重組人腦利鈉肽在心腎綜合征患者冠狀動脈介入治療圍手術(shù)期的臨床療效

白鳳琪，唐冰鑫，趙志強(qiáng)

（天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心臟科，天津市心血管病離子與分子機(jī)能重點實驗室，天津心臟病學(xué)研究所，天津 300211）

心腎綜合征（cardio-renal syndrome，CRS）是指腎臟或心臟對另一器官的損害不能代償時，互為因果，形成惡性循環(huán)，最終加速心臟和腎臟功能的共同損害和衰竭[1]。心腎綜合征患者在臨床上較為常見，心腎功能同時受損，是因為二者有許多共同的危險因素，例如：高血壓[2]、血脂異常[3]、肥胖[3]以及糖尿病[4]；這些亦是冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。╟oronary atherosclerotic heart disease，CAD）的危險因素。CAD 已成為世界疾病負(fù)擔(dān)的主要原因，具有較高的發(fā)病率和死亡率[5]。目前來說，冠狀動脈介入治療已經(jīng)成為CAD 最主要的治療方式[6]，而CRS 患者接受冠狀動脈介入治療后對腎功能的損害不容忽視，往往預(yù)后較差。有研究顯示，基線血清肌酐值受損的患者在接受冠狀動脈介入治療后，腎功能會進(jìn)一步惡化[7]，極大地限制了冠狀動脈介入治療在此類患者中的應(yīng)用。如何有效的保護(hù)CRS 患者介入術(shù)后的腎功能成為臨床實踐中一個亟待解決的問題。新活素是一種運用DNA 基因重組技術(shù)制成的凍干粉針劑，與內(nèi)源性腦利鈉肽（BNP）具有相同的氨基酸排序、空間結(jié)構(gòu)和生物學(xué)活性：（1）舒張血管平滑肌細(xì)胞，有效減輕心臟前后負(fù)荷，提高心臟輸出量。（2）減少機(jī)體腎素、醛固酮的分泌，拮抗抗利尿激素的作用，抑制近曲小管對鈉的重吸收，提高腎小球濾過率，增加尿量。（3）抑制心臟組織中纖維化基因表達(dá)的上調(diào)，進(jìn)而抑制心室重塑，改善預(yù)后[8-9]。臨床上，凍干重組人腦利鈉肽（新活素）多用于各種急慢性心力衰竭患者住院期間降低容量負(fù)荷以改善癥狀，近來也有研究表明，新活素可以預(yù)防慢性腎臟病患者冠狀動脈介入治療造成的腎臟進(jìn)一步損害[10]?；诖?，本研究目的在于研究接受冠狀動脈介入治療的CRS 患者圍手術(shù)期運用新活素治療的臨床療效。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究為回顧性研究，收集2018 年1 月—2022 年6 月在天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心臟內(nèi)科接受冠狀動脈介入治療的CRS 患者，經(jīng)過納入標(biāo)準(zhǔn)以及排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后，符合研究的患者100 例，根據(jù)治療方案不同分為常規(guī)治療+新活素組（57 例）和常規(guī)治療組（43 例），所有兩組均接受水化治療。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡為50～90 歲。（2）慢性心力衰竭（NYHAⅡ~Ⅳ級）：超聲心動圖測定左室射血分?jǐn)?shù)<50%或N 末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）≥125 ng/L。（3）慢性腎臟?。–KD3~4 期）：估算的腎小球濾過率（eGFR）15~60 mL（/min·1.73 m2）。（4）住院期間接受冠狀動脈介入治療。（5）同意并接受72 h 新活素水化治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）急性心力衰竭或慢性心力衰竭急性加重期患者。（2）合并原發(fā)性腎臟病、其他繼發(fā)性腎臟疾病以及需要血液替代治療的嚴(yán)重腎衰竭患者。（3）血流動力學(xué)不穩(wěn)定[收縮壓<90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），或存在任何器官灌注不足表現(xiàn)，如少尿或肢端濕冷等]。（4）心率低于55 次/min。（5）對造影劑或新活素過敏者。（6）合并心房纖顫、房撲病史，先天性心臟病病史。（7）急性或慢性結(jié)締組織病，惡性腫瘤。（8）數(shù)據(jù)不完整的患者。

