真實(shí)世界下康柏西普治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性的療效觀察

郭娟，任新軍，李筱榮

（1.天津醫(yī)科大學(xué)眼科醫(yī)院，眼視光學(xué)院，眼科研究所，國(guó)家眼耳鼻喉疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心天津市分中心，天津市視網(wǎng)膜功能與疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300384；2.天津大學(xué)愛(ài)爾眼科醫(yī)院眼底病科，天津 300190）

年齡相關(guān)性黃斑變性（age-related macular de generation，AMD）是與黃斑組織結(jié)構(gòu)的老化相關(guān)的退行性疾病，是60 歲以上老年人不可逆性視力損害和失明的主要原因[1-2]。目前AMD 影響著世界8.69%的人口，是發(fā)達(dá)國(guó)家致盲的首要原因，歐洲人的患病率最高[3]。近年來(lái)隨著全球人均壽命的增加和飲食等生活方式的西方化，AMD 的發(fā)病率隨之增加[4]，預(yù)計(jì)到2040 年AMD 患者將達(dá)到2.88 億[5]，如此龐大的患者數(shù)量將給全球的公共醫(yī)療帶來(lái)巨大的負(fù)擔(dān)[6]。目前AMD 臨床上有兩種表現(xiàn)型：干性AMD（dry age-related macular degeneration，dAMD）和濕性AMD（wet age-related macular degeneration，wAMD）。dAMD 的特征表現(xiàn)為黃斑區(qū)玻璃膜疣（drusen）、色素紊亂及地圖狀萎縮。wAMD 是起源于黃斑區(qū)脈絡(luò)膜的異常新生血管伴發(fā)視網(wǎng)膜色素上皮層下或視網(wǎng)膜下出血、滲出、積液，最終導(dǎo)致光感受器受損、視力喪失的年齡相關(guān)的視網(wǎng)膜變性疾病[7-8]。wAMD 的治療方案有激光治療、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）抑制劑、光動(dòng)力療法、經(jīng)瞳孔溫?zé)岑煼?、放射療法及手術(shù)治療等?？筕EGF 治療wAMD 已成為主流的治療方案[9]，目前上市的抗VEGF 藥物有雷珠單克隆抗體（單抗）（ranibizumab）、貝伐單抗（bevacizumab）、阿柏西普（aflibercept）、康柏西普（conbercept）[10]?？蛋匚髌帐怯晌覈?guó)自主研發(fā)的一種抗VEGF 藥物，它是一種新型可溶性重組VEGF 受體蛋白，在2013 年康柏西普經(jīng)中國(guó)國(guó)家食品藥品管理總局批準(zhǔn)用于治療wAMD。它是由VEGF 受體1、VEGF 受體2 與人的免疫球蛋白IgG-1 的部分片段融合而成，分子量約為142 kD，可與VEGF-A、VEGF-B、胎盤生長(zhǎng)因子結(jié)合發(fā)揮抗新生血管作用?？蛋匚髌站哂卸喟悬c(diǎn)、親和力強(qiáng)、作用時(shí)間長(zhǎng)等特點(diǎn)[11-12]。雖然國(guó)內(nèi)康柏西普運(yùn)用已經(jīng)比較廣泛，但是在真實(shí)世界下康柏西普治療wAMD 療效的報(bào)道并不多，為此，筆者收集了本院近3 年內(nèi)注射康柏西普治療wAMD 的患者包含息肉樣脈絡(luò)膜血管病變（polypoidal choroidal vasculopathy，PCV）并進(jìn)行了真實(shí)世界研究（real world study，RWS），分析康柏西普在臨床治療后1年的最佳矯正視力（best corrected visual acuity，BCVA）、中央視網(wǎng)膜厚度（central retain thickness，CRT）、治療次數(shù)、眼壓，黃斑區(qū)滲出吸收情況及并發(fā)癥等情況。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2017 年11 月—2020 年10 月在天津大學(xué)愛(ài)爾眼科醫(yī)院接受康柏西普注射液治療wAMD（含PCV）的患者，連續(xù)性選取92 例患者（102 眼），男56 例，女36 例，年齡為53～88 歲[平均（68.92±9.61）歲]，均簽署知情同意書，并獲取醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的同意[倫理備案號(hào)：2020KY（L）-43]。納入標(biāo)準(zhǔn)[13-14]：（1）年齡≥50 歲。（2）新診斷具有活動(dòng)性脈絡(luò)膜下新生血管（choroidal neovascularization，CNV）的wAMD。（3）未曾接受過(guò)玻璃體腔注射治療。（4）隨訪時(shí)間≥12 個(gè)月。（5）無(wú)青光眼等病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有干擾臨床結(jié)果的眼部病變（如糖尿病性視網(wǎng)膜病變及視網(wǎng)膜靜脈阻塞等）或炎癥性病變（如葡萄膜炎等）。（2）有其他可能的CNV 病因的患者。（3）既往3 個(gè)月之內(nèi)的腦梗死及心肌梗死病史。（4）既往接受過(guò)光動(dòng)力療法及激光光凝治療。（5）有嚴(yán)重心血管等全身性疾病。（6）因全身疾病使用抗VEGF 藥物。

