中藥類保健食品中地黃生熟異用的配方規(guī)律分析△

張茜茜，曹春然，李雪梅，高曉新，胡宇馳，郭洪祝

1.北京市藥品檢驗研究院 國家藥品監(jiān)督管理局創(chuàng)新藥物安全研究與評價重點實驗室，北京 102206；

2.北京市藥品檢驗研究院 中藥成分分析與生物評價北京市重點實驗室，北京 102206；

3.北京市藥品包裝材料檢驗所，北京 100035；

4.北京市藥品檢驗研究院 國家藥品監(jiān)督管理局中成藥質(zhì)量評價重點實驗室，北京 102206

地黃始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，列為上品，為玄參科植物地黃Rehmannia glutinosaLibosch.的新鮮或干燥塊根，在我國大部分地區(qū)均有種植生產(chǎn)[1]。中藥類保健食品是我國保健食品產(chǎn)業(yè)的特色，地黃作為我國傳統(tǒng)常用中藥，同時也被廣泛應用于保健食品中。地黃的主要炮制品有生地黃與熟地黃等，據(jù)《中華人民共和國藥典》（以下簡稱《中國藥典》）2020 年版記載，生地黃由地黃烘焙約八成干而得，其味甘，性寒，歸心、肝、腎經(jīng)，具有清熱涼血、養(yǎng)陰生津之功效[2]。熟地黃由生地黃酒燉或者蒸制而得，其味甘，性溫，歸肝、腎經(jīng)，具有補血滋陰、益精填髓之功效?？梢姷攸S生用與熟用時藥性、功效不同，具有生寒熟溫、升降熟補的規(guī)律，是中藥生熟異用的代表[2]。中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會公布的可用于保健食品的物品名單中，生地黃與熟地黃是單列的，但地黃應用于保健食品時是否仍具有生熟異用的特點；同時，生、熟地黃用于保健食品時常與其他中藥配伍，原則上中藥保健食品配方應以中醫(yī)藥理論為指導，遵循性味歸經(jīng)、升降沉浮、七情合和等配伍規(guī)律，而不同功能的生、熟地黃保健食品的配方規(guī)律是否遵循中醫(yī)藥理論；目前尚未有文獻對上述問題進行報道。本研究將基于國家市場監(jiān)督管理總局（SAMR）特殊食品信息查詢平臺（http://ypzsx.gsxt.gov.cn/specialfood/）公布的信息，對地黃在中藥保健食品中的使用情況進行系統(tǒng)分析，旨在揭示中藥類保健食品中地黃生熟異用的規(guī)律及其組方配伍情況，以期為保健食品中地黃使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源與處理

截至2022 年7 月，在SAMR 特殊食品信息查詢平臺以“生地”“熟地”“地黃”為關(guān)鍵詞分別進行國內(nèi)、國外保健食品檢索，搜集檢索數(shù)據(jù)，同時去除重復注冊及已注銷的產(chǎn)品。

1.2 數(shù)據(jù)規(guī)范與質(zhì)量控制

以《中國藥典》2020 年版和“十四五”規(guī)劃教材《中藥學》[3]為參照，對中藥名稱、四氣、五味、歸經(jīng)、功效進行整理規(guī)范。保健食品的配方由原料和輔料組成，統(tǒng)計時將中藥提取物均歸為中藥原料類，同時剔除產(chǎn)品中非中藥原料類、化學成分及輔料。

1.3 數(shù)據(jù)庫構(gòu)建與分析

根據(jù)保健食品功能進行分類整理，僅保留宣稱單項功能并剔除有效成分相同的保健食品，從而分別構(gòu)建基于功能分類的生、熟地黃中藥保健食品數(shù)據(jù)庫（圖1）。