1.2 臨床療效評估指標(biāo) 評估患者的人口統(tǒng)計學(xué)及臨床數(shù)據(jù)：性別、年齡、BMI、煙酒史、既往史、尿酸、肌酐、cTnI、血鉀、白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板、D-二聚體、甘油三酯、白蛋白、射血分?jǐn)?shù)、靜脈補(bǔ)液量、造影劑用量、基礎(chǔ)用藥（ARNI、β-受體阻滯劑、他汀類降脂藥、抗血小板藥、利尿劑）；比較兩組患者基線及術(shù)后72 h 實驗室檢查：尿素氮（BUN）、血肌酐（SCr）、eGFR、NT-proBNP。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS25.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，對于連續(xù)型資料，首先進(jìn)行正態(tài)性檢驗，如果各組均滿足正態(tài)性且兩組間方差齊，則采用t 檢驗進(jìn)行組間比較，若以上條件不滿足則采用非參數(shù)Mann-Whitney U 檢驗，正態(tài)分布的計量資料采用±s 表示，非正態(tài)分布則采用M（P25，P75）表示；對于無序分類資料，組間比較采用χ2檢驗，計數(shù)資料用例數(shù)（%）表示；采用多元線性回歸進(jìn)行影響因素分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線特征比較 兩組患者既往史、基線數(shù)據(jù)（甘油三酯、尿酸、白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板、血鉀、造影劑用量、靜脈補(bǔ)液量等）及基線用藥（ARNI、β-受體阻滯劑、他汀類降脂藥、抗血小板藥、利尿劑）比較，除利尿劑外其余用藥兩組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P>0.05），常規(guī)治療+新活素組患者的利尿劑使用人數(shù)42 例（73.70%）多于常規(guī)治療組22 例（51.20%），差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.396，P<0.05）；常規(guī)治療+新活素組患者的cTnI 0.08（0.03，0.35）ng/mL 高于常規(guī)治療組的cTnI0.02（0.01，0.09）ng/mL水平，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=-3.077，P<0.05）（表1）。

表1 患者基線資料比較[n（ %），±s，M（ P25，P75）]Tab 1 Comparison of baseline characteristics of patients[n（ %），±s，M（ P25，P75）]

注：BMI：體重指數(shù)；cTnI：心肌肌鈣蛋白；D-dimer：D-二聚體；ARNI：血管緊張素受體/腦啡肽酶抑制劑

指標(biāo) 常規(guī)治療組 常規(guī)治療+新活素組 χ2/t/Z P基線人口學(xué)資料男性 31（72.09） 36（63.16） 0.885 0.347年齡（歲） 68±9 72±11 -1.831 0.070 BMI（kg/m2） 22.79±2.25 22.12±2.47 1.400 0.165吸煙史 20（46.51） 28（49.12） 0.067 0.796飲酒史 16（37.21） 21（36.84） 0.001 0.970腦卒中 9（20.93） 20（35.09） 2.386 0.122高血糖 21（48.84） 27（56.25） 0.021 0.884高血壓 40（93.02） 49（85.96） 1.247 0.264射血分?jǐn)?shù)[%] 48.00（40.00，53.00） 45.00（40.00，50.00） -1.071 0.284基礎(chǔ)數(shù)據(jù)尿素氮（mmol/L） 12.10（8.80，16.80） 12.70（9.00，15.10） -0.254 0.799尿酸（μmol/L） 455.90（379.80，518.80） 466.20（384.40，580.80） -0.540 0.589 SCr（μmol/L） 176.40（134.20，230.80） 154.80（123.10，209.90） -1.278 0.201 cTnI（ng/mL） 0.02（0.01，0.09） 0.08（0.03，0.35） -3.077 0.002血鉀（mmol/L） 4.44±0.63 4.30±0.45 1.216 0.227白細(xì)胞（109/L） 6.82（5.40，9.07） 7.15（5.92，9.98） -0.960 0.337紅細(xì)胞（1012/L） 3.92±0.84 3.97±0.99 -0.265 0.792血小板（109/L） 209.00（144.00，237.00） 194.00（162.00，221.00） -0.173 0.863 D-dimer（ng/mL） 864.00（552.52，1 266.18） 857.28（539.81，1 575.19） -0.957 0.338甘油三酯（mmol/L） 1.20（0.91，1.62） 1.49（0.97，2.17） -1.509 0.131白蛋白（g/L） 37.51±4.42 35.86±7.32 1.266 0.209造影劑用量（mL） 100（100，200） 100（100，200） -0.145 0.884靜脈補(bǔ)液量（mL/d） 250（150，500） 300（150，400） -0.532 0.594基礎(chǔ)用藥ARNI 20（46.51） 34（59.65） 1.703 0.192 β-受體阻滯劑 29（67.44） 35（61.40） 0.388 0.533他汀類 41（95.35） 51（89.47） 1.149 0.284利尿劑 22（51.20） 42（73.70） 5.396 0.020雙聯(lián)抗血小板 29（67.44） 32（56.14） 1.316 0.251

