火針治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的機(jī)制研究進(jìn)展

王 蘭 陳盈穎 鄧艾玫 李世華 王 偉 張 英*

（1.云南中醫(yī)藥大學(xué)，云南 昆明，650500；2.昆明醫(yī)科大學(xué)第六附屬醫(yī)院針灸推拿科，云南 玉溪，653100；3.解放軍總醫(yī)院京中醫(yī)療區(qū)定阜街門診部，北京，100009）

帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛（postherpetic neuralgia，PHN）是臨床上令人棘手的慢性神經(jīng)性疼痛綜合征，其疼痛表現(xiàn)形式復(fù)雜，并且時(shí)間可持續(xù)數(shù)月到數(shù)十年不等，讓患者常因疼痛而坐立難安、躁擾不寧，甚者還伴有焦慮、抑郁和睡眠障礙等，使患者的日常生活與工作不堪其擾。同時(shí)PHN 也是帶狀皰疹（herpes zoster，HZ）最常見且難以被治愈的并發(fā)癥[1]。近年來(lái)，PHN 的發(fā)病率一直穩(wěn)增不減，尤其在高齡人群中形勢(shì)更為嚴(yán)峻[2]。但是目前主要的藥物治療卻存在程度不一等不良反應(yīng)、產(chǎn)生耐藥性、鎮(zhèn)痛效果不顯及疼痛反復(fù)發(fā)作的缺點(diǎn)[3]。同時(shí)PHN 危險(xiǎn)因素復(fù)雜，臨床治療時(shí)常因患者的基礎(chǔ)疾病、高齡使得治療手段拘謹(jǐn)，進(jìn)而影響療效[4]。

針灸療法一直是中醫(yī)學(xué)的瑰寶，可通過(guò)疏通經(jīng)脈，調(diào)節(jié)血?dú)?，平衡陰?yáng)，調(diào)和臟腑，從而防治疾病。針灸療法適應(yīng)證廣泛，優(yōu)勢(shì)病種涉及內(nèi)、外、婦、兒、五官等各個(gè)方面，尤其在治療“痛證”方面更是直達(dá)病所，療效甚高，同時(shí)還具有雙向調(diào)節(jié)、操作簡(jiǎn)單、耗材低廉等優(yōu)點(diǎn)而被臨床廣泛應(yīng)用[5-6]?；疳樖轻樉寞煼ǖ囊环N，同時(shí)結(jié)合了“針刺”與“高溫”的優(yōu)勢(shì)，火針為熱性，卻可以治療寒熱虛實(shí)各類疾病，借其“熱”性，可溫經(jīng)散寒，激發(fā)陽(yáng)氣，而用于虛寒性疾病的治療[7]。同時(shí)也因火針“熱”性，可開瀉門戶，散結(jié)消腫，而用于實(shí)熱性疾病，該療法補(bǔ)瀉兼顧，因此臨床上治療PHN 療效甚佳[8]。近年來(lái)，火針的相關(guān)機(jī)制研究得到了不錯(cuò)發(fā)展，現(xiàn)從近年文獻(xiàn)研究出發(fā)，對(duì)其機(jī)制進(jìn)行梳理及分析。

1 帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的定義

PHN 主要表現(xiàn)為HZ 的皰疹結(jié)痂脫落或皮損愈合后，受帶狀皰疹病毒（Varicella zoster virus，VZV）感染神經(jīng)所支配的區(qū)域仍然存在持續(xù)或反復(fù)發(fā)作的劇烈疼痛、痛覺過(guò)敏或痛覺超敏[9]。目前，多數(shù)研究將PHN 的發(fā)作時(shí)間定義在皰疹消退的1～6 個(gè)月后[10]。但這種定義飽含爭(zhēng)議且缺乏數(shù)據(jù)支撐。KIM 等[11]最新研究通過(guò)紅外熱成像技術(shù)來(lái)測(cè)量HZ 患者皮膚溫度變化發(fā)現(xiàn)，在HZ 發(fā)病后的第12 周患者皮膚溫度由“熱模式”轉(zhuǎn)化為“冷模式”，以此估計(jì)VZV 誘導(dǎo)的皮膚炎癥反應(yīng)結(jié)束的時(shí)間點(diǎn)為發(fā)病后第12 周，同時(shí)認(rèn)定第12 周是PHN 確切的時(shí)間標(biāo)準(zhǔn)，這與多數(shù)研究的定義一致。

