲在《雜病源流犀燭·虛損癆瘵源流》[13]中云:“五臟之氣,有一損傷,積久成癆,甚而為瘵。癆者,勞也,勞困疲憊也。瘵者,敗也,贏敗凋敝也”。古代醫(yī)家記載的勞瘵癥狀類似MDS高危期或轉(zhuǎn)為白血病期的表現(xiàn):消瘦、盜汗、發(fā)熱、咯血、衄血、淋巴結(jié)腫大等,此期患者預(yù)后極差。MDS患者由低危進(jìn)展到高危甚至白血病過(guò)程中,隨著正氣愈損,致使臟腑衰敗,癆瘵自漸而深,毒邪加重,繼而轉(zhuǎn)為惡性腫瘤,影響預(yù)后轉(zhuǎn)歸。聚焦MDS的分子機(jī)制,發(fā)現(xiàn)低危型到高危型MDS患者由凋亡過(guò)度轉(zhuǎn)為凋亡不足,從自噬減少轉(zhuǎn)為自噬相對(duì)增加,對(duì)中醫(yī)病機(jī)轉(zhuǎn)化和證候變化研究具有重要意義[14]。黃中迪[15]認(rèn)為高危期患者化療后氣陰虛損癥狀加重,因此證候以氣陰虧虛、日久致瘀毒內(nèi)結(jié)多見(jiàn),臨床施治以益氣養(yǎng)陰、扶正祛邪為主。結(jié)合勞瘵、勞極的階段治療原則,MDS后期重在顧護(hù)陰分與祛瘀。

3.1 邪實(shí)漸深需祛瘀解毒

前期研究[7]發(fā)現(xiàn),高危組MDS患者比低危組更高齡,且瘀血內(nèi)阻證更為多見(jiàn)。陶雨晨等[16]發(fā)現(xiàn),在由MDS-難治性貧血至AML發(fā)展惡化進(jìn)程中,其主要病機(jī)逐漸由正虛向瘀毒演變。張文靜等[17]認(rèn)為“邪熱熾盛、毒瘀阻滯”與高風(fēng)險(xiǎn)轉(zhuǎn)為白血病的MDS-EB-2型相互聯(lián)系較其他證型密切。《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》言“勞瘵之人,其血必虛而且瘀”,《理虛元鑒》云“夫勞極之候,血虛血少,周身血走隧道,悉痹不流,而營(yíng)分日虛,于是氣之所過(guò)徒蒸瘀血為熱,熱久則蒸其所瘀之血……遂成尸疰瘵癥”,可見(jiàn)虛勞后期瘀血是成為“瘵癥”之因。高危MDS時(shí)期,正氣已虛而邪實(shí)加深,隨著疾病進(jìn)展到末期,氣血不運(yùn)而成積,因虛生瘀,氣血俱虛,無(wú)力祛邪,導(dǎo)致邪毒漸深,發(fā)為血癌。《慎柔五書》記載仲景百勞丸組成為當(dāng)歸、乳香、沒(méi)藥、人參、虻蟲、水蛭、桃仁、大黃,主治一切勞瘵積滯,重在祛瘀生新。

3.2 勞瘵之虛深在陰分

《景岳全書》[18]:“虛損之虛,有在陰分,有在陽(yáng)分,然病在未深,多宜溫補(bǔ);若勞瘵之虛,深在陰中之陰分,多有不宜溫補(bǔ)者?！薄短摀p啟微》亦云:“勞瘵之癥,特不過(guò)陰虛之極深極重者耳!”MDS后期患者血三系降低明顯,中性粒細(xì)胞缺乏,肺部容易出現(xiàn)細(xì)菌、真菌感染癥狀,出現(xiàn)發(fā)熱,屬于陰虛之極,邪熱熾盛。治療此階段虛勞,除了祛瘀之外,還需注重其陰分?！独硖撛b》中百部清肺湯及獺爪丸,均用生地、桔梗、沙參、丹皮、麥冬、地骨皮滋陰清虛熱之品,亦可借鑒?！短搫谝肌分委焺跇O,用葉氏勞損方:牛骨髓、羊骨髓、豬骨髓、芡實(shí)、山藥、茯神、枸杞等,治療肌肉消瘦、精髓虧耗,以血肉有情之品充養(yǎng),為MDS轉(zhuǎn)化白血病化療后腎精受損、骨髓造血功能低下的患者提供了寶貴的治療經(jīng)驗(yàn)。

因此,邪熱熾盛、毒瘀阻滯證為MDS后期的轉(zhuǎn)歸。此期治療,結(jié)合虛勞治療理論,治療原則需在扶正基礎(chǔ)上,清熱、祛瘀、充養(yǎng)精血,以延長(zhǎng)疾病生存期。

4 小結(jié)

目前各醫(yī)家對(duì)于MDS的中醫(yī)病因病機(jī)、辨證施治尚未統(tǒng)一,現(xiàn)未有成熟的分階段治療方案。針對(duì)MDS的中醫(yī)治療多停留于既定的辨證分型,不能滿足MDS患者臨床癥狀多樣性、個(gè)體化及疾病發(fā)展特異性的特征。結(jié)合前期臨床經(jīng)驗(yàn),筆者發(fā)現(xiàn)隨著MDS進(jìn)展,正虛愈甚,邪毒瘀并進(jìn)而發(fā)展成血癌,這與虛勞疾病中“虛—損—?jiǎng)隈钡难葑円?guī)律高度契合,虛勞貫穿MDS始終,疾病早期因虛致病,疾病后期因病致勞。因此,筆者提出結(jié)合虛勞專著中治則的演變對(duì)MDS分階段論治,虛勞未成時(shí)注重未病先防,虛損已成時(shí)根據(jù)個(gè)體化陰陽(yáng)臟腑辨證防止傳變,疾病后期重用養(yǎng)陰血清虛熱祛瘀等法改善轉(zhuǎn)歸。以期為中醫(yī)藥防治MDS提供理論依據(jù),進(jìn)一步提高中醫(yī)中藥治療MDS的臨床療效。