圖1 含生、熟地黃保健食品數(shù)據(jù)庫構(gòu)建流程

利用Microsoft Excel 2019 分別對生、熟地黃保健食品的功能進行頻數(shù)統(tǒng)計，以產(chǎn)品占比≥10%，且產(chǎn)品數(shù)≥20 種作為納入標準，對納入標準的保健食品組方進行頻數(shù)分析，篩選高頻中藥（≥2%），并對配伍中藥的功效、四氣、五味、歸經(jīng)進行統(tǒng)計。利用SPSS Modeler 18.0 軟件分別對生、熟地黃保健食品中的高頻中藥進行關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡圖分析，運用關(guān)聯(lián)規(guī)則Apriori 算法對篩選出的高頻率中藥進行關(guān)聯(lián)度分析，設置最低條件支持度為20，最小規(guī)則置信度為50%，最大前項數(shù)為1，得到置信度、支持度和提升度，保留提升度>1的項集，并引入Kulc 和不平衡比（IR）參數(shù)[4-6]。

2 結(jié)果與分析

2.1 一般情況

2.1.1 保健功能分析 在83 種生地黃保健食品中，涉及保健功能12 類，占比超過10%的為輔助降血糖與增強免疫力類，其中單輔助降血糖類有36 種，占比43.37%，增強免疫力類（15.66%）雖占比超過10%，但僅有13 種，其余功能均未超過10%（圖2）。在175種熟地黃保健食品中，涉及保健功能14 種，占比>10%的為增強免疫力、緩解體力疲勞和改善營養(yǎng)性貧血類，分別為62、43、26 種，分別占比35.43%、24.57%、14.86%，總占比74.86%（圖2）。以下主要分析輔助降血糖類的生地黃保健食品及增強免疫力類、緩解體力疲勞類和改善營養(yǎng)性貧血類的熟地黃保健食品。

圖2 含生、熟地黃保健食品保健功能分析

2.1.2 單味中藥頻數(shù)分析 對各功能保健食品中單味中藥進行頻數(shù)分析，以2%為界點，篩選高頻中藥，結(jié)果見表1。輔助降血糖類生地黃保健食品共涉及中藥50 味，累計使用196 次，高頻中藥有14味，累計使用145次（73.98%），除生地黃外，使用頻次最高的是黃芪，其次是葛根、山藥。在熟地黃保健食品中，增強免疫力類共涉及中藥78 味，累計使用409 次，高頻中藥有12 味，累計使用260 次（63.57%），除熟地黃外，使用最多的是枸杞子，其次是阿膠、當歸和黃芪，再次是黨參；緩解體力疲勞類共涉及中藥76 味，累計使用304 次，高頻中藥有14 味，累計使用202 次（66.45%），除熟地黃外，使用最多的是枸杞子，其次是人參、淫羊藿；改善營養(yǎng)性貧血類共涉及中藥33 味，累計使用頻次為164，高頻中藥有10味，累計使用131次（79.88%），除熟地黃外，使用最多的是當歸，其次是黃芪、阿膠。

表1 含生、熟地黃保健食品中高頻中藥頻次分析

2.2 配伍情況分析

2.2.1 配伍中藥功效分析 對各功能的保健食品中的配伍中藥類別進行統(tǒng)計（剔除生、熟地黃），前5位的中藥類別分析結(jié)果見表2，在輔助降血糖類生地黃保健食品中，使用占比超過10%的配伍中藥分別為補虛藥（51.25%）、解表藥（13.75%）、清熱藥（13.13%），共占比78.13%，在含熟地黃的增強免疫力類、緩解體力疲勞類和改善營養(yǎng)性貧血類保健食品中，使用占比超過10%的配伍中藥均是補虛藥，在各功能中占比依次為73.49%、75.10%和82.52%。