1.2 研究方法及觀察指標(biāo) 采用治療前后自身對(duì)照，回顧性病例分析法研究。所有患者均采用抗VEGF藥物每月注射1 次，連續(xù)3 個(gè)月起始治療后進(jìn)行按需治療，即3+按需治療（pro re nata，PRN）的給藥方案。據(jù)研究目的設(shè)計(jì)《康柏西普臨床用藥情況調(diào)查表》，記錄一般情況包括（注射次數(shù)、年齡、性別）、1年內(nèi)患者的注射次數(shù)、第1 次注射治療前與第1次治療后1、3、6 個(gè)月及1 年的BCVA、CRT、每個(gè)患者第1 次注射前后的短期眼壓的變化及不良反應(yīng)。眼壓用非接觸眼壓計(jì)測(cè)量，光學(xué)相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）為德國(guó)海德堡Spectralis OCT。

1.3 治療過(guò)程 每個(gè)患者的注射方法都采用文獻(xiàn)[15]的方法，術(shù)前征得患者及家屬知情同意并簽署知情同意書后，給予康柏西普玻璃體注射治療。治療前3 d，0.5%左氧氟沙星滴眼液滴術(shù)眼4 次/d，手術(shù)室內(nèi)按內(nèi)眼手術(shù)要求常規(guī)消毒鋪巾，給予4 g/L 的鹽酸奧布卡因表面麻醉10 min 后，結(jié)膜囊內(nèi)注入5 g/L的聚維酮碘浸泡90 s，生理鹽水沖洗結(jié)膜囊。29 號(hào)注射針頭在距角膜緣3.5 或4.0 mm 處垂直進(jìn)針，玻璃體腔注入10 mg/mL 康柏西普0.05 mL（含康柏西普0.5 mg），棉棒輕壓針口10 s，防止反流，詢問(wèn)患者能否看清手動(dòng)，測(cè)術(shù)后即刻眼壓，如無(wú)不良反應(yīng)，給予妥布霉素地塞米松眼膏點(diǎn)眼后包扎術(shù)眼，治療后次日0.5%左氧氟沙星滴眼液點(diǎn)術(shù)眼，4 次/d，連續(xù)點(diǎn)1 周。雙眼患病患者兩眼治療間隔為1 周以上，無(wú)相互影響。按月注射3 針后根據(jù)BCVA、OCT及眼底檢查結(jié)果評(píng)價(jià)臨床療效并決定是否需要再次注射，再次注射標(biāo)準(zhǔn)參照OCT 檢查結(jié)果，若發(fā)現(xiàn)與視力下降有關(guān)的視網(wǎng)膜下液、間液或CNV 則再次注射藥物。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 本研究運(yùn)用SPSS26.0 進(jìn)行數(shù)據(jù)整理及統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料用例數(shù)和百分比（%）表示，經(jīng)Kolmogorov-Smirnov 檢驗(yàn)計(jì)量資料，符合正態(tài)性的計(jì)量資料采用±s 的形式表示，偏態(tài)分布的計(jì)量資料以M（Q1，Q3）。第1 次康柏西普玻璃體腔注射后1 個(gè)月、3 個(gè)月、6 個(gè)月、1 年的BCVA、CRT 及第1次玻璃體腔注射后短時(shí)間眼壓變化的數(shù)據(jù)經(jīng)Kolmogorov-Smirnov 檢驗(yàn)和F 檢驗(yàn)（Joint Hypotheses test）檢驗(yàn)其不符合正態(tài)分布，方差不齊，故采用多個(gè)相關(guān)樣本的非參數(shù)檢驗(yàn)（Friedman test）對(duì)不同時(shí)間點(diǎn)之間的數(shù)值和差異率進(jìn)行多重比較。為了便于統(tǒng)計(jì)，BCVA 均換算為最小分辨角對(duì)數(shù)（logarithm of the minimum angle of resolution，LogMAR）視力，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 所有患眼共計(jì)接受康柏西普玻璃體腔注射414 次，單只患眼平均注射次數(shù)為（4.06±0.94）次。

