急性肺栓塞面積與D-二聚體、右心功能障礙和短期死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性分析

張?jiān)娪?，趙佳，趙玉霞，徐琳，余慧雯，李春潔，車京津

（1.天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心臟科，天津市心血管病離子與分子機(jī)能重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津心臟病學(xué)研究所，天津 300211；2.天津市胸科醫(yī)院急診科，天津 300222;3.天津醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，天津 300211）

急性肺動(dòng)脈栓塞（acute pulmonary embolism，APE）是脫落的血栓或其他物質(zhì)阻塞肺動(dòng)脈或其分支的臨床和病理生理綜合征[1]。2019 年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）肺栓塞指南中的流行病數(shù)據(jù)顯示，肺動(dòng)脈栓塞的年發(fā)病率約為39~115/10 萬人，是僅次于心肌梗死和卒中的第三大心血管死亡原因[2-3]。血漿D-二聚體常與Wells 評(píng)分等工具聯(lián)合用于首診時(shí)初步評(píng)估急性胸痛患者。雖然D-二聚體在診斷APE 過程中往往表現(xiàn)出較低的特異性，但亦有證據(jù)顯示，D-二聚體水平可預(yù)測(cè)肺動(dòng)脈阻塞指數(shù)以及院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)[4-5]。N 末端B 型利鈉肽前體（NT-proBNP）可反映APE 發(fā)生時(shí)的右心代償功能。大量證據(jù)表明高NT-proBNP 水平往往預(yù)示著APE 不良臨床結(jié)局，如溶栓失敗、靜脈血栓栓塞復(fù)發(fā)等[6-8]；肺動(dòng)脈血栓阻塞可導(dǎo)致嚴(yán)重肺動(dòng)脈阻塞，右心負(fù)荷急劇增加，進(jìn)而導(dǎo)致右心室衰竭、循環(huán)衰竭甚至死亡[9]。因此，為探究APE 患者的栓塞面積大小對(duì)D-二聚體水平、右心功能以及30 d 內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生的影響，本研究進(jìn)行回顧性分析。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究連續(xù)收集天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院和天津市胸科醫(yī)院2018 年9 月—2021 年6 月因胸痛或D-二聚體水平升高及APE 住院的患者377 例。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）發(fā)病時(shí)間至確診時(shí)間<14 d。（2）入院前后48 h 內(nèi)完成CT 肺動(dòng)脈造影（CTPA）檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）CTPA 顯示偏心附著、鈣化栓子；管腔突然變細(xì)或截?cái)?；管腔狹窄后擴(kuò)張等慢性肺血栓栓塞征象[10]。（2）心臟彩超提示存在慢性左心衰竭、擴(kuò)張性心肌病或肺動(dòng)脈增寬伴隨右心室肥厚等慢性肺源性心臟病征象[11]。（3）入院前接受長(zhǎng)期抗凝治療。所有入選人群的最終診斷結(jié)果依據(jù)CTPA 檢查，確診APE 后的診療策略依據(jù)2019 年ESC 急性肺動(dòng)脈血栓栓塞癥診斷治療指南[10]。

1.2 方法

1.2.1 觀察指標(biāo) 所有入選患者收集基線臨床資料，包括基本信息（如年齡、性別等）、發(fā)病情況（如發(fā)病時(shí)間、住院時(shí)間、收縮壓、心率、血氧飽和度等）、個(gè)人史和既往史（如吸煙史、卒中史、既往肺栓塞史、下肢深靜脈血栓形成史等）、實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查（D-二聚體水平、NT-proBNP 水平、肌鈣蛋白Ⅰ水平、CTPA 檢查結(jié)果、心臟彩超檢查結(jié)果、雙下肢深靜脈彩超結(jié)果等）。