表2 含生、熟地黃保健食品中配伍中藥的類別

鑒于各功能中補虛藥所占比均最高，故對其中補虛藥進行進一步分析比較，結(jié)果見表3。與生、熟地黃配伍使用最多的補虛藥均為補氣藥，分別占比63.41%、43.53%、37.24%和49.15%。在含生地黃的輔助降血糖類保健食品中，除補氣藥外，補陰藥使用最多，而補陽藥與補血藥鮮有涉及；在含熟地黃的增強免疫力類保健食品中，除補氣藥外，補血藥與補陰藥并用，補陽藥少用；在含熟地黃的緩解體力疲勞類保健食品中，除補氣藥外，補陽藥與補陰藥并用，而補血藥少用；在含熟地黃的改善營養(yǎng)性貧血類保健食品中，補氣藥與補血藥并用，補陰藥少用，補陽藥無涉及。

表3 含生、熟地黃保健食品中配伍補虛藥的類別

2.2.2 配伍中藥四氣、五味、歸經(jīng)分析 對各功能保健食品中的配伍中藥的四氣、五味、歸經(jīng)進行統(tǒng)計（剔除生、熟地黃），結(jié)果見圖3。在輔助降血糖類生地黃保健食品中，配伍藥性以寒為主，溫、平并用，藥味均以甘為主，多歸肺、脾、腎經(jīng)；在熟地黃保健食品中，配伍藥性均以溫、平為主，藥味均以甘為主，涉及增強免疫力和緩解體力疲勞功能，多歸腎、肝、脾、肺經(jīng)，涉及改善營養(yǎng)性貧血功能，多歸脾、肝、肺、心經(jīng)。

圖3 含生、熟地黃保健食品中配伍中藥的四氣、五味、歸經(jīng)雷達圖

2.2.3 關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡分析 對各功能保健食品中的高頻中藥進行關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡分析，以揭示組方中高頻中藥間的關(guān)聯(lián)性，結(jié)果見圖4，其中線條的粗細與關(guān)聯(lián)頻數(shù)成正比。由結(jié)果可知，生地黃-黃芪、生地黃-葛根等組合常用于輔助降血糖類生地黃保健食品中，熟地黃-枸杞子、熟地黃-黃芪、熟地黃-當歸、熟地黃-阿膠等組合在增強免疫力類熟地黃保健食品中常見，熟地黃-枸杞子、熟地黃-人參、熟地黃-淫羊藿等組合常用于緩解體力疲勞類熟地黃保健食品中，熟地黃-當歸、熟地黃-黃芪、熟地黃-阿膠等組合常用于改善營養(yǎng)性貧血類熟地黃保健食品中。

圖4 含生、熟地黃保健食品中高頻中藥的關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡分析

2.2.4 關(guān)聯(lián)度分析 因生、熟地黃與其各自所在保健食品中所有中藥均有關(guān)聯(lián)，干擾了其他中藥間的關(guān)聯(lián)度顯現(xiàn)，故在進行關(guān)聯(lián)度分析時將其剔除。關(guān)聯(lián)規(guī)則中僅采用提升度等指標進行關(guān)聯(lián)性分析易受零事務的影響，為剔除偽強關(guān)聯(lián)項，對生、熟地黃保健食品關(guān)聯(lián)性分析時引入了Kulc和IR 參數(shù)。Kulc參數(shù)為0～1，值越大，表明前、后項的相關(guān)性越強，IR 為0，兩方向蘊含相同，IR 越小，前、后項平衡性越強[6]。各功能保健食品中的高頻中藥關(guān)聯(lián)性分析結(jié)果分別見表4～表7。在輔助降血糖類生地黃保健食品中（表4），Kulc 參數(shù)中位數(shù)值為0.45，其中Kulc≥0.45 且IR 值最小的配伍組合為生地黃-苦瓜-黃芪，與Kulc值最大的配伍組合相同。在增強免疫力類熟地黃保健食品中（表5），Kulc 參數(shù)中位數(shù)值為0.53，其中Kulc≥0.53 且IR 值最小的配伍組合為熟地黃-黨參-阿膠，與Kulc 值最大的配伍組合相同。在緩解體力疲勞類熟地黃保健食品中（表6），Kulc 參數(shù)中位數(shù)值為0.51，其中Kulc≥0.51 且IR 值最小的配伍組合為熟地黃-人參-淫羊藿，Kulc 值最大的配伍組合為熟地黃-人參-枸杞子。在改善營養(yǎng)性貧血類熟地黃保健食品中（表7），Kulc 參數(shù)中位數(shù)值為0.66，其中Kulc≥0.66 且IR 值最小的配伍組合為熟地黃-黃芪-阿膠，Kulc 值最大的配伍組合為熟地黃-黃芪-當歸。