2 PHN 的病因病機(jī)及危險(xiǎn)因素

中醫(yī)學(xué)將PHN 歸屬于蛇丹痛范疇，基本病機(jī)主要體現(xiàn)在“不通則痛”和“不榮則痛”兩個(gè)方面，但是以“不容則痛”為主要病機(jī)[12]。PHN 患者常因稟賦不足、正氣虧虛、虛不勝邪導(dǎo)致HZ 的發(fā)生，正虛則無(wú)力抗邪，遂致余毒留戀，一則余毒影響氣血正常運(yùn)行，脈絡(luò)瘀滯，毒邪留存，故不通則痛，二則余毒未清，正邪交爭(zhēng)，繼續(xù)耗傷氣陰，導(dǎo)致經(jīng)絡(luò)失于濡養(yǎng)，故不榮則痛，虛愈甚而痛愈甚[13]。西醫(yī)上，PHN 的具體病因尚無(wú)完全定論，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)該病所涉及的病理變化主要為相應(yīng)的神經(jīng)源性炎癥、神經(jīng)興奮性增高、神經(jīng)脫髓鞘改變、 壞死等神經(jīng)可塑性變化和交感神經(jīng)系統(tǒng)的異常等[14]。目前主要認(rèn)為PHN 所表現(xiàn)的疼痛與相應(yīng)神經(jīng)損傷后的變化密切相關(guān)，如中樞及周圍神經(jīng)炎癥、神經(jīng)傳導(dǎo)異常、電生理改變，其他較為重要的機(jī)制則與機(jī)體免疫狀態(tài)和精神因素有關(guān)[15]。

PHN 的危險(xiǎn)因素眾多，除了年齡因素在國(guó)內(nèi)外被公認(rèn)是最重要的危險(xiǎn)因素之一外，急性期帶狀皰疹臨床特征的嚴(yán)重程度也與患者繼發(fā)PHN 的風(fēng)險(xiǎn)高度相關(guān)，如前驅(qū)痛及發(fā)病期疼痛的嚴(yán)重程度、皮疹的多少、皮損的分布及面積、有無(wú)皮損繼發(fā)感染等[16]。而FORBES 等[17]研究則表明，女性患PHN的風(fēng)險(xiǎn)比男性更高。此外，PHN 的發(fā)病可能還與一些伴隨疾病密切相關(guān)，主要包括糖尿病、白血病、淋巴瘤、哮喘、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等嚴(yán)重影響機(jī)體免疫能力的疾病[18]。因此，在臨床上治療該病時(shí)，醫(yī)生常需考慮患者的各種機(jī)體條件而在治療方案上被掣肘。

3 火針治療PHN 作用機(jī)制的梳理探析

3.1 干預(yù)疼痛信息的傳導(dǎo)

疼痛是PHN 促使患者就診的主要原因，疼痛的產(chǎn)生原理是疼痛信息的傳遞，因此干預(yù)疼痛信息的傳導(dǎo)對(duì)于該病的治療意義重大。P 物質(zhì)（substance P，SP）可以介導(dǎo)外周傷害性刺激信息，參與脊髓水平的痛覺傳導(dǎo)和調(diào)制，同時(shí)具有致痛和鎮(zhèn)痛的雙重調(diào)控作用[19-20]。神經(jīng)激肽-1（neurokinin-1，NK-1）是P 物質(zhì)的受體之一，SP 和NK-1 的濃度變化可以反映患者神經(jīng)性疼痛的程度。張安東等[21]將120 例PHN 患者分為對(duì)照組（脈沖射頻療法）和治療組（脈沖射頻療法+火針療法），結(jié)果表明脈沖射頻配合火針療法臨床療效明顯得到提高，更加有效緩解疼痛，改善PHN 患者的睡眠質(zhì)量、抑郁情緒及生活質(zhì)量，同時(shí)使血清中SP 和NK-1 的水平下降更加明顯。張英等[22]、徐彬彬等[23]則通過(guò)研究證明火針療法可以有效下調(diào)機(jī)體的SP 水平、干預(yù)疼痛信息的傳導(dǎo)，從而明顯緩解帶狀皰疹的局部神經(jīng)痛。這些證據(jù)初步表明火針療法的作用機(jī)制與降低PHN 患者血清中SP 及NK-1 水平相關(guān)。

3.2 提高疼痛閾值，促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)