1.2.2 肺動(dòng)脈栓塞面積與短期死亡風(fēng)險(xiǎn)的分組依據(jù) 根據(jù)2019 年ESC制定的急性肺栓塞診斷和管理指南中的CTPA 影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]，首先按照CTPA 影像所示肺動(dòng)脈內(nèi)是否存在血栓栓塞，將所有入選患者分為：確診APE 組，判定指標(biāo)為CTPA檢查結(jié)果可見肺動(dòng)脈管腔中央造影劑充盈缺損、管腔擴(kuò)張或非擴(kuò)張[12]，若未滿足上述指標(biāo)，則判定為排除APE 組。在APE 組患者中，進(jìn)一步根據(jù)CTPA 所顯示的肺動(dòng)脈內(nèi)栓子最先出現(xiàn)的血管部位將患者分為[13-14]：（1）大面積APE 組，即血栓最先累及主肺動(dòng)脈或左/右肺動(dòng)脈干或同時(shí)累及2 個(gè)及以上肺葉動(dòng)脈。（2）局部APE 組，即血栓僅累及左/右肺動(dòng)脈末端或單個(gè)肺葉動(dòng)脈或肺段動(dòng)脈。所有APE 患者根據(jù)簡(jiǎn)化版PESI 臨床模型（Simplified pulmonary embolism severity index，sPESI 評(píng)分）評(píng)估確診APE后30 d 內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)[15-16]，確診APE 患者的短期死亡風(fēng)險(xiǎn)分組為：（1）得分<1 分為短期低死亡風(fēng)險(xiǎn)組。（2）得分≥1 分則為短期高死亡風(fēng)險(xiǎn)組。

1.2.3 右心功能障礙評(píng)估 NT-proBNP 是心臟功能生物標(biāo)志物，根據(jù)2022 年BNP 及NT-proBNP 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)與臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)[17]，所有納入人群根據(jù)NT-proBNP 年齡分層水平評(píng)估是否合并急性右心功能障礙，低于年齡分層水平判定為<年齡矯正后正常高值組，否則判定為≥年齡矯正后正常高值組。年齡分層水平具體如下：<50 歲患者，NT-proBNP>450 ng/L；50~75 歲患者，NT-proBNP>900 ng/L；>75 歲患者，NT-proBNP>1 800 ng/L。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS26 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s 表示，組間比較用兩獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)或方差分析；非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)和四分位數(shù)間距[M（P25，P75）]表示，組間比較用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)或率表示，組間構(gòu)成比較用χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確概率檢驗(yàn)。使用二元邏輯回歸方程分析D-二聚體水平對(duì)栓塞面積的關(guān)聯(lián)程度。繪制受試者工作特征（ROC）曲線、計(jì)算ROC 曲線下面積和坐標(biāo)點(diǎn)用于分析指示因子對(duì)大面積APE 的識(shí)別價(jià)值。P<0.05 為差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 大面積APE 組與局部APE 組的基線資料比較 本研究共納入患者377 例，其中大面積APE 患者為146 例（44.00%），局部APE 患者192 例（56.00%）。大面積APE 組的D-二聚體、NT-proBNP、RVD/LVD及肺動(dòng)脈壓（pulmonary artery pressure，PAP) 水平等與局部APE 組相比存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（z=-5.92、-5.44，t=-4.49、-3.23，均P<0.01），而既往靜脈血栓栓塞、臥床制動(dòng)、合并腫瘤等風(fēng)險(xiǎn)因素未對(duì)APE 的栓塞面積造成顯著影響，見表1。

表1 入選人群基線臨床特征比較[n（ %），±s]Tab 1 Comparison of baseline clinical characteristics of the selected population[n（ %），±s]

表1 入選人群基線臨床特征比較[n（ %），±s]Tab 1 Comparison of baseline clinical characteristics of the selected population[n（ %），±s]

注：APE：急性肺動(dòng)脈栓塞；D-dimer：D-二聚體；NT-proBNP：N 末端B 型利鈉肽前體;cTnI：肌鈣蛋白I；LVEF：左心室射血分?jǐn)?shù)；PAP：肺動(dòng)脈壓；LVD：左室內(nèi)徑；RVD：右室內(nèi)徑；1mmHg=0.133 kPa