2.2 兩組治療前后SCr、BUN、eGFR、NT-proBNP 變化的比較 介入術(shù)前，兩組患者的SCr、BUN、eGFR比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P>0.05）；常規(guī)治療+新活素組患者的NT-proBNP 顯著高于常規(guī)治療組水平，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；介入術(shù)后，兩組患者的eGFR 及NT-proBNP 比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P>0.05），而常規(guī)治療+新活素組患者的BUN 和SCr 水平顯著低于常規(guī)治療組（均P<0.05）（表2）。常規(guī)治療+新活素組BUN 和SCr 降低的水平顯著高于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05，P<0.001）；常規(guī)治療+新活素組eGFR 和NT-proBNP升高的水平顯著高于常規(guī)治療組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.001）（表3）。

表2 患者術(shù)前及術(shù)后心腎功能指標(biāo)比較[±s，M（ P25，P75）]Tab 2 Comparison of cardiovascular and renal function indicators before and after surgery[±s，M（ P25，P75）]

表2 患者術(shù)前及術(shù)后心腎功能指標(biāo)比較[±s，M（ P25，P75）]Tab 2 Comparison of cardiovascular and renal function indicators before and after surgery[±s，M（ P25，P75）]

注：BUN：血尿素氮；SCr：血肌酐；eGFR：腎小球濾過率；NT-proBNP：N 末端腦鈉肽前體

組別 例數(shù)BUN（mmol/L） SCr（μmol/L） eGFR[mL/（min·1.73 m2）] NT-proBNP（μmol/L）術(shù)前 術(shù)后 術(shù)前 術(shù)后 術(shù)前 術(shù)后 術(shù)前 術(shù)后常規(guī)治療組 43 12.10（8.80，16.80）12.70（9.00，15.10）176.40（134.20，230.80）180.20（141.60，257.30）31.02±14.32 30.8±14.43 1 249.60（446.90，3 850.90）1 377.85（634.70，5780.10）常規(guī)治療+新活素組 57 12.70（9.00，15.10） 8.50（6.60，11.70） 154.80（123.10，209.90）138.30（106.50，168.90）30.53±15.22 36.4±17.42 3 603.00（1 138.00，14 228.40）1 696.80（806.40，7200.00）t/Z -0.254 -2.253 -1.278 -3.210 0.164 -1.687 -3.367 -0.337 P 0.799 0.024 0.201 0.001 0.870 0.095 0.001 0.736

2.3 新活素對心功能改善保護(hù)作用的多元線性回歸分析 以△NT-proBNP 為因變量，構(gòu)建的多元線性回歸模型具有統(tǒng)計學(xué)意義（F=2.990，P<0.05）。新活素的回歸系數(shù)值為0.384（P<0.000 1），是術(shù)后心功能改善的保護(hù)因素（表4）。

表4 影響患者心功能的多元線性回歸分析Tab 4 Multiple linear regression analysis about cardiac function

2.4 新活素對腎功能改善保護(hù)因素的多元線性回歸分析 以△eGFR 為因變量，構(gòu)建的多元線性回歸模型具有統(tǒng)計學(xué)意義（F=2.546，P<0.01）。高血壓的回歸系數(shù)值為-0.237（P<0.05），是術(shù)后腎功能改善的危險因素；新活素的回歸系數(shù)值為0.322（P<0.01），是術(shù)后腎功能改善的保護(hù)因素（表5）。