2.2 治療前后視力變化 康柏西普第1 次注射治療前與治療后1、3、6 個(gè)月及1 年內(nèi)的BCVA 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=4，均P<0.01），術(shù)后1 個(gè)月、3 個(gè)月較術(shù)前逐步提升，術(shù)后1 個(gè)月提高最為明顯，6 個(gè)月至1 年逐步達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，第1 次治療后3、6 個(gè)月及1 年時(shí)的BCVA 與治療后1 個(gè)月比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見(jiàn)表1。

表1 治療前后BCVA 數(shù)值變化[M（ Q1，Q3）]Tab 1 Change of BCVA value before and after treatment[M（ Q1，Q3）]

2.3 治療前后CRT 變化 患眼玻璃體腔注射康柏西普治療前與治療后1、3、6 個(gè)月及1 年的CRT 值在治療過(guò)程中呈逐漸減低趨勢(shì)，總體比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=4，均P<0.01），第1 次治療后1 個(gè)月與治療后3、6 個(gè)月及1 年比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.01），但第1 次治療后3 個(gè)月、6 個(gè)月及1 年之間比較差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05），見(jiàn)表2。

表2 治療前后CRT 數(shù)值變化[M（ Q1，Q3）]Tab 2 CRT values changed before and after treatment[M（ Q1，Q3）]

2.4 短期內(nèi)眼壓變化情況 第1 次注射時(shí)的術(shù)前眼壓與術(shù)后即刻、術(shù)后30 min、術(shù)后1 h 眼壓差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=5，均P<0.01），術(shù)后30 min、術(shù)后1 h、術(shù)后2 h、術(shù)后第2 天眼壓與術(shù)后即刻相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.01）。術(shù)后2 h、術(shù)后第2 天眼壓與術(shù)前比較差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05），見(jiàn)表3。

表3 第1 次注藥前后眼壓值變化[M（ Q1，Q3）]Tab 3 Changes of intraocular pressure before and after the first infusion[M（ Q1，Q3）]

2.5 治療后黃斑區(qū)OCT 影像改變 治療后12 個(gè)月視網(wǎng)膜內(nèi)液體減少56 眼（占54.9%），其中42 眼（占41.2%）完全消失；視網(wǎng)膜下液減少64 眼（占62.7%），其中19 眼（占37.3%）完全消失；視網(wǎng)膜色素上皮脫離減少64 眼（占62.7%），其中22 眼（占21.6%）完全消失。