表4 含生地黃的輔助降血糖類保健食品關(guān)聯(lián)分析

表5 含熟地黃的增強免疫力類保健食品關(guān)聯(lián)分析

表6 含熟地黃的緩解體力疲勞類保健食品關(guān)聯(lián)分析

表7 含熟地黃的改善營養(yǎng)性貧血類保健食品關(guān)聯(lián)分析

3 討論

3.1 保健食品功能與地黃生熟異用

古代醫(yī)家很早便認識到地黃生用與熟用時藥性、功效有所差別，李時珍[7]在《本草綱目》中記載：“地黃生則大寒而涼血，血熱者須之；熟則微溫而補腎，血衰者須用之”。倪朱謨[8]《本草匯言》中記載：“地黃……生則入手少陰，涼血而生血，熟則入足少陰，補血而滋陰”。張秉成[9]《本草便讀》中記載：“生地黃甘寒入腎，涼血補陰。熟地黃溫濃培元，填精益髓”。同時，現(xiàn)代研究表明，生、熟地黃的藥理藥效亦有所側(cè)重，段衛(wèi)娜等[10-11]發(fā)現(xiàn)生地黃-增液湯對消渴病模型大鼠的降血糖、調(diào)血脂作用優(yōu)于熟地黃-增液湯，故認為生地黃的降血糖、調(diào)血脂作用優(yōu)于熟地黃。李敏蘭等[12-13]發(fā)現(xiàn)生地黃-四物湯對免疫抑制模型小鼠的增強免疫作用優(yōu)于熟地黃-增液湯，且生地黃-四物湯對家蠶壽命延長作用強于熟地黃-四物湯，故認為熟地黃的增強免疫作用、延緩衰老作用優(yōu)于生地黃。崔瑛等[14]發(fā)現(xiàn)生地黃對血虛模型小鼠的補血作用優(yōu)于熟地黃。

目前地黃用于保健食品時，生、熟地黃是分開單列的，本研究結(jié)果顯示，含生地黃的保健食品功能主要為輔助降血糖，而含熟地黃的保健食品的功能則主要為增強免疫力、緩解體力疲勞和改善營養(yǎng)性貧血，可見生、熟地黃用于保健食品所屬的主要功能區(qū)別明顯，并且生、熟地黃主要保健食品功能與其各自功效基本一致，基本符合地黃生熟異用的規(guī)律。

3.2 配伍情況與地黃生熟異用

在含生地黃的輔助降血糖類保健食品中，與生地黃配伍的中藥以補虛藥為主，解表藥與清熱藥并用，補虛藥以補氣藥為主，補陰藥次之，配伍中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果顯示生地黃配伍苦瓜、黃芪是典型組合。黃芪清熱潤肺、益氣健脾、止渴生津，苦瓜具有清暑益氣、止煩渴之功，已有調(diào)查表明苦瓜、黃芪是輔助降血糖保健食品中使用最多的兩味中藥原料，并且諸多研究證明無論是黃芪、苦瓜、黃芪提取物、苦瓜提取物、含黃芪或者苦瓜的制劑均具有顯著的降血糖作用[15-21]。提示生地黃保健食品若用于輔助降血糖，配伍生地黃的中藥可選用清熱益氣、消渴生津之藥。

