肝硬化患者消化道出血風(fēng)險預(yù)測模型的系統(tǒng)評價

王秀蓓， 王海芳， 沈靜慧

肝硬化患者因門靜脈高壓引起食管胃底靜脈曲張，隨著肝功能損害程度的增加，曲張靜脈破裂出血的發(fā)生率升高， 可迅速出現(xiàn)周圍循環(huán)衰竭，誘發(fā)細菌性腹膜炎、肝性腦病等，短期內(nèi)死亡率高達30%，是失代償期肝硬化患者最危險的并發(fā)癥［1-2］。每年約有1/3 的肝硬化患者并發(fā)消化道出血， 早期識別肝硬化并發(fā)消化道出血的高危人群，并及時給予預(yù)見性的治療與護理十分重要。 預(yù)測模型是以疾病的預(yù)測因子為基礎(chǔ)，采用建立數(shù)學(xué)模型的方法計算發(fā)生事件的概率，廣泛應(yīng)用于風(fēng)險評估，幫助臨床決策［3-4］。肝硬化患者消化道出血風(fēng)險預(yù)測模型是基于患者的個人危險或保護因素建立有效的統(tǒng)計模型，預(yù)測未來發(fā)生消化道出血的概率［5］。 近年來，國內(nèi)外已有多位學(xué)者構(gòu)建了肝硬化患者消化道出血風(fēng)險預(yù)測模型，然而，現(xiàn)有模型的預(yù)測效能及臨床適用性有待進一步評價。 因此，本研究將全面檢索肝硬化患者消化道出血風(fēng)險預(yù)測模型的相關(guān)研究并進行系統(tǒng)評價，為臨床醫(yī)護人員在肝硬化患者消化道出血風(fēng)險預(yù)測模型的開發(fā)、選擇及應(yīng)用方面提供參考依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 文獻納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對象為肝硬化并發(fā)消化道出血患者；②研究內(nèi)容為肝硬化患者并發(fā)消化道出血風(fēng)險預(yù)測模型的構(gòu)建； ③完整公布了模型構(gòu)建和（或）驗證的過程及模型評價的結(jié)果；④研究類型為隊列研究或病例對照研究。 排除標(biāo)準(zhǔn)：①只分析了危險因素而未建立風(fēng)險預(yù)測模型； ②重復(fù)發(fā)表；③數(shù)據(jù)不完整或無法獲取原文。

1.2 文獻檢索策略

以“肝硬化”或“肝纖維化”或“門靜脈”或“門脈高壓”或“食管胃底靜脈曲張”與“出血”或“消化道出血”或“食管胃底靜脈曲張出血”與“預(yù)測”或“預(yù)測模型”或“風(fēng)險”或“風(fēng)險模型”為檢索詞，檢索中國知網(wǎng)、 萬方、 維普和中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（China biology medicine disc，CBM）。 以 “l(fā)iver cirrhosis”or“hepatic cirrhosis”or“l(fā)iver fibrosis”or“portal vein”or“portalhypertension” or“gastroesophagealvarices” and“bleeding”or“gastrointestinal bleeding”or“gastroesophagealvaricesbleeding” and “riskfactors” or “riskprediction” or“riskassessment” or“prediction model” or“prognostic model”為英文檢索詞，檢索英文數(shù)據(jù)庫PubMed、Web of Science、Cochrane Library、Embase、CINAHL。 檢索時間限定為建庫至2022 年8 月31日，檢索語言為中文或英文。 檢索采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式進行，同時輔以手工檢索，將追溯到的參考文獻作為補充。

1.3 文獻篩選及資料提取方法

由2 名經(jīng)過循證科研方法培訓(xùn)的研究者獨立閱讀去除重復(fù)發(fā)表的文獻題目和摘要，按照文獻納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻，然后交叉核對，遇到意見不一致時請教第3 名研究者協(xié)助判斷，確定最終納入的文獻。

預(yù)測模型系統(tǒng)評價嚴(yán)格評估和數(shù)據(jù)提取清單（checklist for critical appraisal and data extraction for systematic reviews of prediction modelling studies，CHARMS）是由荷蘭烏得勒支大學(xué)Karel G.M.Moons等及牛津大學(xué)Douglas G.Altman 等學(xué)者于2014 年首次提出的，幫助明確系統(tǒng)評價的問題，分析原始研究方法學(xué)與質(zhì)量的工具［6］。 研究者根據(jù)CHARMS清單制定提取表對文獻的特征進行提取，提取的條目包括作者、發(fā)表年份、研究類型、數(shù)據(jù)來源、樣本量、數(shù)據(jù)來源時間、建立模型方法、預(yù)測因素、預(yù)測性能等［7］。 2 名研究者獨立對文獻信息進行提取，遇到意見不一致時請教第3 名研究者協(xié)助判斷，確定納入文獻的基本信息與特征。