組別 年齡（歲） 男性 既往靜脈血栓栓塞 臥床>3 d 近3 個(gè)月心肌梗死局部APE 組（n=192） 70.61±10.28 89（44.1） 20（9.9） 41（20.5） 40（19.8）大面積APE 組（n=146） 66.25±13.29 77（48.4） 25（15.7） 39（24.5） 30（18.9）χ2/t/z -0.47 0.68 2.76 0.83 0.01 P 0.64 0.41 0.09 0.36 0.92組別 腫瘤 靜脈曲張 胸痛 呼吸困難 暈厥局部APE 組（n=192） 16（7.9） 12（5.9） 60（29.7） 149（73.83） 17（8.4）大面積APE 組（n=146） 8（5.0） 19（11.9） 53（33.3） 134（84.3） 21（13.2）χ2/t/z 1.52 4.09 0.55 5.81 2.17 P 0.22 0.46 0.46 0.02 0.14組別 收縮壓（mmHg） 心率（次/min） 指氧飽和度 D-dimer（μg/L） NT-proBNP（pg/mL）局部APE 組（n=192） 130.90±19.94 83.19±15.93 94.20±4.28 2 931.81（1 929.01，5 400.00） 369.00（78.50，1 082.50）大面積APE 組（n=146） 131.46±18.80 86.25±16.95 93.48±5.21 4 251.00（2 660.00，6 173.21） 996.00（222.98，2 822.00）χ2/t/z -0.90 -1.81 -0.48 -5.92 -5.44 P 0.37 0.07 0.63 <0.01 <0.01組別 cTnI（mg/L） RVD/LVD PAP（mmHg） LVEF 深靜脈血栓形成局部APE 組（n=192） 0.03（0.01，0.05） 0.42±0.14 40.39±13.93 59.38±3.94 114（59.1）大面積APE 組（n=146） 0.05（0.01，0.12） 0.55±0.18 47.06±11.97 58.45±4.02 96（65.8）χ2/t/z -5.00 -4.49 -3.23 -1.01 1.58 P 0.62 <0.01 <0.01 0.31 0.21

2.2 栓塞面積與D-二聚體水平的相關(guān)性 將所有確診APE 患者的D-二聚體水平按照P25（第25 百分位數(shù)）、P50（第50 百分位數(shù)）和P75（第75 百分位數(shù)）為截?cái)帱c(diǎn)分為由低至高的4 個(gè)組別后，結(jié)果顯示隨著D-二聚體水平跨度升高，大面積APE 的比例逐漸增多，見表2。隨后將D-二聚體水平分組代入APE 栓塞面積的二元Logistic 回歸方程，結(jié)果表明D-二聚體每升高一個(gè)跨度，出現(xiàn)大面積APE 的可能性升高1.94 倍[OR=1.94，95%CI：（1.56~2.42）]。

表2 不同D-二聚體水平分組的APE 栓塞面積構(gòu)成比[n（ %)]Tab 2 Componentratio of APE embolicareain different D-dimer level groups[n（ %)]

2.3 栓塞面積與右心功能障礙相關(guān)性 在以栓塞面積為自變量的前提下，APE 患者右心功能障礙與其栓塞面積之間存在弱相關(guān)關(guān)系（Goodman 系數(shù)=0.11，P=0.000）。χ2檢驗(yàn)結(jié)果則表明不同APE 栓塞面積所導(dǎo)致的右心功能差異具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=14.49，P=0.000），見表3。

表3 不同APE 栓塞面積的右心功能比較[n（ %)]Tab 3 Comparison of right ventricular function for different APE embolic areas[n（ %)]

2.4 不同栓塞面積的APE 患者短期死亡風(fēng)險(xiǎn)差異 不同栓塞面積的APE 患者短期死亡風(fēng)險(xiǎn)并無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=0.15，P=0.70），見表4。

表4 不同APE 栓塞面積的短期死亡風(fēng)險(xiǎn)比較[n（ %)]Tab 4 Comparison of short-term mortality risks for different APE embolic areas[n（ %)]