在含熟地黃的增強免疫力類保健食品中，與熟地黃配伍的補虛藥以補氣藥為主，補血藥與補陰藥并用，補陽藥少用，關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果顯示熟地黃配伍黨參、阿膠是典型組合。黨參補中益氣、健脾益肺，研究證明黨參可通過調(diào)節(jié)脾臟lncRNA-mRNA 共表達網(wǎng)絡增強衰老小鼠免疫功能，此外有調(diào)查表明黨參用于保健食品涉及功能最多的便是增強免疫力；阿膠甘平滋潤、滋陰補血，研究證實阿膠可通過抵抗免疫細胞凋亡起到免疫保護的作用[22-24]。提示含熟地黃的保健食品若用于增強免疫力，配伍熟地黃的中藥可選用滋陰補氣、補血養(yǎng)血之藥。

在含熟地黃的緩解體力疲勞類保健食品中，與熟地黃配伍的補虛藥以補氣藥為主，補陽藥與補陰藥并用，補血藥使用較少，關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果顯示熟地黃-人參-淫羊藿、熟地黃-人參-枸杞子是典型組合。人參具有大補元氣，扶正固本之功，早在《本草綱目》中就有人參用于勞倦內(nèi)傷的記載[7]，現(xiàn)代研究證明人參可通過加快機體能量代謝，清除堆積的自由基和乳酸，起到緩解體力疲勞的作用，調(diào)查也表明已注冊的人參保健食品的功能占比最大的便是緩解體力疲勞；淫羊藿榮筋強骨、溫補肝腎，有研究表明淫羊藿可通過調(diào)節(jié)大鼠體內(nèi)的下丘腦-垂體-腎上腺軸功能異常及精氨酸、脯氨酸代謝，進而緩解疲勞；枸杞子善滋腎陰、能補能養(yǎng)，研究證實枸杞子能通過調(diào)節(jié)氧化應激，提升機體抗氧化能力，減少機體氧化損傷，實現(xiàn)抗疲勞活性[25-28]?？梢姡鲜龅湫椭兴幗M合用于緩解體力疲勞有據(jù)可依，同時提示熟地黃保健食品若用于緩解體力疲勞，與熟地黃配伍的中藥應遵循上述配伍規(guī)律。

在含熟地黃的改善營養(yǎng)性貧血類保健食品中，配伍的補虛藥中補氣藥與補血藥并用，補陰藥稍有涉及，而補陽藥無使用，關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果顯示熟地黃-黃芪-阿膠、熟地黃-黃芪-當歸是典型組合。我國已注冊的改善營養(yǎng)性貧血中，使用最多的前3位中藥便是當歸、阿膠、黃芪[29]。當歸甘溫質(zhì)重，功專補血養(yǎng)血，乃補血之圣藥，補血代表方四物湯中便含有當歸與熟地黃，其與黃芪同用，共奏益氣補血之效，用于氣血兩虛者，如《蘭室秘藏》中的當歸補血湯；阿膠多取其滋陰補血之效，乃血肉有情之品，若與當歸、熟地黃、白芍等補血藥同用，補血效果更佳，如《雜病源流犀燭》中的阿膠四物湯，當與黃芪相配，又以養(yǎng)血益氣用于血虛兼氣弱者；黃芪有益正氣，壯脾胃，排膿止痛，活血醫(yī)危的功效，阿膠黃芪口服液也常用于治療貧血。此外，阿膠補血膏中的3 味中藥便是熟地黃、阿膠、黃芪。補血藥與補氣藥同用，以收陽生陰長，氣旺血生之效，可見上述中藥組合用于改善營養(yǎng)性貧血可信度高，同時提示熟地黃保健食品若用于改善營養(yǎng)性貧血，熟地黃可與當歸、阿膠、黃芪配伍組合。

綜上所述，根據(jù)SAMR 中地黃保健食品中生熟異用的情況分析顯示，生地黃用于保健食品開發(fā)可主要考慮輔助降血糖，而熟地黃用于保健食品開發(fā)則應著重于增強免疫力、緩解體力疲勞以及改善營養(yǎng)性貧血，同時生、熟地黃用于對應保健食品開發(fā)時，應注意與之配伍的中藥屬性。