2.6 wAMD 患者 1 例治療前后眼底照相及OCT圖?；颊吣?8 歲，治療前可見(jiàn)眼底黃斑區(qū)暗紅色出血，OCT 見(jiàn)視網(wǎng)膜下積血及色素上皮下積液。治療后3 個(gè)月積血減少，治療后1 年黃斑區(qū)積血吸收，OCT 檢查發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜下液完全吸收，見(jiàn)圖1。

圖1 1 例男性患者濕性年齡相關(guān)性黃斑變性的眼底照相及OCT 圖片F(xiàn)ig 1 Fundus and OCT images of a male patient with wet age-related macular degeneration

2.7 并發(fā)癥 在患者用藥期間，5 例出現(xiàn)結(jié)膜下出血于2 周左右自行吸收，6 例患者第2 天復(fù)查時(shí)眼壓高于21 mmHg，于3 d 復(fù)查時(shí)降至正常，未發(fā)生眼內(nèi)炎、視網(wǎng)膜脫離、視網(wǎng)膜色素上皮撕裂等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

wAMD 作為一種造成老年人不可逆轉(zhuǎn)性失明的主要原因，急需有效而經(jīng)濟(jì)的治療手段。研究表明，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）是CNV 形成的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因子，抗VEGF 藥物能阻止VEGFR 的激活，從而阻止脈絡(luò)膜血管生成[16-17]。所以目前臨床上治療wAMD的主要方法是抗VEGF 藥物，它針對(duì)CNV 有較好的療效。康柏西普是我國(guó)自主研發(fā)的抗VEGF 藥物，是將VEGFR-1 的第二個(gè)Ig 樣結(jié)構(gòu)域和VEGFR-2 的第三、第四個(gè)Ig 樣結(jié)構(gòu)域融合到人IgG1 的Fc 片段上形成的[18]，能結(jié)合VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、和PIGF 的所有亞型，具有高親和力，且在眼內(nèi)半衰期長(zhǎng)[19]，能有效抑制CNV 的生長(zhǎng)，促進(jìn)其萎縮?？蛋匚髌罩委焪AMD 的一期臨床試驗(yàn)[20]、AURORA 試驗(yàn)[21]、PHOENIX 試驗(yàn)[22]結(jié)果已經(jīng)證實(shí)了玻璃體腔注射康柏西普治療wAMD 患者的安全性和有效性，并且還證實(shí)了3+PRN 方案為更經(jīng)濟(jì)且臨床效果好，注射次數(shù)更少的實(shí)用性方案。

本研究使用的真實(shí)世界研究是Williamson 等[23]學(xué)者在1966 年提出的一個(gè)新的概念，指在真實(shí)的醫(yī)療、社區(qū)或家庭環(huán)境下獲取數(shù)據(jù)，進(jìn)而評(píng)價(jià)某種治療措施對(duì)患者健康狀況影響的研究。本次研究康柏西普真實(shí)世界下情況是因?yàn)閷?duì)于一個(gè)新的藥物，臨床前研究只是提供了一些藥理作用，個(gè)體的藥代動(dòng)力學(xué)指標(biāo)及可能出現(xiàn)的并發(fā)癥，然后藥物在上市以后人群使用情況，是否會(huì)有新的并發(fā)癥以及使用效果如何，則都需要真實(shí)世界研究來(lái)完成。

此次研究將PCV 納入是因?yàn)樵?021 年P(guān)CV亞太共識(shí)中指出亞洲人群中PCV 是AMD 的主要原因[24]。另外在2020 年wAMD 的國(guó)際命名共識(shí)中，認(rèn)定PCV 為Ⅰ型黃斑新生血管（macular neovascularization，MNV）的變異[25]。