提高疼痛閾值是治療PHN 的另一有效途徑，李雪薇等[24]通過(guò)在SD 大鼠上使用火針點(diǎn)刺相應(yīng)夾脊穴、阿是穴、心腧穴及膽俞穴，對(duì)比模型組后發(fā)現(xiàn)火針療法可明顯改善PHN 模型大鼠的疼痛反應(yīng)，升高大鼠機(jī)械縮足反射閾值，同時(shí)實(shí)驗(yàn)還表明火針療法下調(diào)了可被PHN 啟動(dòng)的轉(zhuǎn)錄因子NF-κBp65的含量和表達(dá)。說(shuō)明火針緩解PHN 疼痛的機(jī)制之一可能與抑制NF-κBp65 的活性有關(guān)，從而減少核因子-κB（NFκB）核反應(yīng)的激活。NF-κB 是導(dǎo)致疼痛的重要蛋白轉(zhuǎn)錄因子，參與神經(jīng)性疼痛的調(diào)控，在脊髓損傷后NF-κB 信號(hào)通路可減輕神經(jīng)炎癥反應(yīng)并且促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)[25-26]。

李晶晶等[27]的研究表明，PHN 模型大鼠經(jīng)VZV 造模后痛閾降低，組織中腺苷、一磷酸腺苷（AMP）、二磷酸腺苷（ADP）含量明顯減少，經(jīng)電針和嶺南火針治療后，原本低于正常水平的腺苷、AMP、ADP 含量開始升高接近于正常水平，但是嶺南火針的維持時(shí)間（120 min）明顯優(yōu)于電針（90 min），在90～120 min 時(shí)，嶺南火針組的腺苷濃度明顯高于電針組，雖然嶺南火針在鎮(zhèn)痛方面起效時(shí)間較電針長(zhǎng)，但具有更加穩(wěn)定且持久的優(yōu)勢(shì)。腺嘌呤核苷是抑制性神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)，其受體能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放，降低神經(jīng)元興奮性，具有保護(hù)神經(jīng)的作用，火針治療后能夠使其水平升高，反映出火針具有促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)的功能。

3.3 激活疼痛的相關(guān)通路

王鑫棟[28]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，火針能夠抑制PHN 模型大鼠的機(jī)械痛覺過(guò)敏，改善熱痛遲鈍現(xiàn)象，激活大鼠環(huán)磷酸腺苷（cAMP）/蛋白激酶A（PKA）通路，使PHN 模型大鼠的cAMP、PKA、香草酸瞬時(shí)受體亞型1（TRPV1）顯著上升，從而降低機(jī)械刺激閾值、熱刺激閾值。cAMP 與PKA 參與多種細(xì)胞生理調(diào)控過(guò)程，cAMP/PKA 信號(hào)通路與神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)突觸的可塑性有關(guān)，TRPV1 通過(guò)誘導(dǎo)外周/中樞致敏參與多種形式的疼痛形成，三者皆與神經(jīng)性疼痛關(guān)聯(lián)密切，同時(shí)該實(shí)驗(yàn)中使用cAMP/PKA 通路抑制劑和激動(dòng)劑驗(yàn)證了該通路參與PHN 的發(fā)生發(fā)展[29]。王鑫棟等[30]的研究證明火針干預(yù)后，PHN 大鼠背根神經(jīng)節(jié)中PKA、TRPV1、磷酸化香草酸瞬時(shí)受體亞型1（pTRPV1）的蛋白表達(dá)均顯著上升，pTRPV1 的蛋白表達(dá)明顯高于TRPV1，這表示出現(xiàn)TRPV1 的磷酸化，表明火針成功激活了PHN 模型大鼠的PKA-TRPV1 通路。火針具備激活疼痛相關(guān)通路的功能是火針治療PHN 的另一重要機(jī)制。

3.4 雙向調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)