3 討論

急性肺栓塞即內(nèi)源性或外源性栓子急性脫落堵塞肺動(dòng)脈主干或分支的病理過程，栓塞面積小于肺循環(huán)50%的局部肺栓塞可無臨床癥狀或僅僅表現(xiàn)為氣促，而高危的急性大面積肺栓塞則主要以休克和低血壓為表現(xiàn)，預(yù)示著更快的病情變化以及更高的死亡率[18]，需要臨床醫(yī)生進(jìn)行更為謹(jǐn)慎的評(píng)估和治療。

D-二聚體由纖維蛋白溶解過程中交聯(lián)纖維蛋白的分解產(chǎn)生，其水平能夠反映體內(nèi)凝血情況[19]。Irmak 等[13]評(píng)估APE 患者全肺血管床的阻力負(fù)荷后發(fā)現(xiàn)肺血管床的阻力負(fù)荷大小與D-二聚體水平呈正相關(guān)（r=0.30）。另一份研究結(jié)果則表明D-二聚體水平能夠預(yù)測(cè)位于較近位置、較大的栓塞，最佳預(yù)測(cè)臨界濃度為3 000 ng/mL[20]。本研究結(jié)果也顯示大面積APE 更易表現(xiàn)出高水平D-二聚體，并且隨著D-二聚體水平升高，患者出現(xiàn)大面積APE 的風(fēng)險(xiǎn)可能隨之升高1.9 倍。

肺動(dòng)脈血栓可引起嚴(yán)重肺動(dòng)脈阻塞，右心負(fù)荷急劇增加，導(dǎo)致右心室衰竭、循環(huán)衰竭甚至死亡[9]。在伴有嚴(yán)重血流動(dòng)力學(xué)障礙的APE 患者中，大面積肺栓塞比例可高達(dá)80%，提示大面積肺栓塞更可能影響右心功能，預(yù)示著更高的短期死亡風(fēng)險(xiǎn)[13]。本研究證實(shí)APE 的栓塞面積與右心功能之間存在弱相關(guān)，大面積APE 患者更易合并右心功能障礙（P<0.001）。但值得注意的是，為了去除既往心功能不全而導(dǎo)致的NT-proBNP 水平異常對(duì)研究所造成的影響，在納入研究人群時(shí)排除了既往左心室功能障礙患者，因此針對(duì)這一部分人群栓塞面積的預(yù)先識(shí)別需要更為嚴(yán)謹(jǐn)、全面的評(píng)估。

APE 一旦確診，評(píng)估患者的短期死亡風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要，大量的臨床高危合并癥使APE 本身的臨床死亡風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估變得復(fù)雜化，PESI 評(píng)分是迄今為止得到最廣泛驗(yàn)證的評(píng)分[15]。有證據(jù)表明存在血流動(dòng)力學(xué)障礙的大面積肺栓塞患者90 d 內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)約為52.4%[21]。但在本研究中，并未發(fā)現(xiàn)不同栓塞面積組之間的短期死亡風(fēng)險(xiǎn)差異。由此可見雖然APE 栓塞面積可能在一定程度上影響患者右心功能，但患者最終死亡風(fēng)險(xiǎn)仍是自身基礎(chǔ)疾病、年齡以及發(fā)病狀態(tài)等多種因素綜合的結(jié)果。同時(shí)，許多發(fā)病時(shí)極其兇險(xiǎn)的低血流動(dòng)力學(xué)APE 患者可能由于無法及時(shí)完成CTPA 檢查而被排除在本研究之外，這可能會(huì)在一定程度上造成人群選擇偏倚。

總之，本研究表明在血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的APE 患者中，更高水平的D-二聚體可能預(yù)示著大面積APE；雖然大面積APE 較局部APE 更易引起右心功能障礙，但不同栓塞面積的APE 患者所面臨的短期死亡風(fēng)險(xiǎn)并未觀察到顯著差異。