1.4 文獻質(zhì)量評價方法

預(yù)測模型偏倚風(fēng)險評價工具（prediction model risk of bias assessment tool，PROBAST）是由Karel G.M.Moons 研究團隊于2019 年制定的，專門用于評價開發(fā)或驗證某診斷或預(yù)后多因素預(yù)測模型研究的評估工具［8］。偏倚風(fēng)險評估的內(nèi)容包括研究對象、預(yù)測因子、 結(jié)果和統(tǒng)計分析4 個領(lǐng)域， 每個領(lǐng)域涵蓋2～9 個標(biāo)志性問題，每個問題采用“是/可能是”“不是/可能不是”“沒有信息”回答，對應(yīng)的評價結(jié)果為“低風(fēng)險”“高風(fēng)險”“不清楚”。 如果某個領(lǐng)域的全部問題為“低風(fēng)險”，則該領(lǐng)域為“低風(fēng)險”，如果有1 個或多個問題為“高風(fēng)險”或“不清楚”，則該領(lǐng)域為“高風(fēng)險”或“不清楚”。 適用性評估的內(nèi)容包含研究對象、預(yù)測因子、結(jié)果3 個領(lǐng)域，不包含標(biāo)志性問題，評價結(jié)果與偏倚風(fēng)險相似［9-10］。 2 名研究者采用PROBAST 工具評估納入的預(yù)測模型研究的偏倚風(fēng)險和適用性，遇到意見不一致時請教第3 名研究者協(xié)助判斷。 使用NoteExpress 軟件對文獻資料進行管理。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

本研究共檢索到文獻2 269 篇， 最終納入相關(guān)文獻8 篇［11-18］，文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻的基本特征

本研究納入的8 篇文獻，其中6 篇為英文［11-12，14-17］，2 篇為中文［13，18］，文獻的基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.3 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果

本研究對納入的8 項研究采用PROBAST 工具進行了偏倚風(fēng)險和適用性評價，結(jié)果見表2。偏倚風(fēng)險評價中，在研究對象領(lǐng)域，1 項研究［12］對象來源于回顧性隊列研究為高風(fēng)險， 其余研究均為低風(fēng)險；在預(yù)測因子領(lǐng)域，8 項研究均為低風(fēng)險，預(yù)測因子的定義與評估對所有研究對象均相同，模型包含的預(yù)測因子均有效；在結(jié)果領(lǐng)域，1 項研究［14］未報告預(yù)測因子評估和結(jié)果確定的時間間隔信息，1 項［15］研究未報告結(jié)果分類的方法， 其研究偏倚風(fēng)險為不清楚，其余均為低風(fēng)險；在統(tǒng)計分析領(lǐng)域，1 項研究［12］未明確提及缺失數(shù)據(jù)的處理方法，2 項研究［14-15］中模型開發(fā)和驗證的樣本量不足，這3 項研究偏倚風(fēng)險為高風(fēng)險，其余均為低風(fēng)險。 由此可見，4 項研究整體偏倚風(fēng)險評價為低風(fēng)險，4 項研究整體偏倚風(fēng)險評價為高風(fēng)險。 適用性評價中，僅1 項研究［14］為不清楚，其余均為低風(fēng)險。

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價

2.4 納入研究的模型建立及預(yù)測因子

本研究納入的8 個模型的基本特征見表3。 模型建立方面，3 項研究［12，16-17］采用logistic 回歸，2 項研究［13，15］采用Cox 回歸，僅有2 項研究［13，18］進行 了外部驗證。 模型性能方面，5 項研究［11-12，14，16，18］采用AUC，其值均大于0.7，預(yù)測性能較好；3 項 研 究［13，15，17］采用C 指數(shù)，2 個模型的值大于0.7，預(yù)測性能較好。 模型包含3～8 個預(yù)測因子，包括人口學(xué)特征、肝功能指標(biāo)、血凝狀態(tài)、食管胃底靜脈曲張程度、肝病預(yù)后評分、并發(fā)癥等。 8 個模型中出現(xiàn)次數(shù)較多的預(yù)測因子是年齡、門靜脈直徑、MELD 評分、血小板計數(shù)、白蛋白、腹水、凝血酶原時間等，其中MELD評分是出現(xiàn)次數(shù)最多的預(yù)測因子，有3 個模型最終將其納入［14-15，17］。