火針療法對(duì)PHN 炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)是雙向的，能夠促進(jìn)抗炎因子和促炎因子的平衡，同時(shí)也是當(dāng)前火針治療PHN 機(jī)制研究最為廣泛的一部分。李學(xué)玲[31]采用火針拔罐+雷火灸治療PHN，結(jié)果表明與口服西藥相比，該療法更能降低PHN患者機(jī)體的白細(xì)胞介素-6（IL-6）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）水平，同時(shí)升高白細(xì)胞介素-10（IL-10）水平、改善睡眠狀態(tài)。張遠(yuǎn)紅等[32]觀察到火針與腕踝針的聯(lián)合應(yīng)用顯著增加了基礎(chǔ)常規(guī)西藥的鎮(zhèn)痛療效，同時(shí)下調(diào)IL-6、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎性因子水平。劉剛等[33]采用活血化瘀膏方外敷聯(lián)合毫火針刺治療PHN，發(fā)現(xiàn)該療法較常規(guī)西藥（甲鈷胺分散片+普瑞巴林）能更加有效地降低炎性因子TNF-α、前列腺E2、IL-6 水平，升高β-內(nèi)啡肽（β-EP）水平。李晶晶等[34]的研究也驗(yàn)證了火針療法能使PHN 患者血清中β-EP水平持續(xù)穩(wěn)步升高。黎金鳳等[35]觀察到火針能夠有效緩解血瘀型PHN 患者的神經(jīng)性疼痛，同時(shí)有效下調(diào)血清腦源性神經(jīng)差異因子、IL-10 及IL-6 水平，改善患者生活質(zhì)量和睡眠質(zhì)量。趙爽[36]的研究則表明火針可以調(diào)節(jié)PHN 患者的CRP水平。上述研究表明火針對(duì)多種炎性因子具有一定調(diào)節(jié)作用，但是研究質(zhì)量參差不齊，且觀察指標(biāo)多有重疊。

3.5 雙向調(diào)節(jié)免疫功能

研究認(rèn)為機(jī)體免疫功能被抑制是PHN 的風(fēng)險(xiǎn)因素之一，PHN 的疼痛程度也被證明與T 輔助細(xì)胞（Th）1/Th2 等免疫和炎性因子顯著相關(guān)[37]。在調(diào)節(jié)免疫功能方面，火針既能調(diào)動(dòng)機(jī)體不足的免疫成分，又可抑制過(guò)度的免疫反應(yīng)。劉暢等[38]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，火針相較于常規(guī)西藥、艾灸治療能更加明顯地升高PHN 模型大鼠CD3+、CD4+百分比，降低CD8+百分比、調(diào)節(jié)CD4+/CD8+，同時(shí)火針能夠調(diào)節(jié)PHN 大鼠血清中Th1/Th2 免疫相關(guān)因子平衡和T 淋巴細(xì)胞亞群水平，輔助性T細(xì)胞在機(jī)體免疫反應(yīng)過(guò)程中扮演著重要角色，這或許是火針治療PHN 發(fā)揮積極作用的機(jī)制之一。黃梅等[39]的研究發(fā)現(xiàn)，在泛昔洛韋常規(guī)治療的基礎(chǔ)上配合火針拔罐加龍膽瀉肝湯顯著增加臨床總有效率，上調(diào)CD4+百分比、CD4+/CD8+，降低CD8+百分比，佐證了火針可能通過(guò)調(diào)節(jié)T 淋巴細(xì)胞亞群來(lái)緩解PHN 患者疼痛，促進(jìn)疾病轉(zhuǎn)歸。李凌霄等[40]以帶狀皰疹急性期神經(jīng)痛患者為對(duì)象，發(fā)現(xiàn)火針能夠降低血清IL-10 水平，減輕致炎因子對(duì)神經(jīng)的損傷，從而發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫和抗感染的作用。杜曉暉等[41]采用活血散瘀湯聯(lián)合火針治療PHN，對(duì)照組采用肌肉注射維生素B12、干擾素α-2b 并口服鹽酸伐昔洛韋，經(jīng)治療后發(fā)現(xiàn)兩組患者血清白細(xì)胞介素-2（IL-2）明顯上升，IL-6 水平明顯下降，但是火針組的改善明顯優(yōu)于對(duì)照組。當(dāng)IL-6 長(zhǎng)期維持在高水平時(shí)，會(huì)致使神經(jīng)系統(tǒng)損傷，火針療法對(duì)神經(jīng)的保護(hù)作用可能與降低高水平的IL-6有關(guān)。

3.6 促進(jìn)局部微循環(huán)，改善機(jī)體代謝

火針的高溫對(duì)皮膚的刺激相當(dāng)于皮膚Ⅰ度-淺Ⅱ度燒傷，當(dāng)火針的熱刺激滲透到肌層時(shí)，可使針刺部位的局部血管擴(kuò)張，使針刺的局部組織充血，促進(jìn)病變區(qū)域的微循環(huán)與新陳代謝，促進(jìn)皮層下的條索、結(jié)節(jié)吸收[42]。火針產(chǎn)生的灼傷痛感還能夠增強(qiáng)機(jī)體的應(yīng)激性，可加速局部和系統(tǒng)的自我調(diào)節(jié)，同時(shí)火針的高溫可以直接殺死針刺部位的微生物，促進(jìn)機(jī)體炎癥因子的吸收和代謝，從而達(dá)到抗感染的目的[43]。