表5 影響患者腎功能的多元線性回歸分析Tab 5 Multiple linear regression analysis about renal function

3 討論

隨著冠狀動脈介入治療在臨床使用的日益增加，操作帶來的并發(fā)癥如造影劑導(dǎo)致的腎功能損害就凸顯了出來。許多措施被用于探究是否可以防治這類并發(fā)癥，如：他汀類藥物[11]、N-乙酰半胱氨酸[12]、維生素C[12]以及術(shù)前水化治療[13]等。臨床實踐中，常常將靜脈輸注生理鹽水作為預(yù)防腎功能不全患者由于造影劑導(dǎo)致腎損傷進(jìn)一步加重的主要措施[14]。然而，對于CRS 患者，由于水化會進(jìn)一步加重其心臟負(fù)荷，甚至可能導(dǎo)致肺水腫，因而極大的限制了通過水化預(yù)防腎功能損害的治療方案的應(yīng)用。因此，為此類患者尋找一種優(yōu)化的心腎功能防治方案是一個臨床上有待解決的問題。

心臟與腎臟之間功能互聯(lián)，二者可以通過一氧化氮（NO）[15]、炎癥因子[16]、交感神經(jīng)系統(tǒng)[16]和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）[17]的活化以及內(nèi)皮素、前列腺素、血管加壓素等相互交流，腎臟更是循環(huán)系統(tǒng)的一部分，因其可合成并釋放腎素、促紅細(xì)胞生成素、激肽、前列腺素等活性物質(zhì)，可以調(diào)節(jié)心血管的功能與代謝。慢性腎臟病加速動脈粥樣硬化，同時也是心力衰竭的危險因素；反之，心血管疾病也會加速慢性腎臟病的進(jìn)展，二者常同時發(fā)生[18]，與不良預(yù)后有關(guān)。對于CRS 來說，治療的難點在于同時兼顧保護(hù)心功能與腎功能。既往有研究證明，針對心力衰竭的患者，新活素可以拮抗體內(nèi)的RAAS，擴(kuò)張血管減輕心臟負(fù)荷，同時還可以抑制心臟組織中纖維化基因的上調(diào)，進(jìn)而抑制心臟重塑，改善心功能[19]；同時新活素可以通過舒張入球小動脈而刺激出球小動脈收縮，以及抑制RAAS 系統(tǒng)進(jìn)一步提高eGFR，起到平衡腎臟血流動力學(xué)，改善腎功能的作用[20-22]。大量研究證明，冠狀動脈介入治療前靜脈注射新活素有利于保護(hù)腎功能，可減少造影劑腎病的發(fā)生[20-21]。另外，有研究證明新活素對風(fēng)濕性心臟瓣膜置換術(shù)[23]及心血管外科手術(shù)[24]術(shù)后心腎功能的恢復(fù)兼具有保護(hù)作用，有利于遠(yuǎn)期預(yù)后。筆者的研究中發(fā)現(xiàn)，心臟介入治療圍手術(shù)期應(yīng)用新活素可以顯著降低患者SCr 水平，提高eGFR，改善腎功能；同時可以顯著降低NT-proBNP 的水平，改善心功能，這些與上述研究的結(jié)果基本一致。同時多元線性回歸分析發(fā)現(xiàn)新活素的運用對接受冠狀動脈治療的CRS 患者術(shù)后心腎功能的恢復(fù)是一種保護(hù)因素，這更加證明了新活素的應(yīng)用對于此類患者心腎功能的保護(hù)作用。

本研究證明，新活素能有效改善接受冠狀動脈介入治療的CRS 患者術(shù)后的心腎功能。同時通過多元線性回歸分析發(fā)現(xiàn)，新活素的運用對此類患者術(shù)后心腎功能的改善發(fā)揮正向作用，為新活素在該類患者中的應(yīng)用提供了一定的理論支持。當(dāng)然本研究也存在一定的局限性：首先，僅采用了單中心的樣本，樣本數(shù)量較小，其次，沒有長期隨訪數(shù)據(jù)，無法預(yù)測遠(yuǎn)期心腎功能的變化；因此，有必要在未來進(jìn)行多中心、大樣本、前瞻性研究給該類患者的臨床用藥提供更多的理論支持。