表3 納入模型的基本特征

3 討論

3.1 肝硬化消化道出血風(fēng)險預(yù)測模型研究的比較分析

本研究系統(tǒng)檢索了國內(nèi)外肝硬化患者消化道出血風(fēng)險預(yù)測模型的相關(guān)研究， 經(jīng)過篩選共納入8項模型構(gòu)建研究，7 項研究發(fā)表于2017 年以后，說明肝硬化消化道出血風(fēng)險預(yù)測模型的研究仍是肝硬化研究領(lǐng)域的熱點。 研究國家以我國最多，這可能是由于我國是肝病大國，預(yù)防肝硬化患者并發(fā)消化道出血仍是亟待解決的臨床問題，目前仍缺乏科學(xué)的、 高質(zhì)量的實踐指南或?qū)＜夜沧R來指導(dǎo)臨床工作。 對于研究設(shè)計而言，研究對象以單中心為主，5 項 研 究［11，15-18］采 用 了 回 顧 性 研 究，3 項 研 究［12，16-17］采用了logistic 回歸，2 項研究［13，15］采用了Cox 回歸構(gòu)建預(yù)測模型， 使用向后逐步選擇法篩選預(yù)測因子，5 個模型［11，13-14，16-18］在建立 后進行了內(nèi)部或外部驗證，研究設(shè)計較為系統(tǒng)，但不夠嚴(yán)謹(jǐn)。 在納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價中，6 項研究存在一定的風(fēng)險偏倚， 主要原因包括對象來源于回顧性隊列研究、研究樣本量＜100、 研究對象中每個自變量的事件數(shù)（events per varable，EPV）＜10， 研究未報告時間間隔、研究未報告缺失數(shù)據(jù)。 這可能是由于這5 項研究［12-14，15，18］在PROBAST 工具發(fā)布前開展或報告，方法學(xué)部分忽略了數(shù)據(jù)的來源及統(tǒng)計分析，未來研究應(yīng)擴大樣本數(shù)據(jù)來源， 正確處理變量及缺失數(shù)據(jù)，可參考PROBAST 進行報告以減少偏倚。