4 總結(jié)

帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的病機(jī)往往虛實(shí)夾雜，火針治療該病的優(yōu)勢(shì)主要體現(xiàn)在火針可利用其散、消、排、引、攻的特性來(lái)破解PHN 患者機(jī)體舊的病理狀態(tài)，同時(shí)借用助、壯、補(bǔ)、溫的特性來(lái)溫補(bǔ)臟腑、溫經(jīng)祛寒，先破而后立，有助于PHN 患者機(jī)體重建新的生理穩(wěn)態(tài)，“祛邪”與“扶正”兼顧[44]?；疳樶槾毯罅粝麓龠M(jìn)瘀、火、毒、濕等邪外排的通道，實(shí)邪已除，則局部氣血疏通，通則不痛，謂之“祛邪”；火針屬陽(yáng)，可鼓舞人體正氣，正氣充足，氣血以生，榮則不痛，此謂“扶正”，補(bǔ)泄兼顧，使得邪去正安，故病從得愈。

火針作為外治療法，療效顯著，臨床適用范圍廣，彌補(bǔ)了西醫(yī)治療手段的不足，減少了西藥的不良反應(yīng)，規(guī)避了因免疫抑制、肝腎損傷、高齡等因素造成的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)兼顧改善睡眠和負(fù)面情緒，提高了患者的生活質(zhì)量，并且降低了疼痛復(fù)發(fā)率。在西醫(yī)學(xué)上，PHN 的發(fā)病與VZV 病毒對(duì)機(jī)體的神經(jīng)系統(tǒng)造成的不可逆損傷有關(guān)，同時(shí)涉及局部神經(jīng)壓迫、炎癥反應(yīng)、免疫功能和心理因素等多個(gè)方面，采用現(xiàn)代化的檢驗(yàn)手段發(fā)現(xiàn)火針可以從干預(yù)疼痛信息的傳導(dǎo)、提高疼痛閾值、激活疼痛相關(guān)通路、神經(jīng)損傷的恢復(fù)、雙向調(diào)節(jié)機(jī)體的炎癥及免疫功能狀態(tài)而發(fā)揮積極的治療作用，從西醫(yī)角度也體現(xiàn)了火針“標(biāo)本兼顧”，與中醫(yī)理論不謀而合。

當(dāng)前，火針的作用機(jī)制研究仍有不足。首先，動(dòng)物模型的建立不能完整體現(xiàn)PHN 的病機(jī)，現(xiàn)有研究PHN 模型的建立，多以“實(shí)”為主，極少體現(xiàn)“虛”的一面，這個(gè)局限性可能與人類是VZV 唯一宿主有關(guān)。其次，多數(shù)臨床研究所采取的對(duì)照組和觀察組設(shè)置過(guò)于隨意，通常只取決于研究人員的個(gè)人主觀經(jīng)驗(yàn)，觀察組常多種療法聯(lián)用，難以了解火針療法的真實(shí)療效，而且目前尚無(wú)研究對(duì)單獨(dú)火針療法及火針與其他療法聯(lián)合應(yīng)用的優(yōu)勢(shì)差異進(jìn)行比較。同時(shí)部分研究的試驗(yàn)組是在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加上火針療法，不能形成有效對(duì)照，這使得研究的可信度大打折扣。再有，研究還存在著盲法、隨機(jī)交待不清的問(wèn)題，也缺乏高質(zhì)量的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。目前，有關(guān)火針治療PHN 的機(jī)制主要在探討火針對(duì)炎癥和免疫反應(yīng)因子的調(diào)節(jié)，多個(gè)研究之間的觀察指標(biāo)存在重疊情況，這提示我們當(dāng)前的研究狀態(tài)創(chuàng)新性不夠，同時(shí)PHN 主要與中樞/周圍神經(jīng)的功能異常有關(guān)，而火針對(duì)于神經(jīng)損傷、電生理的調(diào)節(jié)研究卻十分缺乏。雖然目前來(lái)看火針治療PHN 的療效是肯定的，又作為一種綠色高效的治療手段值得在臨床應(yīng)用，但是為了在國(guó)際上進(jìn)一步促進(jìn)火針的臨床應(yīng)用，現(xiàn)還需更深層次、更高質(zhì)量的研究。