研究結(jié)果顯示患者1 年內(nèi)平均注射次數(shù)為（4.06±0.94）次，注射次數(shù)接近AURORA 試驗(yàn)研究的結(jié)果。TOWER 研究是泰國(guó)的一項(xiàng)最新真實(shí)世界研究，結(jié)果顯示1 年內(nèi)注射次數(shù)為6.06 次[26]，高于本研究。視力提高少于本研究，是因?yàn)樗Ｒ?guī)使用的是貝伐單抗，然而貝伐單抗的藥代動(dòng)力學(xué)特性表明與其他抗VEGF 藥物相比，其與VEGF-A 分子的結(jié)合力較低[27]。通過(guò)使用貝伐單抗，患者可能需要更頻繁的注射和監(jiān)測(cè)。本研究注射次數(shù)低于該研究說(shuō)明與貝伐單抗相比，康柏西普在治療wAMD 方面有維持時(shí)間長(zhǎng)、視力提高的明顯優(yōu)勢(shì)。BCVA 和CRT變化趨勢(shì)的對(duì)比分析發(fā)現(xiàn)，第1 次術(shù)后1 個(gè)月的視力和CRT 恢復(fù)趨勢(shì)均最明顯。術(shù)后3 個(gè)月BCVA 基本趨于穩(wěn)定。說(shuō)明早期抗VEGF 治療的重要性。治療后OCT 影像變化情況說(shuō)明康柏西普對(duì)消除視網(wǎng)膜內(nèi)液、視網(wǎng)膜下液及視網(wǎng)膜色素上皮下液體均有效，與高新曉等[13]和張香閨等[28]的研究結(jié)果一致。且對(duì)視網(wǎng)膜內(nèi)液的完全消除更明顯。

本研究觀察了患者第1 次玻璃體注藥術(shù)后短期眼壓變化，發(fā)現(xiàn)注藥后即刻眼壓有升高，但很快會(huì)降到正常，對(duì)眼壓不會(huì)造成影響，與萬(wàn)承等[29]、Sudhalkar 等[30]、韓嵩[31]、Hoguet 等[32]研究結(jié)果一致，但低于Tanwar 等[33]研究中的數(shù)值，是因?yàn)榇怪弊⑸浜髸?huì)引起玻璃體液返流，雖然筆者注藥后進(jìn)行按壓，但仍會(huì)有少量玻璃體液返流，導(dǎo)致眼壓降低，Bilgic 等[34]也闡述了這一點(diǎn)。這說(shuō)明垂直注射術(shù)后眼壓波動(dòng)較小，也未因玻璃體液返流造成眼內(nèi)炎的概率增加，相對(duì)減少了眼壓升高對(duì)視神經(jīng)的損害。測(cè)量眼壓時(shí)為了減少眼內(nèi)炎的發(fā)生，筆者使用了非接觸眼壓計(jì)測(cè)量，雖然眼壓值不是非常準(zhǔn)確，但是足可以說(shuō)明眼壓變化趨勢(shì)。

研究中僅有少量患者術(shù)后出現(xiàn)結(jié)膜下出血、眼壓一過(guò)性升高，并無(wú)眼內(nèi)炎、視網(wǎng)膜脫離、視網(wǎng)膜色素上皮撕裂等嚴(yán)重并發(fā)癥出現(xiàn)，所以康柏西普玻璃體腔內(nèi)注射是比較安全有效的。

綜上所述，本研究從視力及黃斑中心解剖結(jié)構(gòu)兩方面證實(shí)了玻璃體腔注射康柏西普治療wAMD安全有效且早期抗VEGF 治療尤為重要，垂直注射不會(huì)引起眼壓太大的波動(dòng)及增加眼內(nèi)炎發(fā)生率。但由于本研究樣本量較小，時(shí)間較短，有關(guān)玻璃體腔注射康柏西普治療wAMD 的長(zhǎng)期療效和安全性、合理治療方案等仍需要較大的樣本量、多中心和長(zhǎng)時(shí)間隨訪進(jìn)一步驗(yàn)證。并且康柏西普玻璃體注藥術(shù)后眼壓一過(guò)性的升高是否會(huì)對(duì)視神經(jīng)造成損傷，尤其是多次玻璃體注射的患者是否會(huì)產(chǎn)生累加效應(yīng)，仍需要臨床進(jìn)一步大樣本的研究證明。