3.2 肝硬化消化道出血風(fēng)險預(yù)測模型的預(yù)測效能較好，預(yù)測強度較高

模型的預(yù)測效能常用AUC 值或C 指數(shù)表示，取值越接近1，其預(yù)測效能越好［7］。 本研究有6 個模型的值大于0.8，2 個模型的值接近0.7，說明模型能較靈敏地預(yù)測消化道出血的發(fā)生。 盡管肝硬化患者并發(fā)消化道出血的危險因數(shù)較多，但本研究發(fā)現(xiàn)各模型的預(yù)測因子存在一定共性，食管胃底靜脈曲張情況、MELD 評分、白蛋白、腹水、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、凝血酶原時間、血小板計數(shù)是預(yù)測模型中常見的預(yù)測因子，這與既往多項研究結(jié)果一致。 謝斌［19］對肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血危險因素的Meta分析顯示，低血小板計數(shù)、PT 延長、低蛋白血癥、低血清鈉、紅色征、重度食管靜脈曲張、腹水均為肝硬化患者發(fā)生消化道出血的獨立危險因素。 《肝硬化門靜脈高壓癥食管、胃底靜脈曲張破裂出血診治專家共識（2019 版）》［20］推薦將肝臟疾病的嚴(yán)重程度、內(nèi)鏡下食管胃底靜脈曲張的范圍、程度以及紅色征的范圍作為患者出血的主要預(yù)測因素，MELD 評分可用于評估急性出血患者6 周內(nèi)的預(yù)后。 由此可見，醫(yī)護人員應(yīng)加強隨訪，指導(dǎo)肝硬化患者定期進行超聲內(nèi)鏡檢查，具體檢查頻率如下：①無靜脈曲張的代償期肝硬化患者，每2～3 年復(fù)查；②輕度靜脈曲張的代償期肝硬化患者，每1～2 年復(fù)查；③失代償期肝硬化患者每年復(fù)查。相比于無創(chuàng)的MRI 彈性成像檢查指標(biāo)，陳麗芬等［21］的研究發(fā)現(xiàn)超聲內(nèi)鏡檢查的診斷價值更高，門靜脈直徑的敏感度、特異度均高于肝硬度值和脾硬度值。 李紅等［22］的研究也發(fā)現(xiàn)超聲內(nèi)鏡指標(biāo)如食管曲張靜脈總橫斷面表面積、 腸系膜上靜脈和門靜脈直徑聯(lián)合CTP 評分、Glasgow Blatchford 評分可明顯提高肝硬化患者食管胃底靜脈曲張破裂出血的預(yù)測效能。 但是，臨床上患者普遍對有創(chuàng)的超聲內(nèi)鏡檢查接受度較低，未來可考慮對無創(chuàng)檢查的聯(lián)合運用來提高診斷價值。田勇等［23］的研究發(fā)現(xiàn)肝血流超聲參數(shù)聯(lián)合血清25 羥維生素D3［25-（OH）D3］在肝硬化患者EVH 風(fēng)險評估中有良好的診斷效能，門靜脈流速、肝內(nèi)循環(huán)時間、25-（OH）D3水平與出血風(fēng)險呈明顯正相關(guān)，門靜脈內(nèi)徑、肝靜脈減振指數(shù)與出血風(fēng)險呈負相關(guān)。 方海誠［24］的研究表明門靜脈系統(tǒng)血管內(nèi)徑聯(lián)系血小板計數(shù)對食管胃底靜脈曲張出血具有一定的診斷價值，（門靜脈內(nèi)徑×脾靜脈內(nèi)徑）/血小板計數(shù)能較好地預(yù)測酒精性肝硬化出血。 孫世蒙等［25］還提出以門靜脈壓力梯度為核心，聯(lián)合食管胃底靜脈曲張程度、 門靜脈直徑、 胃冠狀靜脈直徑、Child-Pugh 評分的多因素評分方法相較于單因素評估具有較高的特異度和靈敏度。 由于門靜脈壓力梯度通常在行經(jīng)頸靜脈門體分流術(shù)中監(jiān)測，顯然該方法更適合評估肝硬化患者再出血的風(fēng)險。 在肝臟疾病嚴(yán)重程度方面，臨床醫(yī)護人員應(yīng)密切關(guān)注實驗室指標(biāo)中白蛋白、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、凝血酶原時間、血小板計數(shù)的變化， 加強對腹水的治療與管理。 此外，MELD 評分仍是目前被廣泛認可的應(yīng)用評價肝病患者預(yù)后的評估工具［26］。 但是，有關(guān)醫(yī)護人員使用何種評分系統(tǒng)來預(yù)測肝硬化消化出血，缺乏高質(zhì)量的證據(jù)指引。 北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院李謙謙等團隊［27-28］研發(fā)的遼寧評分［評分=1.205+1.557×腹水（1=有，0=無）-0.008×血小板計數(shù)］在預(yù)測肝硬化患者高危出血及首次內(nèi)鏡檢查后1 年內(nèi)出血或再出血方面， 優(yōu)于MELD、MELD-Na、Glasgow Blatchford 評分系統(tǒng)，但由于該評分系統(tǒng)于2019 年研制發(fā)表， 并未在國內(nèi)外研究中得到廣泛應(yīng)用，有待進一步證實。

3.3 預(yù)測模型的臨床研究與應(yīng)用有待改善

近年來，預(yù)測模型是臨床研究領(lǐng)域的熱點。 通過早期篩查和識別高危人群， 有助于醫(yī)護人員制定針對性的預(yù)防措施，提高醫(yī)療資源的使用率，改善患者結(jié)局。 本研究通過對預(yù)測模型的方法學(xué)及質(zhì)量評價發(fā)現(xiàn)， 統(tǒng)計分析與結(jié)果呈現(xiàn)是影響研究整體存在偏倚風(fēng)險的主要因素，今后研究者可依據(jù)PROBAST 工具，規(guī)范報告研究的條目。 由于研究納入的文獻涉及的預(yù)測因子種類較多，僅對納入文獻進行了定性評價，未來規(guī)范報告后有待進一步開展定量整合，使研究結(jié)果更有意義。 其次，多數(shù)模型進行內(nèi)部驗證且表現(xiàn)出良好的預(yù)測能力，說明這些模型對臨床具有較好的應(yīng)用潛能。 然而，將模型進行外部驗證的研究較少，且研究數(shù)據(jù)多數(shù)是基于單中心收集的，影響模型的外推性，未來應(yīng)加強全國多中心、大樣本、多模型的比較研究，結(jié)合模型臨床轉(zhuǎn)化的阻礙因素，探索適合我國肝硬化患者消化道出血的風(fēng)險預(yù)測模型。 此外，醫(yī)護人員可借助數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)， 使用人工智能建立風(fēng)險預(yù)測信息平臺，改善模型預(yù)測的準(zhǔn)確性，以提高臨床工作效率。

綜上所述，納入研究的質(zhì)量一般，納入模型的預(yù)測效能較好，可幫助醫(yī)護人員早期識別肝硬化并發(fā)消化道出血的高危人群，但未來有待開展研究對模型進行優(yōu)化與外推。